Med Clin (Barc).

2012;139(Supl 2):10-12

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica

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Volumen 139 - Extraordinario 2 - Octubre 2012

Actualización en enfermedad tromboembólica

Editor invitado: Manuel Monreal

La enfermedad tromboembólica venosa y la medicina Actitud ante el riesgo tromboembólico en pacientes

interna con cáncer
M. Monreal 1 A.J. Trujillo Santos 31

Epidemiología de las enfermedades tromboembólicas: Papel de la medicina interna en la prevención de ictus

fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica venosa en fibrilación auricular
y síndrome coronario agudo M. Hernández y C. Suárez 36
M.C. Fernández Capitán 4
Aportación de los nuevos anticoagulantes orales
Características farmacodinámicas y farmacocinéticas. al tratamiento del síndrome coronario agudo
Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes D. Fernández, D. Penela y M. Heras 41
orales
V. Roldán Schilling y V. Vicente García 10 Recomendaciones de uso de los anticoagulantes orales
directos en el período perioperatorio
Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa J.V. Llau, R. Ferrandis, J. Castillo, J. de Andrés, C. Gomar,
en cirugía ortopédica mayor. Papel de los nuevos A. Gómez-Luque, F. Hidalgo y L.M. Torres 46
anticoagulantes
R. Guijarro Merino y A. Villalobos Sánchez 13 Novedades en la prevención secundaria del ictus

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cardioembólico
Nuevos abordajes en el tratamiento de la trombosis J. Masjuan 51
venosa profunda
J.A. Nieto Rodríguez 19 Nuevos anticoagulantes orales en poblaciones
especiales
Nuevas evidencias en la prevención secundaria F. García-Bragado Dalmau 56
de la enfermedad tromboembólica venosa
P.J. Marchena Yglesias 24

Actualización en enfermedad tromboembólica

Características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Mecanismo de acción

de los nuevos anticoagulantes orales
Vanessa Roldán Schilling* y Vicente Vicente García
Servicio de Hematología y Oncología Médica, Hospital Universitario Morales Meseguer, Universidad de Murcia, Murcia, España

RESUMEN

Palabras clave:
Mecanismo de acción La enfermedad tromboembólica, tanto arterial como venosa, constituye una de las principales causas de
Farmacodinamia morbimortalidad en el mundo occidental. Los nuevos anticoagulantes tienen un efecto selectivo en un úni-
Farmacocinética co factor de la coagulación, actuando de forma directa y reversible. Al margen de los resultados de diversos
Rivaroxaban ensayos en fase III que han demostrado la seguridad y eficacia de estos fármacos, es importante conocer el
Dabigatran mecanismo de acción, así como la farmacodinamia y farmacocinética para un correcto uso. A lo largo de
esta revisión, repasaremos dichos aspectos de los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo está más avanza-
do, tanto los destinados a bloquear el factor X activo: rivaroxaban, apixaban, como la trombina (o factor II
activo): dabigatran.
© 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. Mechanism of action of

