Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 20 - Lección 1

1 1
 Biosíntesis y degradación del hemo

El hemo, como hemos visto, es un grupo prostético que contiene hierro que es
un componente esencial para muchas proteínas, principalmente la hemoglobina, la
mioglobina y los citocromos.

1. Biosíntesis del hemo

Las reacciones iniciales de la biosíntesis de hemo son comunes a la formación
de otros tetrapirroles incluyendo la clorofila de las plantas y las bacterias y la
coenzima B12 en las bacterias.
 En las mitocondrias de las levaduras y los animales, así como también en
algunas bacterias, la primer fase de la biosíntesis del hemo es una condensación del
succinil-CoA con la glicina seguido de una descarboxilación para formar el ácido δ-
aminolevulínico (ALA) catalizada por la δ-aminolevulinato sintasa, una enzima
dependiente de PLP.
El anillo pirrólico se forma en la próxima fase de la vía por medio de la unión de
dos moléculas de ALA para producir porfobilinógeno (PBG). La reacción es
catalizada por la porfobilinógeno sintasa [PBGS; alternativamente ácido δ-
aminolevulínico deshidratasa (ALAD)], una enzima dependiente de Zn2+.
La inhibición de la PBG sintasa con Pb2+ (un competidor del ion Zn2+ de su sitio
activo) es una de las principales manifestaciones del envenenamiento con plomo, la
cual se encuentra entre las enfermedades ambientales adquiridas más comunes. De
hecho, se ha sugerido que la acumulación en sangre de ALA, que se asemeja al
neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA), es responsable de la psicosis que
usualmente acompaña al envenenamiento con plomo.
La próxima fase en la biosíntesis del hemo es la condensación de cuatro
moléculas de PBG para formar uroporfirinógeno III, el núcleo de la porfirina, en una
serie de reacciones catalizadas por la porfobilinógeno desaminasa (o
uroporfirinógeno sintasa) y la uroporfirinógeno III sintasa.
La biosíntesis del hemo presenta una parte mitocondrial y una parte citosólica.
El ALA es sintetizado en la mitocondria y transportado al citosol para ser convertido
en PBG y luego en uroporfirinógeno III. La protoporfirina IX, a la que se le agrega el
Fe para formar el hemo, es producida a partir del uroporfirinógeno III en una serie
de reacciones catalizadas por
(1) la uroporfirinógeno descarboxilasa, que descarboxila a las cuatro cadenas
laterales de acetato (A) para formar grupos metilos (M)
(2) la coproporfirinógeno oxidasa, que descarboxila oxidativamente dos de las
cadenas laterales de propionato (P) para producir grupos vinilos (V)
(3) la protoporfirinógeno oxidasa, que oxida los, grupos metileno uniendo los
anillos pirrólicos a los grupos metenilos. Durante la reacción de la
coproporfirinógeno oxidasa, el macrociclo es transportado de vuelta a la
mitocondria para las reacciones finales de la vía.
La protoporfirina IX es convertida en hemo por medio de la inserción de Fe (II)
en el núcleo tetrapirrólico catalizado por la ferroquelatasa, una proteína que se halla
asociada con la membrana interna de la mitocondria, del lado de la matriz.

1.1 Regulación de la biosíntesis del hemo

Los dos sitios principales de biosíntesis del hemo son los eritrocitos, que
sintetizan ~85% de los grupos hemo del cuerpo y el hígado que sintetiza casi todo el
resto. Una función importante del hemo en el hígado es la de ser el grupo prostético
del citocromo P450, una importante enzima oxidativa involucrada en la
detoxificación, que es requerida a lo largo de toda la vida del hepatocito en
diferentes cantidades, que varían según las condiciones. Por el contrario, los
eritrocitos, en los cuales el hemo es, por supuesto, un componente de la
hemoglobina, están involucrados en la síntesis del hemo solamente durante la
diferenciación cuando se sintetiza hemoglobina en grandes cantidades. Esta es una
síntesis de una sola vez; el hemo debe durar toda la vida media del eritrocito
(normalmente 120 días) dado que la síntesis del hemo y de la hemoglobina se
detiene con la maduración de los eritrocitos (la síntesis proteica se detiene con la
pérdida del núcleo y de los ribosomas). Las diferentes formas mediante las cuales se
regula la biosíntesis del hemo en el hígado y en los eritrocitos refleja las diferentes
demandas: en el hígado, la biosíntesis del hemo debe ser realmente "controlada",
mientras que en los eritrocitos, el proceso se parece más a "romper un dique".
En el hígado el punto principal de control de la biosíntesis del hemo es la ALA
sintasa, la enzima que cataliza la reacción marcapasos de la vía. El hemo, o su
producto de oxidación Fe (III) hemina, controlan la actividad de esta enzima
mediante tres mecanismos:
(1) Inhibición por retroalimentación.
(2) Inhibición del transporte de la ALA sintasa desde su sitio de síntesis en el
citosol hacia su sitio de acción en la mitocondria.
(3) Represión de la síntesis de la ALA sintasa.

