You are on page 1of 19

AFECȚIUNI ALE TRACTULUI GASTROINTESTINAL SUPERIOR LEGATE DE

HIPERACIDITATE ȘI ULCERAȚII

Fiziopatologia secreției acide a stomacului


Sub acțiunea stimulilor neuronali, fizici sau hormonali, celulele parietale ale
stomacului secretă acid clorhidric. Stimulii neuronali apar ca urmare a mirosului,
vederii sau gustării alimentelor și declanșează eliberarea de acetilcolină din
fibrele colinergice, cu activarea receptorilor muscarinici de la nivelul celulelor
parietale gastrice. Alimentele ingerate produc distensia stomacului, iar acest
stimul fizic determină eliberarea de acetilcolină și stimulează celulele G atrale să
elibereze gastrină. pH-ul stomacal crescut determină și el eliberare de gastrină.
Hormonul gastrină controlează prin feedback producția de acid și de pepsină,
stimulându-le. Stomacul este protejat de producția exagerată de acid de către
somatostatina eliberată de celulele antrale D, care determină inhibarea
producerii de gastrină(1).
Acetilcolina și gastrina determină eliberarea histaminei din mastocite (sau celule
ECL; enterochromaffin-like cells). Histamina stimulează receptorii H2 de la
nivelul celulelor parietale. Interacțiunile gastrină-receptori gastrinici,
acetilcolină-receptori muscarinici și histamină-receptori H2 se soldează cu
activarea ATP-azei hidrogen-potasiu, sau a pompei de protoni. Pompa de protoni
este un transportor de ioni care scoate protonul din citoplasma celulei parietale
în canaliculele secretorii, unde acesta se combină cu anionul clorură din sânge și
formează acidul clorhidric care ajunge apoi în lumenul gastric(1).
Acidul clorhidric favorizează transformarea pepsinogenului în pepsină, asigură
mediul necesar acțiunii proteolitice a pepsinei, împiedică dezvoltarea
microorganismelor patogene, permite absorbția fierului și influențează secreția
intestinală și pancreatică(2).
La suprafața mucoasei gastrice se află mucusul protector, secretat de celulele
glandulare. Mucusul împiedică contactul dintre bicarbonatul de sodiu secretat de
celulele epiteliale și sucul gastric din lumen. Mucusul are și rolul de a împiedica
transformarea pepsinogenului în pepsină, protejând astfel mucoasa de
autodigestie(2).

Dispepsia
Dispepsia se referă la manifestări precum dureri abdominale, senzație de
preaplin, senzație de sațietate precoce, balonare și greață. Dispepsia poate să
acompanieze ulcerul gastric sau duodenal și cancerul gastric, dar poate să fie, cel
mai frecvent, de origine incertă; în acest caz, se vorbește de dispesie funcțională(3).
Gastrita
Gastrita este inflamația mucoasei gastrice, având ca posibile simptome dispepsia
și sângerarea gastrointestinală; multe gastrite sunt asimptomatice. Inflamația se
poate datora infecțiilor (Helicobacter pylori), medicamentelor (antiinflamatoare
nesteroidiene), stresului, consumului de alcool sau fumatului ori poate fi un
fenomen autoimun(4).

Gastrita erozivă
Gastrita erozivă se caracterizează prin eroziunea mucoasei gastrice cauzată de
perturbări ale mecanismelor de apărare ale mucoasei gastrice. Gastrita erozivă
este de obicei acută și se manifestă cu sângerare, dar poate fi și subacută sau
cronică, cu simptome reduse(4).

Gastrita nonerozivă
Gastrita nonerozivă poate lua forme de gastrită superficială, gastrită profundă,
gastrită atrofică și/sau metaplazie a glandelor secretoare de mucus sau
metaplazie intestinală. Aceste anormalități histologice apar, de regulă, ca urmare
a infecției cu Helicobacter pylori. Gastrita nonerozivă este cronică și
asimptomatică sau manifestată cu dispepsie(4).
Când atrofia glandelor gastrice este avansată, secreția de acid și de pepsină scade.
Activitatea factorului intrinsec, de care depinde absorbția vitaminei B12, scade și
se poate instala anemia pernicioasă(4).