the new oral anticoagulants
ABSTRACT

Keywords:
Mechanism of action Thromboembolic disease, both arterial and venous, is a major cause of morbidity and mortality in developed
Pharmacodynamics countries. The new anticoagulants exert their action by selective, direct and reversible inhibition of a single
Pharmacokinetics coagulation factor. Although the results of several phase III trials have demonstrated the safety and efficacy
Rivaroxaban of these drugs, their mechanism of action, as well as the pharmacodynamics and pharmacokinetics of these
Dabigatran drugs, need to be understood for their correct use. The present review discusses the features of the new
anticoagulants whose clinical development is more advanced, both those designed to block active factor X,
such as rivaroxaban or apixaban, and those designed to block thrombin (also active factor II): dabigatran.
© 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción
En los últimos 60 años, los fármacos antivitamina K (AVK) han
constituido la única forma de anticoagulación oral disponible. Aun-
que son fármacos de elevada eficacia para el tratamiento y preven-
ción de episodios tromboembólicos, tienen una serie de propiedades
farmacológicas desfavorables, como una estrecha ventana terapéuti-
ca, numerosas interferencias, tanto farmacológicas como dietéticas,
regulación genética que condiciona una variabilidad de dosis entre
los diferentes individuos y la necesidad de realizar controles analíti-
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: vroldans@um.es (V. Roldán Schilling).
cos periódicos. Por tanto, en los últimos años se ha intentado diseñar
nuevos anticoagulantes al menos igual de eficaces que los AVK pero
sin sus propiedades negativas, es decir, fármacos que puedan admi-
nistrarse vía oral, sin necesidades de controles de laboratorio y sin
interferencias farmacológicas o dietéticas.
La enfermedad tromboembólica, tanto arterial como venosa,
constituye una de las principales causas de morbimortalidad en el
mundo occidental. El sistema de la coagulación juega un papel cen-
tral en la formación tanto de los trombos venosos como arteriales,
por lo que parece lógico buscar moléculas que traten de bloquear
puntos clave de dicho sistema. A diferencia de los fármacos antitrom-
bóticos clásicos (heparina no fraccionada o de bajo peso molecular
o los fármacos AVK), los nuevos anticoagulantes tienen un efecto se-
lectivo en un único factor de la coagulación, actuando de forma