En los eritrocitos el hemo estimula, en vez de reprimir, la síntesis proteica en

los reticulocitos (eritrocitos inmaduros). Aunque la gran mayoría de las proteínas
sintetizada por los reticulocitos es la globina, existe evidencia de que el hemo induce
a estas células a sintetizar las enzimas involucradas en la vía de la biosíntesis del
hemo. Más aún, el paso determinante de la velocidad en la biosíntesis del hemo en
los eritrocitos puede no ser la reacción de la ALA sintasa sino la ferroquelatasa y la
porfobilinógeno desaminasa. Existen evidencias de que la incorporación de hierro a
la célula puede ser también una limitante de la velocidad, ya sea a través del
complejo Fe-transferrina por endocitosis mediada por receptor y/o por difusión
directa de hierro soluble en lípidos. La existencia de varios puntos de control apoya
la suposición de que cuando la biosíntesis del hemo en los eritrocitos es
"encendida", todos sus pasos funcionan a sus máximas velocidades en lugar de que
un paso cualquiera limite el flujo a través de la vía. La síntesis de la globina
estimulada por el hemo también asegura que el hemo sea sintetizado en la relación
correcta para su ensamblaje dentro de la hemoglobina.

Las Porfirias. Se conocen varios defectos genéticos en la biosíntesis del hemo en los
eritrocitos o en los hepatocitos. Todos involucran la acumulación de porfirinas y/o sus
precursores y por consiguiente se conocen como porfirias. Se sabe que dos de estos
defectos afectan a los eritrocitos: deficiencia de la uroporfirinógeno III sintasa (porfiria
eritropoyética congénita) y deficiencia de la ferroquelatasa (protoporfiria eritropoyética).
La primera da como resultado la acumulación del uroporfirinógeno I y su producto de
descarboxilación coproporfirinógeno I. La excreción de estos compuesto por la orina la
colorea de rojo, su deposito en los dientes los vuelve con una fluorescencia marrón rojiza y
su acumulación en la piel la hace extremadamente fotosensible de modo tal que se ulcera y
forma escaras desfigurantes. En los individuos afectados también se observa un incremento
en el crecimiento del cabello, de modo tal que un vello fino puede cubrir sus caras y
extremidades. Estos síntomas han impulsado la especulación de que la leyenda del hombre
lobo tiene una base bioquímica.
La porfiria más común que afecta primariamente al hígado es la deficiencia de la
porfobilinógeno desaminasa (porfiria intermitente aguda). Esta enfermedad está
caracterizada por ataques intermitentes de dolor abdominal y disfunción neurológica. Se
excretan cantidades excesivas de ALA y PBG en la orina durante y después de estos
ataques. La orina puede tornarse roja como resultado de la excreción de el exceso de
porfirinas sintetizadas a partir de PBG en las células no hepáticas aunque la piel,
usualmente no se vuelve fotosensible. El rey Jorge III, que reinó en Inglaterra durante la
revolución americana y que fue retratado durante mucho tiempo como un loco, de hecho
tenía ataques característicos de la porfiria intermitente aguda, se decía que tenía la orina del
color del vino Oporto y tuvo varios descendientes a quienes se les diagnosticó esta
enfermedad. La historia americana podría haber sido bastante diferente si Jorge III no
hubiera heredado este defecto metabólico.

2. Degradación del hemo

Al final de su vida media, los eritrocitos son eliminados de la circulación y sus
componentes se degradan.
 El catabolismo del hemo comienza con la ruptura oxidativa, catalizada por la
hemo oxigenasa, de la porfirina entre los anillos A y B para formar biliverdina, un
tetrapirrol lineal verde. El puente metenilo central de la biliverdina (entre los anillos C
y D) es luego reducido para formar la bilirrubina rojo-naranja. Los colores
cambiantes de un moretón son manifestaciones visibles de la degradación del hemo.
La bilirrubina, altamente lipofílica es insoluble en soluciones acuosas. Tal como
otros metabolitos lipofílicos, al igual que los ácidos grasos libres, es transportada en
la sangre formando complejo con la albúmina sérica. En el hígado su solubilidad en
el agua se encuentra aumentada por medio de la esterificación de sus dos grupos
propionato laterales con ácido glucurónico para producir bilirrubina diglucurónido, la
cual es secretada dentro de la bilis.
Las enzimas bacterianas en el intestino del grueso hidrolizan los grupos ácido
glucurónico y en un proceso de múltiples etapas, convierten a la bilirrubina en varios
productos, principalmente urobilinógeno. Algo del urobilinógeno es reabsorbido y
transportado por medio de la sangre hasta el riñón, donde este es convertido en la
urobilina amarilla y excretado, dándole así a la orina su color característico. Sin
embargo, la mayoría del urobilinógeno es convertido por las bacterias en
estercobilina de un intenso color marrón rojizo, el principal pigmento de las heces.
Cuando la sangre contiene excesivas cantidades de bilirrubina, el depósito de
esta sustancia altamente insoluble colorea la piel y la esclerótica (parte blanca de los
ojos) de color amarillo. Esta condición es llamada ictericia, e indica una tasa
anormalmente alta de destrucción de los eritrocitos, disfunción hepática u
obstrucción del conducto biliar. Los lactantes recién nacidos, especialmente cuando
son prematuros, se vuelven usualmente ictéricos porque su hígado aún no sintetiza
suficiente bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa para glucuronidar la bilirrubina que
ingresa. Los lactantes ictéricos son tratados mediante su exposición a una lámpara
fluorescente, que por medio de una reacción fotoquímica convierte a la bilirrubina en
un isómero más soluble que el lactante puede degradar y excretar.