Ulcerul peptic
Ulcerul peptic este o eroziune care penetrează musculatura mucoasei
gastrointestinale. Dacă eroziunea este situată la nivelul stomacului, vorbim
despre ulcer gastric (UG), iar când eroziunea este localizată în primii centimetri ai
duodenului, vorbim despre ulcer duodenal (UD).
Cele mai multe ulcere gastroduodenale se datorează infecției cu Helicobacter
pylori (H. pylori) sau utilizării de AINS, care scad mecanismele de apărare ale
mucoasei, făcând-o mai susceptibilă la acțiunea agresivă a acidului clorhidric.
Complicațiile acute ale ulcerului peptic sunt sângerările gastrointestinale și
perforațiile, ambele necesitând intervenție specializată de urgență. Complicațiile
cronice pot fi obstrucția gastrointestinală, recurența ulcerului sau cancerul
gastric (în cazul ulcerelor cauzate de H. pylori)(4).
Boala de reflux gastroesofagian
Boala de reflux gastroesofagian se datorează incompetenței sfincterului esofagian
inferior, care permite conținutului gastric să reflueze în esofag, cauzând dureri de
tip arsură. Contactul prelungit al mucoasei cu acidul conduce la esofagită,
stricturi esofagiene și, rar, metaplazie sau cancer(4).

Tabelul 1 Caracteristici ale ulcerelor peptice Tabelul 2

Medicamente cu potențial ulcerigen Tabelul 3 Cum se aleg AINS în


funcție de riscul de toxicitate gastrointestinală și de riscul cardiovascular(7)

FARMACOTERAPIA ULCERULUI GASTRODUODENAL

Simptomatologia UGD
Simptomul cel mai comun al ulcerelor este durerea epigastrică, descrisă ca
senzație de arsură sau de foame. De obicei, durerea este atenuată de alimente sau
de administrarea de antiacide.

Cauze ale ulcerului gastric și duodenal Tabelul 4 Asocieri fixe de


antisecretoare și AINS, folosite în tratamentul simptomatic al poliartritei

reumatoide, Tabelul 5 Regimuri medicamentoase anti-H. pylori(10)

Tabelul 6 Doze folosite în terapiile de eradicate a H. pylori(10)

Figura 1. Algoritm de eradicare a infecției cu H. pylori(10,9)


Helicobacter pylori
H. pylori este un bacil Gram-negativ, spiralat, care produce amoniac; amoniacul
neutralizează aciditatea gastrică, permițând bacilului să supraviețuiască în
mediul acid din stomac. Citotoxinele și enzimele mucolitice produse (proteaze și
lipaze bacteriene) afectează mucoasa gastrointestinală, conducând la apariția
ulcerațiilor(4). Infecția cu H. pylori este una cronică. Transmiterea se face pe cale
oral-orală sau fecal-orală(5).
Pacienții cu ulcer gastrointestinal datorat H. pylori au risc de 3-6 ori mai mare
decât restul populației de a dezvolta de-a lungul vieții cancer gastric(4). H. pylori
este considerat factor cancerigen, de aceea infecțiile simptomatice cu H. pylori
trebuie eradicate.
H. pylori poate fi implicat și în dispepsia funcțională, în anemia feriprivă
inexplicabilă, în purpura trombocitopenică idiopatică și în limfoame ale țesutului
limfoid asociat mucoasei (limfoame MALT). Infecția cu H. pylori crește riscul ca
pacienții care iau doze mici de acid acetilsalicilic (AAS) ca antitrombotic sau cei

care urmează un tratament cu AINS să facă ulcer gastroduodenal(5).

Tabelul 7 Antagoniști histaminergici H2(8,19) Tabelul 8 Interacțiuni


semnificative clinic produse de cimetidină (aceste asocieri sunt de evitat; dacă nu

se poate, se aplică soluții de minimizare a consecințelor)(21,22)


Tabelul 9 Doze antihistaminice H2 pentru adulți(20)

AINS și alte medicamente


AINS reprezintă una dintre cauzele frecvente de ulcer gastroduodenal, dar multe
alte medicamente pot favoriza eroziunile și ulcerațiile. tabelul 2 conține
medicamente care trebuie identificate în schemele de tratament ale pacienților cu
simptome datorate hiperacidității sau cu tulburări dispeptice.
Factorii de risc pentru complicațiile gastrointestinale asociate utilizării AINS
sunt: evenimentele gastrointestinale în antecedente, mai ales cele complicate;
folosirea concomitentă de anticoagulante, corticosteroizi sau AINS, inclusiv AAS
în doze mici, antiagregante plachetar; folosirea dozelor mari de AINS; vârsta;
bolile cronice debilitante, mai ales bolile cardiovasculare. În funcție de acești
factori de risc, American College of Gastroenterology clasifică pacienții în diferite
grade de risc pentru evenimente gastrointestinale produse de AINS și face
recomandări de folosire a acestora coroborat cu gradul de risc cardiovascular

(tabelul 3)(7). Tabelul 10 Inhibitori ai pompei de protoni(8,19)

Tabelul 11 Doze IPP pentru adulți(20)

Alți factori de risc


Fumatul este un factor de risc pentru dezvoltarea ulcerelor și a complicațiilor lor.
Fumatul împiedică cicatrizarea ulcerelor și crește incidența recurențelor(4).

