Tema 7: “MHC y MLA”

Si son moléculas que participan en la presentación antigénica, ¿por qué se les llama
moléculas de histocompatibilidad? Porque la histocompatibilidad es compatibilidad entre los
diferentes tejidos, y estas moléculas son las responsables de que exista una aceptación o un
rechazo en el trasplante de órganos. Por ello, antes de un trasplante hay que determinar las
moléculas de histocompatibilidad del donante y del receptor, y tiene que ser superior al 90%.
Las MHC se heredan en bloque, heredamos en bloque todas las de nuestro padre o todas las
de nuestra madre. También servirán a la hora de hacer pruebas de paternidad.
1.) Antecedentes históricos.
- Ellie Metchnikoff: en 1883, incluso antes de descubrirse que un componente sérico podía
transferir inmunidad, Elie Metchnikoff demostró que las células también contribuían al estado
inmunitario de un animal. Observó que ciertos glóbulos blancos, que denominó fagocitos, eran
capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otro material extraño. Al observar que estas
células fagocíticas eran más activas en animales inmunizados, Metchnikoff conjeturó que las
células, en lugar de los componentes séricos, eran los principales efectores de la inmunidad.
Las células fagocíticas activas identificadas por Metchnikoff probablemente eran monocitos y
neutrófilos sanguíneos.

- Behring y Kitasato: el trabajo experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en

1890 proporcionó la primera información sobre el mecanismo de la inmunidad. Ambos
demostraron que el suero (el componente líquido, no celular, de la sangre coagulada) de
animales inmunizados con anterioridad contra la difteria podía transferir el estado de
inmunidad a animales no inmunizados. En la investigación del agente protector, se probó que
un componente activo del suero inmune podía neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar
(agrupar) bacterias. En cada caso, el agente activo recibió su nombre según la actividad que
mostraba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio se pensó que distintos
componentes del suero eran los que inducían cada actividad, pero durante la década de 1930,
en particular con los esfuerzos de Elvin Kabat, quedó claro que una fracción de suero llamada
primero globulina gamma (en la actualidad inmunoglobulina) era la que generaba todas estas
actividades. Las moléculas activas en la fracción de inmunoglobulina se llamaron anticuerpos.

- Landsteiner: el trabajo de Karl Landsteiner y quienes le siguieron probó que al inyectar a un

animal casi cualquier sustancia química orgánica podía inducirse la producción de anticuerpos
que se unían de manera específica a la sustancia química. Estos estudios dejaron en claro que
los anticuerpos son capaces de una gama ilimitada de reactividad, incluidas las reacciones a
compuestos que sólo hasta fecha reciente se habían sintetizado en el laboratorio y que no
existían antes en la naturaleza. Además, se demostró que las moléculas que diferían en el más
pequeño detalle podían distinguirse por su reactividad con diferentes anticuerpos. En 1930 por
el descubrimiento de los grupos sanguíneos ABO en el ser humano, lo que permitió llevar a
cabo con seguridad transfusiones sanguíneas.

- Gorer y Snell: A mediados del decenio de 1930, Peter Gorer, que utilizaba cepas endogámicas
de ratones para identificar antígenos de grupo sanguíneo, identificó cuatro grupos de genes,
designados I a IV, que codificaban antígenos de células sanguíneas. El trabajo que Gorer y
George Snell llevaron a cabo en los decenios de 1940 y 1950 estableció que los antígenos
codificados por los genes en el grupo designado II participaban en el rechazo de tumores y
otros tejidos trasplantados. Snell denominó a estos genes “genes de histocompatibilidad”; su
designación actual como genes de histocompatibilidad 2 (H-2) hace referencia a los antígenos
de grupo sanguíneo del grupo II de Gorer. Si hacemos un injerto entre dos cepas con
constitución genética diferente se produce un rechazo, pero no sabemos en qué lugar del
genoma radican los genes que codifican las moléculas responsables del rechazo. Para
averiguarlo vamos a "construir" a partir de estas dos cepas una cepa genéticamente idéntica a
una de las dos primeras excepto en la región genética responsable del rechazo. Esto se
consigue haciendo cruces sucesivos de la descendencia con un parental, seleccionando en
cada paso aquellos animal es que conservan la capacidad de inducir rechazo de sus injertos.
Este es el experimento que George Snell llevó a cabo.
· 1er cruce: ambos genomas parentales contribuyen con un 50%. Seleccionamos una hembra
para cruzar con su padre. - 2º. cruce: ambos genomas parentales contribuyen con un 50%. Del
genoma de la abuela solo queda el 25%. Seleccionamos una hembra para cruzar con su abuelo.
· 3er cruce: ambos genomas parentales contribuyen con un 50%. Del genoma de la bisabuela
solo queda el 12.5% Seleccionamos una hembra para cruzar con su bisabuelo. A medida que
vamos haciendo cruces se va diluyendo el genoma de la hembra parental original. Pero en
todos los casos en esa fracción del genoma aún está la capacidad de rechazo, porque ese es el
factor que hemos ido teniendo en cuenta para seleccionar el animal que vamos a cruzar.
Después de unos 20 cruces de la descendencia con el mismo parental obtenemos animales
que poseen un genoma idéntico al parental de partida excepto en la región genética
responsable del rechazo. En este caso los cruces sucesivo s se han hecho con el parental
macho, pero igualmente se podían haber hecho con el parental hembra.

Dos cepas son congénicas si son genéticamente idénticas excepto en un locus o región
genética aislados. Cualquier diferencia fenotípica que pueda detectarse entre cepas congénitas
se relaciona con la región genética que distingue las cepas

HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN (HLA). Los productos de los genes del MHC en el humano se
denominan HLA y complejo H-2 en ratones. Se distinguen dos tipos de moléculas HLA: - HLA
clase I: codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células
nucleadas; la principal función de los productos génicos clase I es la presentación de antígenos
péptidos a células TC. Son HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-D. - HLA clase II: codifican glucoproteínas
que se expresan sobre todo en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células
dendríticas y células B), donde presentan péptidos antigénicos procesados a células TH. Son
HLA-DP, DQ y DR.

1.1) HLA clase I:

Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera
proteínica pequeña. Contienen una cadena α de 45 kilodaltons (kDa) vinculada de manera
no covalente con una molécula de microglobulina β2 de 12 kDA. La cadena α es una
glucoproteína transmembranal codificada por genes polimórficos dentro de las regiones A,
B y C del complejo HLA. La microglobulina β2 es una proteína codificada por un gen
altamente conservado que se localiza en un cromosoma diferente (cromosoma 15). La
expresión de moléculas clase I en membranas celulares requiere la vinculación de la
cadena α con la microglobulina β2. La cadena α se fija en la membrana plasmática por
medio de su segmento transmembranal hidrófobo y la cola citoplásmica hidrófila. La
cadena α de las moléculas MHC clase I está organizada en tres dominios externos (α-1, α-2
y α-3), que contienen alrededor de 90 aminoácidos cada uno; un dominio transmembranal
de unos 25 aminoácidos hidrófobos seguido de un tramo corto de aminoácidos con carga
(hidrófilos), y un segmento ancla citoplásmico de 30 aminoácidos. La microglobulina β2
tiene tamaño y organización similares a los del dominio α-3; no contiene una región
transmembranal y se une de manera no covalente a la glucoproteína clase I. La enzima
papaína escinde la cadena α apenas a 13 residuos en sentido proximal a su dominio
transmembranal y libera la porción extracelular de la molécula, que consiste en α-1, α-2,
α-3 y microglobulina β2. Los dominios α-1 y α-2 interactúan para formar una plataforma
de ocho hileras β antiparalelas abarcadas por dos regiones helicoidales α largas. La
estructura forma un surco profundo, o hendidura con las largas hélices α a los lados y las
hileras β de la lámina β como fondo. Esta hendidura de unión de péptido se localiza en la
superficie superior de la molécula MHC clase I y es lo bastante grande para unir un péptido
 de 8 a 10 aminoácidos. El dominio α-3 y la microglobulina β2 están organizados en dos
láminas plegadas β, cada una formada por hileras β antiparalelas de aminoácidos. Se
clasifican como miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. El dominio α-3 está
altamente conservado entre las moléculas MHC clase I y contiene una secuencia que
interactúa con la molécula de membrana CD8 presente en las células TC. La microglobulina
β2 interactúa en forma extensa con el dominio α-3 y también con aminoácidos de los
dominios α-1 y α-2.