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 V. Roldán Schilling et al / Med Clin (Barc). 2012;139(Supl 2):10-12
directa y reversible. Así, los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo
está más avanzado, y de los cuales incluso ya tenemos indicaciones
autorizadas, van destinados a bloquear el factor X activo (FXa),
rivaroxaban, apixaban, o la trombina (o factor II activo) como es el
dabigatran.
Fármacos inhibidores del factor X activo
Rivaroxaban
El FXa es una diana atractiva para el diseño de fármacos anticoa-
gulantes. El FXa está posicionado al principio de la vía común de la
coagulación, formando junto con el factor V, calcio y fosfolípidos el
complejo protrombinasa, el cual cataliza la conversión de protrombi-
na en trombina, la cual a su vez permitirá el paso de fibrinógeno a
fibrina1. Una molécula de FXa puede dar lugar a la generación de más
de 1.000 moléculas de trombina, por lo que la inhibición del FXa pue-
de bloquear la fase de amplificación de la generación de trombina
limitando la activación secundaria de la coagulación y las plaquetas
que es dependiente de la trombina2.
Rivaroxaban es una pequeña molécula no peptídica de 436 Da,
que se une de forma selectiva y competitiva al sitio activo del FXa
(constante de inhibición, Ki 0,4 nmol/l) y reversible, sin necesidad de
la presencia de un cofactor. Rivaroxaban inhibe el FXa libre y también
el integrado en el complejo protrombinasa presente en la membrana
celular, así como el incluido en el trombo. La inhibición por parte del
rivaroxaban permite la generación de pequeñas trazas de trombina
mejorando así su perfil de seguridad. En estudios preclínicos, riva-
roxaban ha demostrado una inhibición de FXa de forma dependiente
de la dosis junto con una prolongación tanto del tiempo de protrom-
bina (TP) como del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
in vitro e in vivo3; sin embargo, ni el TP ni el TTPA son útiles para
monitorizar su acción, ya que los tiempos van a depender del reacti-
vo que se utilice4. No tiene efecto sobre la agregación plaquetaria
inducida por colágeno, ADP o trombina5. En modelos animales, riva-
roxaban inhibe de forma efectiva la formación del trombo sin afectar
al tiempo de sangría.
Rivaroxaban se absorbe rápidamente tras la ingesta, con una bio-
disponibilidad del 80% tras la administración de una dosis de 10 mg
y no se afecta por la dieta. La molécula es insoluble en agua y presen-
ta una alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina principalmente),
de ahí que no sea dializable. La concentración plasmática máxima se
alcanza entre las 2 y 4,5 h y la vida media del rivaroxaban es de 7 a
11 h6. El mecanismo de eliminación es doble, un tercio del fármaco
se elimina de forma directa por el riñón y los dos tercios restantes
son metabolizados por el hígado, en parte a través de los citocromos
CYP 3A4 y CYP 2J2, además rivaroxaban es sustrato de la proteína
transportadora P-glicoproteína I. Diferentes estudios han demostra-
do que no hay interacciones significativas con la dieta ni con los fár-
macos (incluyendo ácido acetilsalicílico o clopidogrel), a excepción
de potentes inductores P-glicoproteína I, como los antimicóticos azó-
licos o los inhibidores de la proteasa del VIH como el ritonavir, que
contraindican su uso. Los fármacos que son potentes inductores del
citocromo CYP 3A4 (rifampicina, carbamacepina, fenobarbital) de-
ben administrarse con precaución7.
Rivaroxaban ha mostrado un perfil farmacodinámico predecible
en sujetos sanos. En un estudio aleatorizado y controlado con place-
bo, 108 sujetos sanos recibieron una dosis de rivaroxaban de entre
1,25 y 80 mg o placebo, y demostró que rivaroxaban era seguro y bien
tolerado sin incrementar el riesgo de sangrado respecto al placebo8.
Los efectos farmacodinámicos (la inhibición del FXa y la prolonga-
ción del TP) y la concentración plasmática del fármaco fueron depen-
dientes de la dosis y correlacionaron entre sí, y tras dosis repetidas
en sujetos sanos no se ha observado acumulación del fármaco9. En
pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla se ha
estudiado las diferencias entre las características farmacocinéticas y
11
farmacodinámicas cuando rivaroxaban se administra 1 o 2 veces al
día. Aunque la dosis unitaria mostró un pico plasmático superior, así
como un área bajo la curva también mayor, el 90% del intervalo fue
similar en las 2 formas de administración del fármaco y el efecto
farmacodinámico también fue igual, motivo por el cual se eligió una
dosis al día de 10 mg10.
Respecto a poblaciones especiales, el área bajo la curva de la con-
centración plasmática de rivaroxaban fue mayor en sujetos mayores
de 75 años, aunque la concentración máxima del fármaco no se afec-
tó. No hay diferencias entre el sexo masculino y el femenino, y el
peso no parece afectar al área bajo la curva11-13. Las áreas bajo la cur-
va también son mayores en pacientes con insuficiencia renal sin ape-
nas diferencias en la concentración máxima del fármaco. Sin embar-
go, el aclaramiento del fármaco está disminuido en estos pacientes.
lo cual ocasiona un incremento en su efecto farmacodinámico, espe-
cialmente en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento
de creatinina de 15-30 ml/min). En estos pacientes, el efecto de 10
mg de rivaroxaban es similar al experimentado por los pacientes con
20 mg y función renal normal14. Por último, tampoco hay diferencias
significativas en la farmacodinamia y farmacocinética de pacientes
con insuficiencia hepática leve15.
Dado que rivaroxaban tiene un perfil farmacocinético y farmaco-
dinámico predecible, su monitorización en el laboratorio no es nece-
saria, sin embargo puede ser útil en determinadas ocasiones (com-
plicaciones hemorrágicas o trombóticas, cirugía urgente, etc.). En tal
caso, los métodos de medida de FXa mediante técnicas cromogénicas
usando calibradores y controles específicos para rivaroxaban, permi-
ten detectar un amplio rango de concentración del fármaco (20-660
ng/ml)16. Como el resto de los nuevos anticoagulantes, rivaroxaban
no posee antídoto, así que en caso de precisar revertir su efecto, la
opción más adecuada parece restaurar la hemostasia con complejo
protrombínico, y posiblemente también con factor VII activado re-
combinante17.
En resumen, rivaroxaban parece un fármaco eficaz como fármaco
anticoagulante, ya que es un inhibidor directo, altamente selectivo y
reversible del FXa. Posee un perfil de seguridad y tolerancia favora-
ble, con una farmacodinamia y farmacocinética predecibles, y su bio-
disponibilidad vía oral una vez al día lo hace conveniente para su uso
en el ámbito ambulatorio. Por último, las escasas interacciones con
dieta u otros fármacos permiten la administración a dosis fija sin pre-
cisar controles de laboratorio, todo ello le convierte en una alternati-
va a los fármacos AVK para la prevención y tratamiento de la enfer-
medad tromboembólica.
Apixaban
Apixaban es una pequeña molécula, que actúa como un inhibidor
directo y reversible del FXa. Al igual que rivaroxaban, inhibe tanto el
FXa libre como el integrado en el complejo protrombinasa y el unido
al trombo. Su biodisponibilidad es mayor del 50% y el pico máximo
de concentración plasmática se alcanza a las 3 h. Su vida media es de
8 a 15 h y se metaboliza por el hígado (parcialmente por el citocromo
CYP 3A4). La excreción es de un 75% fecal y un 25% renal. Al igual que
con el rivaroxaban, puede haber interferencias con los inductores po-
tentes de P-glicoproteína I y CYP 3A418,19 (tabla 1).
Fármacos inhibidores del factor II activo (trombina)
Dabigatran
Dabigatran actúa como inhibidor directo y reversible de la trom-
bina. Es altamente selectivo por la trombina, superior a otras serin-
proteasas, ya que es capaz de bloquear tanto la trombina libre como
la trombina ligada al coágulo. Tras la administración oral se absorbe
rápidamente en el estómago e intestino delgado y se convierte en
dabigatran activo por hidrólisis, inicialmente en el tracto gastrointes-
12 V. Roldán Schilling et al / Med Clin (Barc). 2012;139(Supl 2):10-12