Scopurile terapiei antiulceroase


Scopurile tratamentului antiulceros sunt atenuarea simptomelor, vindecarea
ulcerației, eradicarea H. pylori (dacă ulcerul e pozitiv), prevenirea recurențelor și

reducerea riscului de complicații(1). Tabelul 12 Medicamente cu


antiacide disponibile în România Tabelul 13 Protectoare ale
mucoasei

Tabelul 14 Situații în care medicamentele antisecretoare se


administrează parenteral(20,8)
Principii de tratament antiulceros
Pe lângă eradicarea H. pylori, tratamentul ulcerului peptic include medicamente
antisecretoare și medicamente protectoare ale mucoasei. Ori de câte ori e posibil,
se va încerca renunțarea la administrarea de AINS; dacă acest lucru nu este
posibil, se vor aplica măsuri de reducere a riscului ulcerigen asociat AINS.
Medicamentele care scad aciditatea favorizează vindecarea ulcerelor. Alegerea
medicamentelor folosite și durata tratamentului depind de localizarea ulcerului
(ulcerul gastric necesită în general durate mai mari de administrare a
antisecretoarelor) și de apariția complicațiilor (sângerări, perforații).

Intervenții nefarmacologice
Limitarea cantității de băuturi alcoolice consumate și renunțarea la fumat reduc
simptomele ulcerelor gastrice și duodenale și grăbesc vindecarea acestora.

Terapii farmacologice
Terapii anti-Helicobacter pylori
Pentru eradicarea Helicobacter pylori sunt disponibile mai multe regimuri
terapeutice, cu rate de eradicare variabile. Ratele de rezistență a H. pylori la
antibiotice cresc în cea mai mare parte a lumii(9,10,11). Alegerea chimioterapicelor
antimicrobiene folosite trebuie să se facă ținând seama de tiparul local al
rezistenței la antibiotice și de ratele regionale de eradicare a infecției cu diferite
scheme terapeutice(10). Alți factori de care trebuie să se țină seama sunt expunerile
personale anterioare la antibiotic și de alergiile la acestea, costul terapiei, efectele
adverse și ușurința administrării regimului ales.
Factorii de risc pentru rezistența la macrolide țin de individ (expunerea
anterioară la antibiotice din această clasă) sau de colectivitate (rezistență locală
la claritromicină de peste 15% sau rata de eradicare locală a H. pylori cu ajutorul
triplei terapii cu claritromicină mai mică de 85%)(9,5). De aceea, terapiile triple
conținând claritromicină și IPP nu trebuie folosite în regiunile unde rezistența la
claritromicină este mai mare de 15%, în lipsa testării prealabile a sensibilității
(biopsie și antibiogramă)(9). În locul claritromicinei se poate folosi o combinație
de antibiotice pentru care rezistența nu e problematică (amoxicilină, tetraciclină,
furazolidon sau rifabutină)(9). Creșterea duratei de administrare e o altă
modalitate de a depăși rezistența H. pylori.
Terapii anti-H. pylori de primă linie și de salvare
Acolo unde rezistența la claritromicină e mare, prima linie de tratament este
terapia tradițională cvadruplă cu bismut (PBMT) sau terapia concomitentă
cvadruplă (PAMC, fără bismut, cu claritromicină); acestea se administrează 14
zile(5,9,10). În zonele cu rezistență duală ridicată la claritromicină și metronidazol se
alege terapia cvadruplă cu bismut (PBMT)(9,10). În Europa, terapia cvadruplă cu
bismut s-a dovedit eficace, în ciuda rezistenței H. pylori la metronidazol(9).
În zonele fără rezistență crescută la claritromicină sau în zonele unde se știe că
rata de eradicare a H. pylori cu terapiile triple conținând IPP și antibiotic este
mare, se pot folosi acestea (PAC, PMC)(9).
La aproximativ 20% dintre pacienți, încercarea inițială de eradicare a H. pylori nu
reușește, fie din cauza aderenței scăzute a pacientului la tratament, fie din cauza
rezistenței H. pylori la antibioticele folosite. În cazul acestora, o nouă încercare
terapeutică se face cu ajutorul terapiilor de salvare (salvage therapies).
După eșecul triplei terapii conținând IPP, claritromicină și amoxicilină, se
recomandă terapie cvadruplă cu bismut sau o terapie triplă ori cvadruplă cu
levofloxacin(9).
După eșecul unei terapii cvadruple fără bismut, sunt recomandate fie terapie
cvadruplă cu bismut, fie o terapie triplă sau cvadruplă cu levofloxacin(9).
După eșecul celei de-a doua încercări terapeutice se recomandă antibiogramă
pentru determinarea sensibilității germenului la antibiotice(9).
Dacă prima încercare terapeutică, bazată pe claritromicină, și a doua, constând în
terapie cvadruplă cu bismut, au eșuat, se recomandă folosirea unui regim
terapeutic pe bază de fluorochinolone, frecvent levofloxacină. În regiunile cu
rezistență crescută la fluorochinolone, se recomandă o combinație de compuși de
bismut cu diferite antibiotice sau un regim de salvare conținând rifabutină(9).
Dacă primele două linii de tratament care nu au avut succes au fost terapie triplă
sau cvadruplă fără bismut (prima) și terapie bazată pe o fluorochinolonă,
următoarea încercare se recomandă a fi terapia clasică cvadruplă cu bismut(9).
Dacă prima linie de tratament cu terapie cvadruplă cu bismut a eșuat, apoi a
eșuat și a doua linie de tratament, cea bazată pe o fluorochinolonă, se recomandă
terapie triplă sau cvadruplă pe bază de claritromicină(9).
La pacienții alergici la peniciline, ca primă linie se recomandă asocierea IPP-
claritromicină-metronidazol (acolo unde rezistența la macrolide e scăzută),
respectiv cvadrupla terapie cu bismut (atunci când rezistența la claritromicină e
ridicată)(9). Un regim pe bază de fluorochinolone poate reprezenta o a doua linie
de tratament empiric pentru cei alergici la amoxicilină(9).
Rifabutina se păstrează de rezervă, în general folosindu-se ca a patra linie de
tratament(10).