La interacción de la microglobulina β2 y un péptido con una cadena α clase I es

esencial para que la molécula clase I alcance su conformación plegada. Se unen péptidos
de cadena corta porque la configuración casi cerrada de la hendidura impide la unión de
péptidos de mayor tamaño.

La mayor parte de la variabilidad está en α1 y α2. Esto confiere a estas moléculas su

gran polimorfismo. Los puntos calientes salen en el dibujo en rojo. En esta hendidura se
van a unir determinados péptidos que van a ser presentados. Estos puntos se pueden
encontrar en las estructuras que forman las láminas β o las α. Se llaman residuos de
anclaje y suelen ser los aa que ocupan las posiciones 2 y 9 en las HLA de clase I. Solamente
puede presentar péptidos cortos.

1.2) HLA clase II:

La molécula de clase II tiene dos dominios: transmembrana, de 25 aa y el
citoplasmático de 2 o 3 aa. Las moléculas MHC clase II contienen dos cadenas
polipeptídicas diferentes, una cadena α de 33 kDa y una cadena β de 28 kDa, que se
vinculan mediante interacciones no covalentes. Las moléculas MHC clase II son
glucoproteínas unidas a membrana que contienen dominios externos, un segmento
transmembranal y un segmento ancla citoplásmico. Los dominios transmembrana poseen
unos 25 aminoácidos, mientras los otros dominios poseen sobre 90 aminoácidos. Cada
cadena en una molécula clase II contiene dos dominios externos. La cadena α está formada
por dos dominios extracelulares: α1 en el extremo distal, y el α2 más próximo a la
membrana plasmática. El segundo dominio es dominio tipo ig. Ambos están formados por
90 aas. Y ambos tienen dominios por donde pueden unirse azúcares. La cadena β está
formada por dos dominios extracelulares: β1 y β2. Están formados por 90 aas cada uno,
siendo el β2 el tipo de ig. La porción distal a la membrana de una molécula clase II está
compuesta por los dominios α-1 y β-1 y forma la hendidura de unión a antígeno para el
antígeno procesado. En otras palabras, la variabilidad se encuentra en α1 y β1; constituyen
la unión al péptido que va a ser presentado a los linfocitos T. Los dominios α-2 y β-2
proximales a la membrana muestran similitud de secuencia con la estructura del pliegue
de inmunoglobulina; por ello se clasifican también en la superfamilia de las
inmunoglobulinas. La molécula clase II carece de los residuos conservados en la clase I que
se unen a los residuos terminales de péptidos cortos y en su lugar forma un bolsillo
abierto; la clase I presenta más bien un cuenco, y la clase II, un surco de extremos abiertos.
La molécula de clase II tiene una hendidura diferente a la molécula de clase I. La secuencia
de aa del dominio β2 es una secuencia que no tiene polimorfismo, es muy estable y
conservada y es por donde se va a unir la molécula CD4 que esté en los linfocitos T
colaboradores. Estas dos cadenas están unidas entre ellas por enlaces no covalentes. La
estructura tridimensional está formada por 8 láminas beta que constituyen la base de la
hendidura y una estructura en αhélice que está constituida por α1 y β1. α1 y β2 no tienen
 los extremos cerrados, sino abiertos. Puede presentar péptidos hasta de 30 aas, la
hendidura es mayor. Aquellos que hagan contacto con la secuencia de aa que está
formando la lámina-β serán los del centro y las cadenas laterales podrán salir a los lados de
la gruta de la molécula II. La variabilidad de la molécula de clase II reside en el dominio β1.
Estas moléculas se encuentran en las células implicadas en la respuesta inmune.

Las moléculas HLA de las dos clases tienen semejanzas estructurales ambas son
glucoproteínas, y compuestas por un dominio extracelular, uno transmembrana y uno
citoplasmático. Ambas tienen en su estructura una hendidura con forma de gruta donde se
alojan los péptidos que van a ser presentados a los linfocitos T. Las de clase I van a tener una
cadena pesada formada por un dominio (alpha 3) tipo Ig en su parte extracelular, llamado
alpha 3, y por 2 segmentos llamados alpha 1 y alpha 2 que constituyen la gruta de la molécula
HLA de clase I. Esta molécula HLA de clase I con la región citoplasmática …, y tiene una región
con unos 90 aa por dominio, con domino tipo Ig. Alpha 3 está compuesta por una secuencia
muy estable y muy conservada de 90 aa, pero alha 1 y 2 por secuencias muy polimórficas,
también de 90 aa, y constituyen la gruta que van a insertar los péptido. Esta proteína tiene
aproximadamente un peso de 48 kDa, y se asocia con otra proteína llamada la beta2
microglobulina, que le da la estabilidad estructural a la HLA de clase I. Es especificica de
especie, y se une a la cadena pesada de alpha 1. Es decir, esta proteína muy conservada (su
secuencia de aa es praticamente idéntica en todas las HLA) le da ESTABILIDAD ESTRUCTURAL.

IMPORTANTE: ¡¡¡¡La beta 2 se une de forma no covalente a la alpha1 y la 3!!!! Se ensamblan

en el RE, y luego salen a la superficie. Los genes que codifican para la cadena alpha de la HLA I
mapean en el brazo corto del cromosoma 6 (en una región de histocompatibilidad o algo asi),
sin embargo los genes que codifican para la beta 2ig se encuentran en el cromosoma 15.
AUDIO 21:00.

Estructura del HLA I: los dominios alpha 1 y 2 están compuestos por 8 láminas beta
antiparalelas plegadas que constituyen el fondo de la gruta, y dos alpha hélices que
constituyen las paredes de la gruta o de la hendidura. La HLA I tiene unos extremos cerrados
en la gruta, lo que condicionará la longitud de péptido que se presentará en estas moléculas
HLA I, serán muy pequeños, de 8 a 10 aa.

La mayor variabilidad de la molécula HLA de clase I reside en los segmentos alpha 1 y

alpha 2, que es donde se coloca el péptido y donde reconoce el linfocito T. Esto tiene un
significado biológico: así se podrán colocar todos los distintos péptidos antigénicos, por eso
esta molécula es tan variable, y además eso nos confiere cierta ventaja biológica de unos
individuos a otros, lo que viene determinado por una selección natural. Alpha 3 está muy
conservada, ya que es por donde se va a unir el correceptor del linfocito t de clase I. ¿Por
dónde va a reconocer el linfocito T CD8+ a la HLAI? Por la alpha 3. El correceptor CD8 reconoce
al dominio alpha 3 de la molécula HLA de clase I. Pedir subrayado a Jous. En el linfocito T
CD4+, a parte de llevar incorporado el TCR y moléculas accesorias, porta un correceptor
llamado CD4, de ahí el nombre de linfocito T CD4+. El linfocito T CD4+ va a reconocer a una
molécula presentadora de antígeno, que está expresando en la molécula HLA de clase I, y
reconoce por un lado a la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad presentando al
antígeno y, por otro lado, a un segmento de la molécula

Con los CD8 ocurre igual, hay un correceptor a parte del TCR y de moléculas
accesorias, y en este caso se trata de la molécula ¿?
Las moléculas de clase I presentan casi siempre péptidos que proceden del interior celular
(proteínas propias que se hayan degradado o proteínas procedentes de bacterias celulares o
de virus)

Hay una serie de aa que representan los puntos de anclaje a la molécula de clase I. Hay dos
fijos, en las posiciones P2 y P9, es decir, que todas las moléculas HLA anclarán con los mismos
aminoácidos en esas posiciones, dependiendo del tipo de moléculas de clase I.