Tabla 1
Características de los nuevos anticoagulantes

Rivaroxaban Apixaban Dabigatran

Diana Factor Xa Factor Xa Trombina (IIa)

Profármaco No No Sí

Biodisponibilidad > 80% > 50% 6%

Pico plasmático máximo 2,5-4 h 3h 2h

Vida media 5-9 h (sanos) 8-15 h 14-17 h

9-13 h (ancianos)

Monitorización No No No

Administración Vía oral, cada 12-24 h (según indicaciones) Vía oral, vada 12 h Vía oral, cada 12-24 h (según indicaciones)

Aclaramiento 66% renal* 25% renal 80% renal

33% fecal 75% fecal 20% fecal

Interacciones Inhibidores de CYP3A4 Inhibidores de P-gp

Inhibidores de P-gp

*La mitad sin biotransformar, la mitad como metabolitos inactivos.

tinal y finalmente en el hígado. La biodisponibilidad oral tras su ab-
sorción es del ≈6,5%. La concentración plasmática alcanza su valor
máximo al cabo de 2 h. La vida media es independiente de la dosis, y
se ha establecido entre 12-14 h en voluntarios sanos y 14-17 h en
pacientes, después de dosis repetidas. Tanto la concentración máxi-
ma como el área bajo la curva son directamente proporcionales a la
dosis administrada. Ello ofrece una baja variabilidad interindividual,
ya que su perfil farmacocinético es lineal y, por tanto, su efecto anti-
coagulante es predecible20. La eliminación es aproximadamente en
un 80% renal y el resto por vía biliar, motivo por el cual debe admi-
nistrarse con precaución en caso de insuficiencia renal.
Dabigatran y sus metabolitos no son metabolizados ni interaccio-
nan con el citocromo P450, con lo que tiene una baja probabilidad de
interaccionar con fármacos y tampoco parece que afecte su acción
anticoagulante la ingesta de diferentes alimentos. En cambio, sí hay
interacción con los inhibidores/potenciadores de la P-glicoproteína I21
(tabla 1).
Conclusiones
Los nuevos anticoagulantes tienen ventajas evidentes sobre los
clásicos anticoagulantes orales AVK. Tienen un mecanismo rápido de
acción, un efecto predecible, apenas interacciones alimentarias ni
farmacológicas y se administran a una dosis fija (1 o 2 veces al día)
sin necesidad de monitorización. Los datos clínicos conseguidos en
los últimos años les están buscando un lugar preferente en la nueva
era de la anticoagulación oral.
Conflicto de intereses
La Dra. Vanessa Roldán declara haber realizado trabajos de con-
sultoría para Bayer, Boehringer Ingelheim y Bristol-Myers Squibb. El
Dr. Vicente Vicente declara no tener ningún conflicto de intereses.
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