Durata terapiei anti-H. pylori


Durata recomandată de terapie triplă sau cvadruplă este de 10-14 zile. Multe
studii clinice arată rate mai mari de eradicare a H. pylori la administrarea mai
lungă a antibioticelor. Deja ghiduri de tratament prestigioase din Europa (The
Maastricht V/Florence Consensus Report(9)), SUA (American College of
Gastroenterology(5)) și Canada (Canadian Association of Gastroenterology and the
Canadian Helicobacter Study Group(10)) recomandă 14 zile de tratament.
Antibioticele folosite în scheme de tratament împotriva H. pylori
Claritromicina este o macrolidă care acționează bacteriostatic sau bactericid
asupra multor specii de coci și bacili Gram-pozitivi sau Gram-negativi, aerobe sau
anaerobe. Claritromicina se leagă reversibil de situsul P al subunității ribozomale
50 S și inhibă sinteza proteică(12).
Deoarece claritromicina se metabolizează hepatic, nu se administrează în
insuficiență hepatică severă.
Claritromicina este contraindicată la pacienții cu antecedente de interval QT
prelungit sau de aritmii ventriculare cardiace, inclusiv torsada vârfurilor.
Asocierea cu medicamente care prelungesc intervalul electrocardiografic QT
(cisaprid, astemizol, terfenadină, pimozid) poate duce la aritmii cardiace, inclusiv
tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor. Este
contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu antiagregantul
plachetar ticagrelor, antianginosul ranolazină sau alcaloizi din ergot de tip
ergotamină sau dihidroergotamină(12).
Frecvent, claritromicina poate produce reacții adverse gastrointestinale (greață,
dispepsie, durere abdominală, vărsături, diaree), tulburări ale gustului și
insomnie. Reacții mult mai rare, dar severe, pot fi: icter colestatic și hepatită,
urticarie și alte reacții de hipersensibilitate mai grave, aritmii(12).
Amoxicilina este o penicilină cu spectru larg. Are acțiune bactericidă, prin
inhibarea sintezei peretelui bacterian. Este contraindicată la pacienții cu
antecedente alergice de tip anafilactic la peniciline, cefalosporine,
monobactami(13). Amoxicilina este în general bine tolerată. Și ea poate determina
diaree și greață, manifestări neplăcute, mai ales dacă se sumează cu cele produse
de claritromicină sau metronidazol. Erupțiile cutanate, urticaria și pruritul sunt
relativ frecvente.
Tetraciclina inhibă sinteza proteică prin legare la nivelul subunităților
ribozomale 30S. Tetraciclina este un bacteriostatic cu spectru larg, fiind activă pe
microorganisme Gram-pozitive și Gram-negative, microorganisme aerobe și
anaerobe, spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii, protozoare(14).
Folosirea tetraciclinei este contraindicată în sarcină și alăptare, în insuficiență
renală și la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Este necesară prudență în
cazul administrării la pacienți cu insuficiență hepatică. Deoarece poate produce
fotosensibilizare, pe parcursul tratamentului trebuie evitată expunerea la
soare(14).
Fiind un antibiotic cu spectru larg, există riscul de disbacterioză intestinală,
deoarece cantități mari de antibiotic activ ajung în colon, determinând
suprainfecții și colonizare cu microorganisme rezistente (Pseudomonas spp. și
Proteus spp.), suprainfecții cu Candida, în special după tratament îndelungat.
Frecvent, poate să producă greață, vărsături, diaree și epigastralgii(14).
Mai ales pacienților cu afectări esofagiene trebuie să li se recomande
administrarea tetraciclinei în clinostatism, cu o cantitate suficientă de apă, pentru
că altfel pot apărea disfagie, esofagite, ulcerații esofagiene sau cele existente pot fi
agravate(14).
Metronidazolul este un derivat nitroimidazolic care inhibă sinteza acizilor
nucleici prin perturbarea ADN-ului microbian. Are activitate amoebicidă,
bactericidă și tricomonicidă, fiind un chimioterapic larg folosit pentru tratarea
infecțiilor cu anaerobi, a multor boli cu transmitere sexuală, a giardiozei sau a
amoebiazei(15).
Pe parcursul tratamentului cu metronidazol nu se consumă băuturi alcoolice. Se
administrează cu prudență la pacienții cu afecțiuni neurologice, deoarece poate
agrava ataxia, amețelile și starea de confuzie(15).
Levofloxacina este o fluorochinolonă care acționează bactericid prin inhibarea
enzimelor ADN-girază și ADN-topoizomerază, perturbând astfel sinteza acizilor
nucleici(16). Levofloxacina este contraindicată în epilepsie, în miastenia gravis, în
timpul sarcinii și în perioada alăptării. Fluorochinolonele au fost asociate cu
dizabilități și reacții adverse potențial ireversibile, precum tendinită și ruptură de
tendon, neuropatie periferică și tulburări la nivelul SNC (convulsii, psihoze toxice,
anxietate etc.)(16). Și din acest motiv fluorochinolonele sunt păstrate ca
medicamente de rezervă în eradicarea H. pylori, această indicație fiind în prezent
una off-label, dar recomandată de ghiduri de tratament.
Rifabutina este un antibiotic folosit în general pentru tratamentul tuberculozei și
care, off-label, este indicat și pentru eradicarea H. pylori. Rifabutina inhibă ARN-
polimeraza.
Confirmarea eradicării H. pylori
Teste care să confirme eradicarea H. pylori se fac la anumite intervale de timp de
la terminarea tratamentului(9). Pentru ca testele care detectează H. pylori să fie
elocvente, IPP trebuie să fi fost întrerupte cu cel puțin 2 săptămâni înaintea
testului, iar antibioticele și compușii cu bismut, cu cel puțin 4 săptămâni înainte.
Medicamente antisecretoare
Antihistaminicele H2 și inhibitoarele pompei de protoni sunt medicamente
antisecretoare. Octreotid, un analog sintetic al somatostatinei cu durată mai lungă
de acțiune, inhibă secreția hormonului de creștere și a peptidelor generate de
sistemul endocrin gastroenteropancreatic, împiedicând secreția de acid. Nu este
însă indicat în tratamentul gastritelor sau al ulcerului peptic, ci se folosește ca
tratament al simptomelor asociate tumorilor gastroenteropancreatice (tumori
carcinoide sau vipoame)(17).
Antiacidele sunt medicamente care scad acțiunea nocivă a factorilor agresivi
(acidul clorhidric) asupra mucoasei gastrointestinale.
Analogii de prostaglandină (misoprostol) au mecanism mixt; scad factorii
agresivi și protejează mucoasa.