ESENCIAL AUDIO HLA II. Las moléculas de clase II están formadas por 2 cadenas polipeptídicas,
unidas de forma no covalente, que en su dominio extracelular está formada por un
plegamiento en tipo Ig, y un segmento que en el caso de la cadena alpha se llaman alpha 1 y
alpha 2, y beta 1 y beta 2 para beta. Se combinan y forman la hendidura donde se va a meter
el péptido en las moléculas de clase II. Audio min 1:00. Hay un dominio transmembrana y un
dominio citoplasmático con longitud muy corta. Cada cadena tiene 4 láminas beta plegadas y
una estructura en alpha hélice, y las dos proteínas juntas dan lugar a una hendidura por 8
láminas beta y 2 alpha hélices. Como solo tienen dos cadenas antiparalelas, en total habrá 8
láminas. En la molécula de clase II no hay restricción en la hendidura en función al número de
aa, porque tiene extremos abiertos, por lo que puede presentar muchos péptidos, como los
que proceden del exterior, sobre … La gran variabilidad de las cadenas reside en el dominio
beta 1, aunque alpha y beta 1 son polimórficas (en la HLA I hay una que no es polimórfica),
pero la beta tiene más polimorfismo que la alpha. El gran polimorfismo se encentra en beta 1
(que es por donde se anclan los péptidos presentados) y el segmento beta 2 es un segmento
muy conservado, por donde se unirá el receptor cd4 de los linfocitos T helper o colaboradores.

¿Dónde se localizan las moléculas de clase I y II en nuestro organismo? Se expresan en todas

las células nucleadas del organismo, no se expresan ni en los hematíes ni en las células de
trofoblasto velloso (que es una capa de células que rodea al feto, al blastocito, y que forma la
placenta) ni las células de la microglia.

¿Dónde se expresan las moléculas las de clase II? En las células que forman parte de la
respuesta inmune, que son células T o linfocitos T activados y células NK, linfocitos B,
macrófagos y monocitos, células dendríticas y células epiteliales tímicas.

¿Por qué las moléculas HLA de clase I tienen que estar en todas las células nucleadas del
organismo? Del 10:30 al 11:40 no sirve. Los linfocitos t tienen que reconocer todos aquellos
péptidos

Dentro de las moléculas HLA-clase ¡: clásicas (A, B, C), no clásicas(E, F, G).

No clásicas: muy relacionadas con la tolerancia fetalel feto tiene expresioo de moléculas
_HLA de la madre y del padre. EL feto por tanto expresa HLA que la madre no tiene, por lo que
podría generar un rechazo de trasplante, pero se establece un sistema de tolerancia en el
ambiente interino, que viene determinado porque la madre tolere a las moléculas de
histocompatibilidad del padre que ha heredado.

- E: diapo Se expresa en casi todas las células del organismo pero en muy baja
concentracio
 - F: es la más desconocida. Tiene una función no muy clara. Se expresa en las amígdalas,
bazo y timo (órganos linfoides). Tiene un carácter intracelular, y se une tb a una serie
de recetores, como los KIR (en las células NK)
- G: inhiben la respuesta inmune frente al feto cuando éste tiene antígenos de
histocompatibilidad no reconocidos por la madre. Tiene un efecto protector en las
células infectadas por las células del VIH.
Las moléculas del complejo de histocompatibilidad presentan antígenos, y siempre son
moléculas proteicas. Hay una familia de proteínas llamadas CD1, que también son
presentadoras de antígenos, pero estas CD1 presentan lípidos en us superficie, es decir,
determinantes antigénicos con naturaleza lipídica, que viene de la paredcelular de
bacterias de carácter intracelualar. Tienen una estrcutura muy parecida a las moledculas
HLA de clase I porque también tienen una sola cadena y porque blabla. En humanos, CD1
estan codificados por el cromosoma 1 (5 isoformas de CD1)

Las moléculas HLA se denominan diapositiva. EN el locus C se pone detrás una w,

porque asi no se confunde con el factor C4 del complemento.
Diapositiva amarilla con el circulo en medio: audio a partir del minuto 1. Las moléculas de clase
i y de clase ii se coexpresan, existe codominancia, tenemos un conjunto de moléculas de papa
y otro de mama. El conjunto de moléculas de clase i y de clase ii se llama aplotipo, y puede ser
de mama y de papa. PREGUNTAS DE EXAMEN. Hay 12 tipos de moleculas HlA. Las 3 moelcula
mas polimórficas de nuestro organismo son

Hay anticuerpos monoclonales para todas las especificades serológicas diferentes.

¿Cómo se hace un tipaje serológico? Es determinar los alelos de clase I y de clase II que tinee
un individuo. EL método serológico que se suele utilizar en los labs se llama test de
microlinfocitotoxicidad dependiente de complemento: min 15:00.

Hay diferentes técnicas de biología molecular: PCR (reçaccion en cadena de la polimerasa,

método de diagnostico más usado en biología molecular) etc. PCR ssp es una PCR con primer
específicos de secuencias: amplificamos solo la region del DNA del alelo que estoy buscando.
Esto se sembraría en un gel y serie una electroforesis de agarosa, audio PCR min 3.00. PCR sso:
lo especifico no son los primer, sino unas sondas con las que hibridamos el producto de
amplificación. Sacaremos unas sondas especificas de secuencias, y cando pongamos nuedsto
producto amplificado aquí y le añadamos estreptovidina (que da color a la reacción) se
marcara una serie de banditas que marcará una serie de alelos. Hasta 8:00.

EL complejo mayor de histocompatibilidad no solo esta en seres humanos, sino en muchos

vertebrados. 10:00. Hasta el 15:00 no ahace mucha falta. Complejo mayor de
hsitocompatibilidad genéticamente: (en el humano) se situa en el br<zo corto del cromosoma
6, y se pueden diferenciar 3 regiones, una reguon que codifica para la clase i, los genes que
codifican para la clase ii, y los genes que codifican para la clase iii (una serie de genes que
están relacionados con la presentación antigénica). Todos los genes del complejo mayor de
histocomp. Tienen 2 caracteristicas: poligenia (que tiene muchos genes que codifican para
muchas moléculas diferentes HLA, lo que es necesario para el polimorfismo, lo que a su vez es
necesario para que se presenten muchos tipos de péptidos) y codominancia (aquí se expresan
los dos grupos de genes, los que vienen de nuestro padre y los que viene de nuestra madre,y
en esta herencia llevamos la capacisad de presentar lo péptidos de una u otra forma, hay
individuos que tienen una serie de alelos que son mejores presentadores que otros individuos
que tienen otros alelos que son peores presentadores).

Hay genes que codifican para unas proteínas llamadas MIC (A, B, C, D y E, aunque C d y e son
pseudogenes). 15:00. Estas proteínas tienen una cadena alpha que se organiza de igual forma
que la cadena alpha de la HLAI, pero esta no se asocia con la b2microglobulina, y no se encarga
de la presentación de péptidos. Por tanto esta prot se expresa en kas células epiteliales yen los
enterocitos del intestino, y se expresa cuando hay situación de estrés. MIc tiene un ligando
llamado NKG2D, que se encuentra en las células NK. Este receptor hará que se 18:30.

Hay una región que tiene a los genes que codifican para las moléculas de clase II. Hay genes
que codifican para proteínas del procesamieinto antigénico TAB1 y TAB2.20:30 muy imp.

22:41. Hay dos subunidades: LP2 y LP7, que sn muu polimórficos, por lo que habrá gran
variabilidad.

¿Cómo se organzan los genes que dan lugar a la smoleculas de histocompatibilidad? Tenemos
un exón que codifica para la legion líder, los exones 2,3 y 4(alpha 1 2 y 3)

Sistemas polimórficos: receptores del linf b, linfo t ,y moléculas HLA.

¿Cuál sería la probabilidad de encontrar dos individuos HLA idénticos? Tenemos un billón y
medio de variedades diferentes de HLA. Esto e ssolo en metdoos serológicos, y en métodos
sde biología molecular dectectan no solo una proteína, sino una secuencia o triplete o codón
de tres bases. Eso significa que nos encontraremos una variedad mucho más amplia. Se
aumenta hasta casi 1014 los alelos de HLA que existen en los humanos. Asi de difícil es
encontrar un individuo hla idéntico a otro.

Caracteristicas de HLA: audio

- Desequilibrio de ligamiento: para estudios poblacionales se estudian las frecuencias de

determinados alelos en la población sana. Dada una frecuencia de un alelo enla
población sana alelos de forma conjunta formando un aplotipomultiplicamos la
frencuencia de esos alelos separados. Observamos que la frecuencia observada es
mayor que la del calculo matemáticolos alelos esta en desequilibrio de ligamiento,
dont know why, puede que sea por una selección nartural que experimenta presión
sonbre esta segregación conjunta, o porque los alelos se encuentren mu huntos y se
segregen simultáneamente. Esta frecuecnia de estos alelos están dsitribuidas según
razas étnicas, cada raza tiene una frecuencia diferente.
- Distribucion racial: los microorganismos en los entornos seleccionan aquellos alelos
que son mejores presentadores de péptidos antigénicos, por lo que esos alelos
tendrán mayor frecuencia en esa determinada raza.
- Distribucion celular: las de clase I están en las células nucleadas y las de clase II en el
sistema inimune.
- Asociaciones HLA-enfermedad: hay alelos asociados con determinadas
enfermedsades, es decir, la mayoría de enfermos de una enfermedad tienen un alelo
HLA concreto
- Transplantes:
Este polimorfismo recordamos que sirve para presentar una cantidad de péptidos a los
linfoctios T, por ello es mejor la ventaja heterocigótica (dos alelos diferentes que presentan
mayor tipo de péptidos).

Tema 7: “MHC y MLA”

Si son moléculas que participan en la presentación antigénica, ¿por qué se les llama moléculas
de histocompatibilidad? Porque la histocompatibilidad es compatibilidad entre los diferentes
tejidos, y estas moléculas son las responsables de que exista una aceptación o un rechazo en el
trasplante de órganos. Por ello, antes de un trasplante hay que determinar las moléculas de
histocompatibilidad del donante y del receptor, y tiene que ser superior al 90%. Las MHc se
heredan en bloque, heredamos en bloqeu todas las de nuestro padre o todas las de nuestra
madre. Tambien servirán a la hora de hacer ruebas de paternidad.

Audio.

George Snell también estaba estudiando el transplante de tejidos… ingenió las cepas
congénicaspara localizar el gen que determina el rechazo que determina el transplante a
tejidos se inventó las cepas congénicas. Audio HLA hasta 3:30.
Se llegó a la conclusión de que había una relación entre la respuesta inmune adaptativa y el
rechazo a transplantes. Se hicieorn muchos experimentos (uno de ellos en el audio a partir de
3:30). El rechazo de transplante tiene dos características, a memoria y la especifididad, como la
respuesta ainmune adaptativa. Tambien se descrubio que las células responsables del rechazo
eran los linfocitos b.

7:30, Sir Peter Medawar dice que el rechazo a los transplantes es una respuesta inmune
adaptativa. Más adelante Jean Dausset dividio a la población entre MAC+ y Mac-, y dijo que en
los leucocitos había unas moléculas a modo de antena como responsable de los rechazos de
transplantes, HLA, por lo que había una serie de antígenos en la superficie de las (9:00). 2
moléculas en el organismo: moléculas HLA de clase I y de clase II. Clase I: hay tres tipos, HLA a
HLA b y HLA c. DE clase II: también hay tres tipos, HLA dr HLA dq y HLA dp.

Muy importante 11:00. Diferencia netre las moléculas HLA y las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad, hasta 11:45.

Las moléculas HLA de las dos clases tienen semejanzas estructurales ambas son glucoprot, y
compuestas por un dominio extracelular, uno transmembrana y uno citoplasmático. Ambas
tienen en su estructura una hendidura con forma de gruta donde se alojan los péptidos que
van a ser presentados a los linfocitos T. Las de clase I van a tener una cadena pesada formada
por un dominio (alpha 3) tipo Ig en su parte extracelular y por 2 segmentos llamados alpha 1 y
alpha 2 que constituyen la gruta de los péptidos. Audio 14:00. Alpha 3 esta compuesta por una
secuen cia muy estable y muy conservada de 90 aa, pero alha 1 y 2 por secuencias muy
polimórficas, también de 90 aa, y constituyen la gruta que van a insertar los péptido. Esta
proteína tiene aproximadamente un peso de 48 kDa, y se asocia con otra proteína llamada la
beta2 microglobulina, que le da la estabilidad estructural a la HLA de clase I. Es especificica de
especie, y se une a la cadena pesada de alpha 1. Es decir, esta proteína muy conservada (su
secuencia de aa es praticamente idéntica en todas las HLA) le da ESTABILIDAD ESTRUCTURAL.
La beta 2 se une de forma no covalente a la alpha1 y la 3!!!!! Se ensamblan en el RE, y luego
salen a la superficie. Los genes que codifican para la cadena alpha de la HLA I mapean en el
brazo corto del cromosoma 6 (en una región de histocompatibilidad o algo asi), sin embargo
los genes que codifican para la beta 2ig se encuentran en el cromosoma 15. AUDIO 21:00.

Estructura del HLA I: los dominios alpha 1 y 2 estan compuestis por 8 laminas beta
antiparalelas plegadas que constituyen el fondo de la gruta, y dos alpha hélices que
constituyen las paredes de la gruta o de la hendidura. La HLA I tiene unos extremos cerrados
de la gruta, lo que condicionara la longitud de péptido que se presentara en estas moléculas
HLA I, serán umy pequeños, de 8 a 10 aa.

La mayor variabilidad de la molecula HLA de clase I reside en los segmentos alpha 1 y alpha2
que es donde se coloca el péptido y donde reconoce el linf T. Esto tiene un significado
biológico: así se podran colocar todos los distintos péptidos antigénicos, por eso esta molecula
es tan variable, y además eso nos cnofiere cierta ventaja biológica de unos individuos a otros,
loo que viene determinado por una selección natural. Alpha 3 está muy muy conservada, ya
que es por donde se va a unir el correceptor del linfocito t de clase I. Por donde va a reconocer
el linfocito T CD8+ a la HLAI? Por la alpha 3. Pedir subrayado a Jous. Audio autoguardado.