Antagoniștii histaminergici H2
Antagoniștii histaminergici H2 inhibă secreția de acid prin blocarea receptorilor
H2 de la nivelul celulelor parietale. Din această grupă fac parte cimetidina,
ranitidina, famotidina și nizatidina.
Antagoniștii histaminergici H2 au o lungă istorie de utilizare ca antisecretoare
gastrice. Siguranța și eficacitatea în utilizare au permis ca medicamente din
această grupă să fie în prezent disponibile fără prescripție medicală. Suprimă
aproximativ 70% din secreția gastrică acidă, dar sunt mai puțin potente decât
IPP-urile. Inhibă predominant secreția acidă bazală, fiind eficiente în suprimarea
secreției acide nocturne. Cum vindecarea ulcerelor duodenale depinde de nivelul
acidității nocturne, momentul optim de administrare a antihistaminicelor H2 este
seara(18).
Antagoniștii receptorilor H2 sunt bine absorbiți după administrare orală, cu
atingerea unui vârf al concentrației plasmatice după 1-3 ore de la administrare.
Absorbția lor nu e redusă de alimente (poate fi chiar crescută), dar este redusă cu
10-20% la asociere cu antiacide; aceste interacțiuni nu sunt clinic semnificative.
Se metabolizează hepatic și se elimină renal, prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară. În insuficiența renală severă se recomandă reducerea dozelor la
jumătate(11,18).
Antagoniștii histaminergici H2 se metabolizează hepatic prin intermediul
citocromului P450. Cimetidina este un inhibitor puternic al enzimelor sistemului
citocromului P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6) și poate da naștere multor
interacțiuni medicamentoase semnificative clinic (tabelul 7).
Ranitidina și cimetidina se mai pot folosi în obstetrică, pentru reducerea acidității
stomacale și profilaxia aspirației acide. Ranitidina se administrează oral, 150 mg
la începutul travaliului, apoi 150 mg la fiecare 6 ore. Pentru această indicație,
cimetidina se administrează oral, 400 mg la debutul travaliului, apoi 400 mg la
fiecare 4 ore, fără a se depăși 2,4 g/zi(20).
Pentru a reduce degradarea enzimelor pancreatice administrate ca medicație de
substituție, cimetidina se administrează oral, 200-400 mg de 4 ori/zi, cu 60-90 de
minute înaintea meselor(20). Utilizarea antihistaminicelor H2 poate să aibă ca
reacții adverse confuzii, neliniște, somnolență, agitație, cefalee, amețeală;
administrarea de durată poate fi urmată de halucinații sau convulsii. În general,
aceste reacții adverse sunt reversibile la întreruperea tratamentului. Cel mai
frecvent, reacțiile adverse centrale apar la vârstnici internați(11).
Hipersecreția acidă de rebound apare după câteva zile de la întreruperea
tratamentului cu antihistaminice H2 și, de regulă, dispare în 10 zile. Se manifestă
cu secreție acidă crescută atât bazal, cât și ca răspuns la alimente și la gastrină(24).
Toleranța de tip tahifilaxie este un efect de clasă al antihistaminicelor H2 și se
manifestă prin scăderea eficienței antisecretorii după administrarea câtorva
doze. Mai ales controlul acidității nocturne este compromis. Eficacitatea
antihistaminicelor H2 scade pe parcursul primei luni de administrare, dar se pare
că este un fenomen autolimitant în timp, deoarece după o lună de tratament
toleranța nu mai progresează. Toleranța nu poate fi depășită prin creșterea
dozelor administrate. Tahifilaxia poate avea relevanță clinică; rata crescută de
recădere a ulcerelor și rata scăzută de vindecare a esofagitei se pot datora
scăderii eficacității antisecretorii a antagoniștilor H2. Hipersecreția de rebound
este asociată cu agravarea sau dezvoltarea de noi simptome dispeptice(24).
Inhibitori ai pompei de protoni
Inhibitorii pompei de protoni se leagă ireversibil de ATP-aza hidrogen/potasiu de
la nivelul celulelor parietale, inhibând secreția de proton în canaliculele secretorii
și astfel formarea acidului clorhidric.
Toate IPP-urile folosite în prezent în practică au structură piridinică protonabilă,
cu pKa între 4 și 5, și se acumulează în canalicule secretorii(18).
Momentul optim de administrare este dimineața înainte de micul dejun. IPP-urile
nu se administrează concomitent cu alți agenți antisecretori, pentru că
eficacitatea IPP-urilor ar fi perturbată.
Asocierea omeprazolului cu clopidogrelul este un subiect controversat. Date din
studii retrospective sugerează o creștere cu peste 30% a riscului de efecte
cardiovasculare nedorite(25). Studii prospective nu demonstrează scăderea
eficacității clinice a clopidogrelului la asocierea cu omeprazol. Interacțiunea are
la bază un mecanism farmacocinetic. Clopidogrelul este un prodrog activat la
metabolit activ. Inhibitoarele enzimatice CYP2C19 pot scădea activarea
clopidogrelului. Esomeprazolul și omeprazolul sunt inhibitoare CYP2C19
moderate și rezumatele caracteristicilor produselor conținând aceste substanțe
au fost modificate pentru a include recomandarea de a evita folosirea acestor IPP
concomitent cu clopidogrelul. Date mai recente arată că această interacțiune nu
este un efect de clasă; unele ghiduri de tratament (de exemplu, ghidul de
tratament al GERD(26)) consideră că riscul cardiovascular nu crește la folosirea
concomitentă a IPP și a clopidogrelului. Ca măsură de siguranță, se poate alege
folosirea pantoprazolului, acesta fiind IPP-ul cu cea mai mică influență inhibitorie
enzimatică. Agenția Europeană a Medicamentului recomandă evitarea utilizării
omeprazolului, dar nu și a celorlalți IPP, concomitent cu clopidogrelul(27).
Acțiunea inhibitorie enzimatică a IPP-urilor nu este de neglijat, generând multe
interacțiuni cu alte medicamente. Dacă folosirea inhibitorilor CYP2C19 este
contraindicată, se poate folosi pentru supresia acidității un antihistaminic H2, dar
nu cimetidina, care și ea inhibă CYP2C19.
Omeprazol se poate folosi pentru profilaxia recidivei ulcerului gastric sau
duodenal, în doze de 20-40 mg/zi(28).
Prin creșterea pH-ului gastric, IPP-urile pot modifica absorbția multor
medicamente. Acest lucru devine semnificativ mai ales pentru medicamentele
care nu se pot absorbi decât din mediu acid (atazanavir)(28).
Absorbția calciului, a magneziului, a fierului și a vitaminei B12 pot fi afectate, mai
ales dacă durata tratamentului se prelungește. La folosirea simultană a IPP pe
termen lung și a diureticelor care elimină magneziul (furosemid,
hidroclorotiazidă) sau a digoxinului (a cărui toxicitate e favorizată de
hipomagneziemie) se recomandă monitorizarea concentrației de magneziu și
suplimentarea acestuia(29).
Folosirea judicioasă a IPP-urilor este foarte importantă, pentru că administrarea
acestora crește riscul de infecții (pneumonii comunitare, infecții enterice cu
Campylobacter, Salmonella, Shigella, Listeria sau Clostridium difficile, diaree)(29).
Folosirea pe termen lung a IPP-urilor pare a avea un rol și în creșterea riscului de
fracturi. Acest lucru este de luat în seamă mai ales la femeile după menopauză și
la toți pacienții vârstnici(29).