Las moléculas de clase I presentan casi siempre péptidos que proceden del interior celular
(proteínas propias que s ehayna degradado o porteinas procedentes de bacterias celulares o
de virusç)
Hay una serie de aa que representan los puntos de anclaje a la molecula de clase I. Hay dos
fijos, en las posiciones P2 y P9, es decir, que todas las moléculas HLA anclarán con los mismos
aminoácidos en esas posiciones, dependiendo del tipo de moléculas de clase I

ESENCIAL AUDIO HLA II. Las moléculas de clase II están formadas por 2 cadenas polipeptídicas,
unidas de forma no covalnete, que en su dominio extracelular esta formada por un
plegamiento en tipo Ig, y un segmento que en el caso de la cadena alpha se llaman alpha 1 y
alpha 2, y beta 1 y beta 2 para beta. Se combinan y forman la hendidura donde se va a meter
el péptido en las moléculas de clase II. Audio min 1:00. Hay un dominio transmembrana y un
dominio citolasmatico con longitud muy corta. Cada cadena tien 4 laminas beta plegadas y una
estructura en alpha hélice, y las dos porteinas juntas dan lugar a una hendidura por 8 laminas
beta y 2 alpha hélices. Como solo tienen dos cadenas antiparalelas, en total habrá 8 laminas.
En la molecula de clase II no hay restricción en la hendidura en función al numero de aa,
porque tiene extremos abiertos, por lo que puede presentar muchos péptidos, como los que
proceden del exterior, sobre … La gran variabilidad de las cadenas reside en el dominio beta 1,
aunque alpha y beta 1 son polimórficas (en la HLA I hay una que no es polimórfica), pero la
beta tiene mas polimorfismo que la alpha. EL gtan polimorfismo se encentra en beta 1 (que es
por donde se anclan los péptidos presentados) y el segmento beta 2 es un segmento muy
conservado, por donde se unira el receptor cd4 de los linfocitos T helper o colaboradores.

¿Dónde se localizan las moléculas de clase I y Ii en nuestro organismo? Se expresan en todas

las células nucleadas del organismo, no se expresan ni en los hematíes ni en las células de
trofoblasto velloso (que es una capa de celuals que rodea al feto, al blastocito, y que forma la
placenta) ni las células de la microglia.

¿Dónde se expresan las moléculas las de clase II? EN las celuals que forman parte de la
respuesta inmune, que son células T o linfocitos T activados y células NK, linfocitos B,
macrófagos y monocitos, células dendríticas y células epitelales tímicas.

¿Por qué las omleculas HLA de lcase I tienen que estar ern todas las células nucleadas del
organismo? Del 10:30 al 11:40 no sirve. Los linfoctios t tienen que reocnocer todos aquellos
péptidos

Dentro de las moléculas HLA-clase ¡: clásicas (A, B, C), no clásicas(E, F, G).

No clásicas: muy relacionadas con la tolerancia fetalel feto tiene expresioo de moléculas
_HLA de la madre y del padre. EL feto por tanto expresa HLA que la madre no tiene, por lo que
podría generar un rechazo de trasplante, pero se establece un sistema de tolerancia en el
ambiente interino, que viene determinado porque la madre tolere a las moléculas de
histocompatibilidad del padre que ha heredado.

- E: diapo Se expresa en casi todas las células del organismo pero en muy baja
concentracio
- F: es la mas desconocida. Tiene una función no muy clara. Se expresa en las agmidalas,
bazo y timo (orgsanos linfoides). Tiene un carácter intracelular, y se une tb a una serie
de recetores, como los KIR (en las celkulas NK)
 - G: inhiben la respuesta inmune frente al feto cuando éste tiene antígenos de
histocompatibilidad no reconocidos por la madre. Tiene un efecto protector en las
células ifnectadas por las células del VIH.

Las moléculas del complejo de histocompatibilidad presentan antígenos, y siempre son

moléculas proteicas. Hay una familia de proteínas llamadas CD1, que también son
presentadoras de antígenos, pero estas CD1 presentan lípidos en us superficie, es decir,
determinantes antigénicos con naturaleza lipídica, que viene de la paredcelular de
bacterias de carácter intracelualar. Tienen una estrcutura muy parecida a las moledculas
HLA de clase I porque también tienen una sola cadena y porque blabla. En humanos, CD1
estan codificados por el cromosoma 1 (5 isoformas de CD1)

Las moléculas HLA se denominan diapositiva. EN el locus C se pone detrás una w,

porque asi no se confunde con el factor C4 del complemento.

Diapositiva amarilla con el circulo en medio: audio a partir del minuto 1. Las moléculas de clase
i y de clase ii se coexpresan, existe codominancia, tenemos un conjunto de moléculas de papa
y otro de mama. El conjunto de moléculas de clase i y de clase ii se llama aplotipo, y puede ser
de mama y de papa. PREGUNTAS DE EXAMEN. Hay 12 tipos de moleculas HlA. Las 3 moelcula
mas polimórficas de nuestro organismo son

Hay anticuerpos monoclonales para todas las especificades serológicas diferentes.

¿Cómo se hace un tipaje serológico? Es determinar los alelos de clase I y de clase II que tinee
un individuo. EL método serológico que se suele utilizar en los labs se llama test de
microlinfocitotoxicidad dependiente de complemento: min 15:00.

Hay diferentes técnicas de biología molecular: PCR (reçaccion en cadena de la polimerasa,

método de diagnostico más usado en biología molecular) etc. PCR ssp es una PCR con primer
específicos de secuencias: amplificamos solo la region del DNA del alelo que estoy buscando.
Esto se sembraría en un gel y serie una electroforesis de agarosa, audio PCR min 3.00. PCR sso:
lo especifico no son los primer, sino unas sondas con las que hibridamos el producto de
amplificación. Sacaremos unas sondas especificas de secuencias, y cando pongamos nuedsto
producto amplificado aquí y le añadamos estreptovidina (que da color a la reacción) se
marcara una serie de banditas que marcará una serie de alelos. Hasta 8:00.

EL complejo mayor de histocompatibilidad no solo esta en seres humanos, sino en muchos

vertebrados. 10:00. Hasta el 15:00 no ahace mucha falta. Complejo mayor de
hsitocompatibilidad genéticamente: (en el humano) se situa en el br<zo corto del cromosoma
6, y se pueden diferenciar 3 regiones, una reguon que codifica para la clase i, los genes que
codifican para la clase ii, y los genes que codifican para la clase iii (una serie de genes que
están relacionados con la presentación antigénica). Todos los genes del complejo mayor de
histocomp. Tienen 2 caracteristicas: poligenia (que tiene muchos genes que codifican para
muchas moléculas diferentes HLA, lo que es necesario para el polimorfismo, lo que a su vez es
necesario para que se presenten muchos tipos de péptidos) y codominancia (aquí se expresan
los dos grupos de genes, los que vienen de nuestro padre y los que viene de nuestra madre,y
en esta herencia llevamos la capacisad de presentar lo péptidos de una u otra forma, hay
individuos que tienen una serie de alelos que son mejores presentadores que otros individuos
que tienen otros alelos que son peores presentadores).
Hay genes que codifican para unas proteínas llamadas MIC (A, B, C, D y E, aunque C d y e son
pseudogenes). 15:00. Estas proteínas tienen una cadena alpha que se organiza de igual forma
que la cadena alpha de la HLAI, pero esta no se asocia con la b2microglobulina, y no se encarga
de la presentación de péptidos. Por tanto esta prot se expresa en kas células epiteliales yen los
enterocitos del intestino, y se expresa cuando hay situación de estrés. MIc tiene un ligando
llamado NKG2D, que se encuentra en las células NK. Este receptor hará que se 18:30.

Hay una región que tiene a los genes que codifican para las moléculas de clase II. Hay genes
que codifican para proteínas del procesamieinto antigénico TAB1 y TAB2.20:30 muy imp.

22:41. Hay dos subunidades: LP2 y LP7, que sn muu polimórficos, por lo que habrá gran
variabilidad.

¿Cómo se organzan los genes que dan lugar a la smoleculas de histocompatibilidad? Tenemos
un exón que codifica para la legion líder, los exones 2,3 y 4(alpha 1 2 y 3)

Sistemas polimórficos: receptores del linf b, linfo t ,y moléculas HLA.

¿Cuál sería la probabilidad de encontrar dos individuos HLA idénticos? Tenemos un billón y
medio de variedades diferentes de HLA. Esto e ssolo en metdoos serológicos, y en métodos
sde biología molecular dectectan no solo una proteína, sino una secuencia o triplete o codón
de tres bases. Eso significa que nos encontraremos una variedad mucho más amplia. Se
aumenta hasta casi 1014 los alelos de HLA que existen en los humanos. Asi de difícil es
encontrar un individuo hla idéntico a otro.

Caracteristicas de HLA: audio

- Desequilibrio de ligamiento: para estudios poblacionales se estudian las frecuencias de

determinados alelos en la población sana. Dada una frecuencia de un alelo enla
población sana alelos de forma conjunta formando un aplotipomultiplicamos la
frencuencia de esos alelos separados. Observamos que la frecuencia observada es
mayor que la del calculo matemáticolos alelos esta en desequilibrio de ligamiento,
dont know why, puede que sea por una selección nartural que experimenta presión
sonbre esta segregación conjunta, o porque los alelos se encuentren mu huntos y se
segregen simultáneamente. Esta frecuecnia de estos alelos están dsitribuidas según
razas étnicas, cada raza tiene una frecuencia diferente.
- Distribucion racial: los microorganismos en los entornos seleccionan aquellos alelos
que son mejores presentadores de péptidos antigénicos, por lo que esos alelos
tendrán mayor frecuencia en esa determinada raza.
- Distribucion celular: las de clase I están en las células nucleadas y las de clase II en el
sistema inimune.
- Asociaciones HLA-enfermedad: hay alelos asociados con determinadas
enfermedsades, es decir, la mayoría de enfermos de una enfermedad tienen un alelo
HLA concreto
- Transplantes:

Este polimorfismo recordamos que sirve para presentar una cantidad de péptidos a los
linfoctios T, por ello es mejor la ventaja heterocigótica (dos alelos diferentes que presentan
mayor tipo de péptidos).
Pedir apuntes día 15/11.

Audio what. Se produce una fisión entre la vesicula donde viaja la molecula de clase II y el
lisosoma. DE la cadena invariante solo va a quedar un segmento de 24 aa que ocupa la gruta,
llamado CLIP, el resto se eliminará. Audio min 4. HLA dm es una molecula de clase II no clásica
que se encarga de intercambiar péptidos, y saca el clip de la molecula de clase ii e inserta el
péptido procedente del patógeno.

Celulas presentadoras de antígenos: tienen que capturar los antígenos que proceden de los
patógenos internos, tienen que ser capaces de procesar estos antígenos y ensamblarlos en las
moléculas de clase II y ser capaces de sinteti (9:20).

Hay dos tipos de HLA para dos tipos de presentación antigénica: HLA de clase I(presenta
péptidos endógenos y sera reocnocido por un linfocito T cd8+) y las de clase II(exógenos, y
reconocidos por los linfocitos T CD4+ o helper). ¿Por qué cada molecula es reconocida por caa
tpo de linfocito? Porque el infocito T para reconocer a las hla con el péptido lo hace media nte
un receptor llamado TCR, que tiene una serie de cadenas y unos correceptroes (cd4 y cd8). En
el caso de una celula presentadora de antígeno que este expresando una molecula de clase
uno en su superficie lo reconocdera un cd8+, porque el recnocimiento se dara por el TCR y oir
ek CD8 que se une de forma especifica con el dominio alpha3 con el dominio del linfocito T.
11:59.

TEMA 8: “RECEPTOR T, CORRECEPTORES Y MOLÉCULAS ACCESORIAS”

Diapostitiva. La función efectora de cada ig depende de la sección constante de cada ig, lo que
no ocurre asi en el TCR. EN las diferencias de la diapositiva se habla de lo que hace/tiene el TCR
y no las ig.

Estructuralmente el TCR es homologo al fragemnto fab de las ig. Las ig tenían dos partes, una
porción variable y una constante. Dos cadenas, cada una con un domino aminoterminal
(variable) y un domino constante.

Diferencias entre BCR y TCR: reconocimiento del antígeno, el primero lo rteconoce de forma
nativa, el segundo necesita que el antígeno venga expresado junto con el complejo mayor de
histocompatibilidad.

Receptores de las células T: dos cad polipetp, unidas entre si por puentes de sulfuro (cad alpha
y cad b). esto es el 95 % de los casos. Hay un cinco por ciento que se llama gamma delta.
Región extracelular, transmembrana y una cola citoplasmática. La primera se organiza en
dominios tipo ig, y tienen dos dominios tipo ig, uno que constituye la región constante y otro la
región variable, en ambas cadenas. Estrucutra tridimensional. Laminas beta plegadas, y entre
esas laminas hay unios segmentos que constituyen las regiones de hipervariabilidad, sobre
todo en la región variable (regiones hipervariables) Estos segmentos se corresponden con las
regiones … 2:30. En a alpha hay 3 regioes hipervariables, y en la beta hay 4. Es por estas
regiones por las que el linf t reconoce tanto a la hla como al péptido que lleva la hla. 3:40.
Cuando hay un reconocimiento del TCR a la molecula hla I que porta el péptido en la greuta,
este complejo (trimolecular HLA-peptido-TCR) y se da de forma que el TCR se dispone
diagonalmente sobre la hla I para que hay ala máxima interaccion y la mas especifica entre las
regiones hipervaribales del TCR con la molecula hla y el péptido que porta.

TCRalphabeta: mas comunes (95%), reconoce antígenos que vienen presentados en el

complejo mayor de histocompt, y se acompaña de los correceptores CD4 y CD8. Las cadenas
son muy similares, aunque funcionalmente no.

TCRgammadelta: 5% de los linfocitos T, no reconoce a antígenos proteicos que vienen cortados

en moléculas de HLA. Este TCR reconoce a moléculas tipo fosfolípidos, presente normalmente
en las membranas de las bacterias, tipo micobacterias. No se acompañan de correceptores
CD4 ni CD8. Se encuentra en los epitelioslinfocitos intraepiteliales. Se cree que podrían
tener un papel importante en la respuesta inmune temprana frente a este tipo de bacterias.

¿Cómo se organizan los genes que codifican para el TCR? Cromosoma 7 codifican para las
cadenas beta y gamma. Cromosoma 14alpha y delta. En el 14 en medio de los genes que
codifican para la cadena alpha se encuentran los que codifican para la cadena beta, lo que
impica que si el linfocito empiza a reordenar los genes de la cad alpha no se reordenaran los de
la cadena b no s expresarán los dos tipos de cadenas, solo o alpha o solo beta, porque no
hay ningún receptor que sea alphabeta.

Genes que codifican para la cadena beta: dividido en tres tipos de segmentos: V D y J (por
orden). Las cadenas alpha y ¿? (13:00). Los d en beta y delta.

Cadena delta: si tiene segmento D. AUDIO AUDIO AUDIO AUDIO AUDIO AUDIO AUDIO AUDIO
(tema 8)

Audio eterno. Procesos/mecanismos que aumentan lak variabilidad en el TCR: deleccion por
exonucleasas, adicion de nucleótidos (n y p) y adicion de nucleótidos t por la enzima tdt. Igual
que en las Ig. Hay exclusión alélica en ambos TCR (alphabet y gammadelta) porque depende
del reordenamiento que silencia al otro alelo, igualk que en la ig. Isotipos: si se selecciona la
alpha, el receptor es alphabeta. Cadenas pesadas no cadenas ligeras si. LA recombinación de
los segmentos V d j, para todos los casos se da que si porque hay reordenamiento en todas las
cadenas y segmentos. AUDIO. Hipermutacion somatica: mutaciones de ua enzima al cambiar
un nucleótido por otro, lo que aporta especificidad, lo que se conoce como la maduración de la
afinidad enm los linfocitos b, para que den ig específicos. No hay hipermutacion somatica en el
TCR, tendrá la misma región variable que cuando sale del timo maduro, el linfocito T sale del
timo maduro con una región variable que no cambiará porque reconoce al péptido antigénico
por las HLA. Como estas HLA nunca cambian, no se sufrirña el mecanismo de hipermtacion
somatica como ocurre con el linfocito B.