Antiacidele
Antiacidele atenuează simptomele dispepsiei ulceroase și ale refluxului
gastroesofagian. Ele se pot folosi și în dispepsia funcțională(20). Antiacidele scad
acțiunea agresivă a acidului clorhidric asupra mucoasei, prin mecanisme chimice
sau fizice. Creșterea consecutivă a valorilor pH-ului conținutului gastric duce la
scăderea activității pepsinei, cu ameliorarea simptomelor de hiperaciditate,
respectiv calmarea durerii epigastrice.
Antiacidele sunt indicate în tratamentul simptomatic de scurtă durată al durerilor
provocate de afecțiuni esofagiene și gastroduodenale însoțite de hiperaciditate
(ulcer gastric și ulcer duodenal, gastrită acută, gastrită cronică, esofagită de
reflux, gastroduodenită, pirozis)(30).
Hidroxidul de aluminiu este un antiacid nesistemic cu acțiune slabă și lentă. Are și
acțiune antipeptică directă. Inhibă motilitatea gastrointestinală, întârziind golirea
stomacului și provocând constipație. Antiacidele cu aluminiu au un efect
citoprotector asupra mucoasei; stimulează sinteza de prostaglandine, care ajută
la protejarea mucoasei de necroză și hemoragia provocate de factori agresivi(30).
Hidroxidul de magneziu este un antiacid cu acțiune intensă, rapidă și de durată
relativ scurtă. Ionii de magneziu ajunși în intestin au și acțiune laxativ osmotică,
atrăgând apa, mărind conținutul intestinal și crescând peristaltismul.
Carbonatul de calciu are acțiune neutralizantă rapidă, puternică și de lungă
durată. Antiacidele cu calciu sunt contraindicate în hipercalcemie și în
nefrolitiaza calcică(31).
Nu se recomandă folosirea antiacidelor în insuficiență renală severă (risc de
hipermagnezemie și intoxicație cu aluminiu); alcaloză metabolică; ciroză
hepatică; insuficiență cardiacă congestivă; simptome de apendicită acută; colită
ulcerativă; diverticuloză; colostomie sau ileostomie (cresc riscul de dezechilibru
hidroelectrolitic); diaree sau constipație cronică; tirotoxicoză gravidică. Pot
agrava hemoroizii. Antiacidele cu aluminiu nu se folosesc în demențe Alzheimer.
Administrarea antiacidelor se face la distanță de 1-2 ore de alte medicamente,
deoarece modificarea acidității gastrice poate avea efect asupra absorbției,
biodisponibilității, concentrațiilor plasmatice maxime, dar și asupra eliminării
medicamentelor administrate simultan. Astfel, antiacidele pot scădea absorbția
antihistaminicelor H2, sărurilor de fier, sărurilor de litiu, chinidinei, mexiletinei,
tetraciclinelor, fluorochinolonelor (se recomandă chiar 4 ore distanță între
administrări), izoniazidei, fenotiazinelor, penicilaminei, beta-blocantelor,
bifosfonaților, glucocorticoizilor, indometacinului, lansoprazolului etc.(30)
Protectoare ale mucoasei
Sucralfatul și subcitratul de bismut coloidal sunt medicamente care protejează
mucoasa gastrointestinală.