9:00. El receptor de la celula T esta formado por … Cuando hay una proteína anclada a la
membrana con cola muy corta, tiene que asociarse con moléculas que no se que. EL receptor
de la celula T trabaja con el complejo CD3, que esta formado por 6 peptidos o porteinas:
cadena épsilon, gamma y delta, que se asocian formando dos heterodimeros, llamados
heterodimero CD3delta épsilon y el CD3gamma épsilon. Hay otras dos proteínas que se llaman
Z que se encuentran formandoi un homodimero (ZZ) o heterodimero (Zgamma). 11:00.

Las prot que forman el complejo CD3 gamma épsilon y delta épsilon tienen una estruct en las
que el dom extracelular esta formado por un domino tipo inmunoglob, tienen una región
transmembr con aa cargados negativamente (aspártico y glutámico), una cola citoplasmática
(con motivos ITAM). El receptor TCR propiamente dicho tiene una región transmembrana con
aa cargados positivamente, Esto se mantiene unido al complejo CD3 por esta atracción que
existe entre etsas cargas, es decir, TCR-CD3 esta ligado por la atracción entre las diferentes
cargas (positivas- negativas en el CD3).

EL homodimero o heterodimero ZZ-Zgamma tienen dif estructuras. Una porcuon extarcelular

muy cortita (9aa) y una región transmembrana con aa con arga negativa, y una cola
citoplasmática (100-110 aa), donde hay 3 residuos itam en la cadena Z y dos residuos itam en
la cadena gamma.

Cada linfocito tiene aprox 250.000 recept en su membrana,, dentro de cada linf nos podemos
encontrar diferentes configuraciones 18:20EXAMEN . Normalmente en el 90% de los linf se da
la conf co las dos cadenas z, y en el otro 5% con las z y las gamma. Funcion TCRalphabeta:
reconocimeinto de las HLA con antígeno. CD3: inico de la transmisión de la señal al nucleo de
la celula a tarves de los residuos itam que son susceptibles de ser fosforilados. TCR=TCR+CD3

Subpoblaciones mayoritarias de células T TCRalhabeta+ y TCRgammadelta+: diferencia entre

portar un tipo de receptor u otro  el gamma delta esta en células mas precoces, salen del
timo antes de completar su maduración y se van hacia los tejidos epiteliales, tienen un escaso
repertorio porque s epierden parte del reordenamiento ferfwfda, y tienen diverisdad de unión
(se unen a divwrsos tipos de antígenos), son periféricos (se concentran en zonas de mucosas),
función citotóxica, no helper. Tambien expresan en su membrana CD8, CD28 (mediante la cual
el linfocito T recibe la seguna señal de acrcibvacion) y el CD40L (se une al cd40 del linfocito b y
activa al b para que se produzca el cambio de clase) y el receptor NKG2D (receptor de las NK,
que tiene como ligando HLAe) Las células alphabeta somn mas tardías, porqu ehacven el
proceso de maduración en el timo, están de forma central y tienen funciones diversas: función
de linfocito colaborador y función cd8??

Correceptores CD4 y CD8: los linfocitos T llevan a parte del complejo CD3-TCR, llevan el CD4 y
CD8, que se diferencian en:

- Dif estructurales: el 4 es una prot formada por una cadena por 4 dominos tipo ig, una
porción citoplasmática cortita (38 aa), y se une de forma especifica asl dominio beta2
de la molecula HLA de clase II. Funcion de las cd4: ayudan o colaboran (helper) al
linfocito B y secretan citocinas que van a influir en la respuesta humoral. CD(: dos
cadenas polipept, unidas entre si por puentes disulfuro con un solo domino
extracelular tipo Ig. Las dos cadenas son alpha y beta y se unen de forma especifica al
domino alpha 3 de la molecula HLA de clase I.

Nos queda una molecula, la CD45. No se sabe bien su fucnon, aunque se cree que es
transduccion al nucleo de la celula. Tiene diversas isoformas: CD45RO, CD45RA. Esta ultima en
los linfocitos T vírgenes, y la primera en los linfocitos T de memoria.

TEMA 9: “MADURACIÓN DEL LINFOCITO T”

Diapositiva de recordatorio del linfocito T. El BCR recoocne antígenos de forma nativca, el TCR
reconoce a antígenos procesados y presentados en una molecula del complejo mayor de
histocompatibilidad.

Estructura del timo: es un órgano linfoide primario (timo y medula osea), y es primario porque
se produce la síntesis y la maduración de las células linfoides (linf B y T), puesto que los
secundarios son aquellos en los que se produce la respuesta nimune. E timo esta en lak parte
superior del torax, por encima del esternón. Es un órgano bilobulado que a su vez esta dividido
en lobulillos, a los qe si hacems un corte diferenciamos tres zonas: corteza, región
corticomedular y méula (por orden de fera a dentro). Los timocitos entran por la corteza y van
bajando hacia la medula, y en este trayecto los prelinfocitos T o timocitos se encuentran con
muchas celuals e interaccionan. En la corteza del timo se encuentra con células dendríticas,
células presentadoras de antígenos y células epiteliales corticales sobre todo. Estas ultimas
tienen expresión de las propias, que son HLA I, y presentan péptidos propios. EL timocito sufre
una selección negativa y positiva, y el timocito reordena los genes ara expresar su TCR, el
complejo CD3 y se exprresan también los correceptores CD4 y CD8, y cuando el timocito entra
en el timo no expresa nada en su membrana y se le conoce como timocito doble negativo
(porque no tiene ni CD4 ni CD8). ¿Qué ocurre en esta fase? Dentro del timo se genera el TCR, y
empieza la recombinación de los segmentos V y J. Luego hay que chequear el TCRselección
positiva (es una supervivenciase salvan los timocitos que reconocen a la molecula HLA con
muy baja afinidad, muere el sque lo reconoce con alta afinidad) y selección negativa (es una
muerte, mueren aquellos linfocitos que reconocen con alta afinidad péptidos propios
presentados en las moléculas presentadoras). Esto ocurre mientras que viaja a la medula del
timocito. Hay una tercera fase: estimulación por antígenos no propios, en los órganos linfoides
secundarios, es decir, ya no es en el timo, sino donde se produce la respuesta inmune.
ESENCIAL DIAPO AZULITO Y NARANJITA.

Cuando los linfocitos T pasan por globulillos del timo sufren cambios que afectahn tanto a la
membrana como a su interior celular. Esto hace que cuando salga del timo tenga un
aprendizaje al haber pasado por los ocntroles. El prelinfocito entra sin receptor de membrana
que identifican a los linfocitos T  cd3, cd4, cd8 y TCR. Al no tener estos receptores se les
conoce por dobkes negatvos. En el interior del timo se conviertren en dobles positivos (tienen
tanto cd4 como cd8) y luego atraviesan una selección positiva. En la región cortico-medular se
produce la selección negativa: el timocito que reocnoxca a péptidos propios es eliminado. Nos
queda que el 95% de los timocitos que entrannm en el timo mueren. La celula T final va a salir
madura con un correceptor (cd4 o cd8).

Primera fase: doble negativa I: hay dos marcadores de superficie (C-Kit y CD44). Ckit está
presente en las células que provienen de la medula osea y CD44 es una moecula de adhesión.
El timocito sigue evolucionado por el timo y pasa a una segunda fase: doble negativa II:
aparece CD25 (nuevo marcador de superficie). CD25 es el receptor de la IL-2, en doble
negativa II se empiezan a reordenar los genes o los segmentos para la síntesis de la cadena
beta del TCR. Pasamos a doble negativa III: hay ausencia de C-Kit y CD44, pero se sigue
expresando CD25. En esta fase se empieza a sintetizar la cadena alpha sustitutiva, de manera
que tiene que ser estable el TCR con la cadena alpha y la cadena beta.Diapositiva: la
recombinación es el acontecimiento más importante de la etapa DN. Cuandi el receptor pre
TCR sea estable se sintetizará la cadena alpha y ya tenemos el TCR. Las cadenas que
consittuyen el complejo CD3 se sintetizan a la vez que hay recombinación alpha/beta.
Diapositiva de las cosas que ocurren en la fase doble negativa III. EL paso de doble negativa II
a III tiene un grupo de timocitos que se apartan o se escinden de ese proceso de maduración,
que son los timocitos que tineen sus receptores formados por las cadena sgammadelta, no
sufren ,los mismo reordenamientos que los demás, porque serán menos específicos y no
terminaran en circulación sanguínea, y se iran a dentro de los epitelios de las mucosas.

Enla memebrana del linfocito T no tenemos ningún marcador, porque Ckit CD4 se eliminaron y
ahora se pierde el receptor CD25. En la membrana del timocito se expresa TCR y CD3, y
empieza a sintetizarse CD4 y CD8, y cuando empiezan a expresarse ambos se le llama fase
doble positivo (expresa ambos). Todaviaj dentro del timo sufre una nueva selección para
quedarse con uno de esos dos correceptores, y una vez que elige uno soloi sale del timo. EL
timocito dentro del timo no interactua con ninguna molecula HLA nij con ningún péptido
propio para que al salir tampoco lo haga (es “educado” de esa manera).

Hay dos hipotresis que dicen por que se producen este tipo de uniones con el HLA que da lugar
a la seldccion psoitvia y negativa: no entra WIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII.

¿Cómo se dirige a un linf T que tiene dos correceptores para que solo acabe teniendo uno ¿
Hay dos modelos que lo explican: diapositiva.

EN el timo los linfcoitos interactúan o chocan con células propias del timo. Si el linfocito T sale
del timo sin ser autorreactivo,

Lo que ocurre en el timo es que hay una expresión (factores de transcripcióngenes AIRE) que
permite que en ltimo se puedan presentar péptidos de la periferia (péptidos de otros tejidos
diferentes). Se descubrió gracias al síndrome de la poliendocrinopatia autoinmune tipo I, que
es que muchas enfermedades del sist endocriono del tipo autoinmune. El gen AIRe
(autoinmune regulador) se descubrió en el 1997 y esta en el cromosma 21, y codifica para una
proteína de 545 aa, cuya función es coactivador de factores nucleares, es decir, regula la
presentación de autoantigenos de ptejidos periféricos que no están en el timo todos los
timocitos pasan por un repertorio de péptidos que no están en el timo pero son propios, por lo
que cuando salgan del timo no reaccionaran contra los péptidos. Se considera que es una
selección negativa que sufren los que salen del timo.

Cuando salen del timo viajan por el sistema linfático y van a los órganos linfoides secundarios,
como son los ganglios. Los linfocitos (recordamos que son unipositivos, o CD4 o CD8) tienen
cuatro características: diapositiva. Como ahora mismo son células inmunocompetentes
vírgenes. Los altos niveles de selectina (que rtienen ligandos con adhesinas de las vénulas del
endotelio) permiten el homming. Otra molecula muy abundante en la superficie del linfocito T:
quimiocinas (TCR, con ligando CCL19 y CCL21, en la zona paracortical del ganglio). La utima
molecula superficie es la CD45RA esta implicada en la traducción al interior celular.

Omo se genera una T efectora partiendo de una celula T virgen estimulaciond e trea señales
de activación. Pueden ser colaborador (cd$) y citotóxico (cd8). La primera señal de activación
que recibe el linfocito T viene dada por el reconocimiento a trves del TCR (AUDIO por dios
ánimo ana). Esta activación necesita una 2 señal de activación=coestimulacion, que proviene
de la unión entre dos moléculas: CD28 (linfocito T) y B7 (celula presentadora de antígeno). Con
estas dos señales de activación se convierte en linfocito T efector. Hay una tercera señal de
activación: interaccion de IL2 con su receptor. La célula presentadora de antígeno se encunetra
con el linfocito T y hay varias interacciones, pero vamos a centrarnos en una: CD28 y B7, que
hace que el linfocito T se convierta en T efectora tras una serie de señales. EL TCR se une o
reconoce a moléculas de complejo mayor de histocompatibiklidad (min 3:00). LA primera señal
lo que ace es que induzca/activen lso factores de transcripción para el gen que codifica al
receptor de la IL2. Min 4:30. La segunda señal de activación (CD28-B/) empieza otra cascada
intracelular de señales cuya última misión es estabilizar el ARNmensajero de la IL2. Min 6:00.
En la superficie del linfocito T están también dos cadenas llamadas beta y gamma, que forman
parte del receptor de la IL2 (siendo un receptor de baja afinidad, qie esta completo cuando se
sintetiza la cadena alpha de la IL2… forma trímero que da liugar al re ceptor de alta afinidsad
de la IL2), pero además tb de otros receptores, como el de la IL15. LA primera señal también
activo la síntesis de la IL”. Il2-receptor alta afinidad de IL2tercera señal de activación del
linfocito T, porque manda una señal al nucleo y le dice que salga del ciclo celular G0 (reposo) y
pase a una activación celular para que prolifere y se diferencie.

TEMA 11: Respuesta inmune celular

EL timo genera linfocito sT CD4 y CD8, que cuando salen del timo se llaman células T maduras
vírgenes p naif, viajan via linfática o circulatoria hacia los órganos linfoides secundarios, donde
se hara al respuesta inmue. Se diferenciarán ahí los linfitos T porque serán activados por el
antígeo. Cuando los vírgenes llegan a los órganos linfoides se encuentran diferentes
microambientes, deteriandos por unas citoquinas concretas, que a su vez están definidas por
las células que hayan sido secretadas. En guncon a este tipo de microambiete las celuals T
(lifocito T H0 virgenes) se dividen en do grupos o subtipos celularers: TH1 y TH2. Se diferencian
en la función, en la morfolofiga, en los patrones de citoquinas y en las citoquinas que segregan.

Los T0 contactan con células presentadoras de antígeno (macrófago, dendríticas y linfocitos B),
que secretan unas citoquinas concretas dando lugar a TH1 o a TH2, según el patógeno que
haya ingerido la célula presentadora de antígeno se liberan unas citoquinas u otras.

Cuando el infocito TH0 contacta por primera vez con la celula presentadora se dice que “se
arma” es decir, se sintetixzanm las citoquinas que serán liberadas y se preparan en vacuolas
que serán liberadas. A los TH1 se les llama inflamatorios y a los TH2 helper. LA gran mayoría de
los linfocito sB dan TH2 y los macrófagos diferencian entre los patógenos intra y extracelulares.
EN el caso de que en el microambiente hay acitoquoinas como la IL4, 10 o 6 (normalmente
liberados por los linfocitos B)se produce una polirazion de TH0 a TH2. Estas citoquinas que
pueden provenir del linfocito B o de otras celualsdel microambiente, hacen que la polarización
se produzca hacia TH2 y ADEMAS inibne que la polizaricacion se produzca hacia TH1. EL TH2
armado tiene un patrón de citoquinas de IL4, 6, 10 y TGF. Suponemos que el Lth0 SE
ENCUNETRA EN UN MICROAMBIENTE DONDE HAY ILK 12 E FNgamma, el linfocito T H0 vira
hacia TH1 inflamatorio. EL patrón de citoquinas que liberara el TH1 sera IL-2, el IFNgamma y El
TNF beta. SE inhibe la polarización hacia TH2 (siempre hay un control de la polarización)

PAtogenos extracelulares: se da una respuesta TH2, porque los patógenos extracelulare sseran
visto ppor los linfoctios B, que dan ligar a la polarizscion hacie TH2, y los partgoenos
intracelualres serán los amcrofagos los que lo ingieran,y secretan IL12 y IFNgamma, que hace
que se polarice hacia TH1 armado.

Normalmente se dan las dos respuesta TH1 y TH2, pero hay una que predomina sobre la otra.