Sucralfat
Sucralfatul este un complex de hidroxid de aluminiu și sucroză sulfatată care
protejează mucoasa de atacul pepsinei și al acidului clorhidric în ulcerele
gastroduodenale. Acționează prin formarea unui strat protector la suprafața
ulcerelor. Determină vindecarea ulcerelor și previne recurența(37).
Sucralfatul produce frecvent constipație. Deoarece crește riscul de formare a
bezoarilor, este necesară precauție sporită la pacienții grav bolnavi alimentați
enteral sau la cei cu tranzit gastrointestinal lent(20).
Subcitrat de bismut
Sub acțiunea acidului gastric asupra dicitratobismutatului tripotasic se formează
un precipitat care aderă mai ales la nivelul zonei de ulcerație și inhibă acțiunea
pepsinei. Regenerarea mucoasei este favorizată și prin stimularea sintezei și
secreției prostaglandinelor endogene, care determină creșterea sintezei de
bicarbonat și mucină, o proteină a mucusului. Dicitratobismutatul tripotasic are și
efect antibacterian împotriva H. pylori(38).
Subcitratul de bismut e contraindicat în insuficiența renală severă.
După administrarea de compuși cu bismut, culoarea fecalelor devine neagră.
Durata maximă a unui tratament este de 2 luni. La administrare prelungită există
risc de encefalopatie reversibilă. Între două tratamente cu medicamente care
conțin bismut, trebuie să se facă pauză timp de cel puțin 2 luni.

Medicamente cu mecanism mixt

Misoprostol
Misoprostolul este un analog de sinteză al prostaglandinei E1, care participă la
menținerea integrității mucoasei gastroduodenale.
Misoprostolul se asociază AINS, pentru a le scădea riscul ulcerigen. Gravidele nu
pot folosi astfel de medicamente, pentru că analogii de prostaglandine au efect
ocitocic(39).
Profilaxia ulcerului de stres și a sângerărilor gastrointestinale legate de stres
Pacienții internați în secțiile de terapie intensivă prezintă frecvent hemoragii
gastrointestinale, atât ca urmare a stării de sănătate precare care reprezintă un
stres fiziologic major, cât și din cauza multor medicamente pe care le primesc.
Pacienții cu risc crescut de sângerare gastrointestinală legată de stres sunt
bolnavii în stare critică, care au insuficiență respiratorie ce necesită ventilație
mecanică mai mult de 48 de ore și cei cu coagulopatii (valori INR mai mari de 1,5
ori față de valorile de referință); la aceștia se face profilaxia sângerărilor
gastrointestinale. Pentru toți ceilalți pacienți critici se consideră, în general, că e
nevoie de profilaxie a sângerărilor gastrointestinale dacă sunt prezenți minimum
doi factori de risc: hipotensiune, sepsis, insuficiență hepatică sau renală acută,
tratament cu doze mari de corticosteroizi (peste 250 mg/zi hidrocortizon sau
echivalent), traume multiple, arsuri severe (peste 35% din suprafața corporală),
traumatisme cerebrale sau la nivelul măduvei spinării, intervenții chirurgicale
majore, internare la terapie intensivă pentru mai mult de 7 zile sau istoric de
sângerare gastrointestinală.
Tratamentul bolii de reflux gastroesofagian
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) afectează până la 30% dintre adulții
europeni și din America de Nord(40).

Principii de tratament
Pentru toți pacienții cu BRGE se recomandă adaptarea stilului de viață și
modificări de dietă. Intensitatea tratamentului medicamentos se stabilește în
funcție de frecvența și severitatea simptomelor și de prezența esofagitei erozive
confirmate endoscopic.
Tratamentul cu IPP durează de regulă 8 săptămâni. BRGE se consideră refractară
dacă simptomele nu se remit după 2-3 luni de tratament cu IPP în doză
corespunzătoare. Se poate adăuga în această situație un antihistaminic H2, seara,
la culcare, se poate înlocui IPP cu un altul sau se poate dubla doza; administrarea
suplimentară de metoclopramid poate avea rezultate. La pacienții care au nevoie
de tratament pe termen lung cu IPP, se poate încerca administrarea de doze mai
mici decât cele standard, terapie la nevoie (on-demand therapy) sau terapie
intermitentă, pentru minimizarea expunerii(26).
Anumite medicamente sunt considerate factori de risc pentru BRGE. La pacienții
cu reflux gastroesofagian, acestea trebuie identificate în schemele lor de
medicație și trebuie evaluată necesitatea continuării lor. Farmacistul trebuie să
știe că pot favoriza refluxul gastroesofagian: agoniștii alfa-adrenergici,
anticolinergicele, acidul acetilsalicilic, barbituricele, benzodiazepinele, agoniștii
beta-2 adrenergici, bifosfonații, blocantele canalelor de calciu, dopamina,
estrogenii, fierul, anestezicele generale, nitrații, AINS, progesteronul,
prostaglandinele, chinidina, tetraciclina, teofilina, antidepresivele triciclice,
zidovudina etc.(1)

Terapii nefarmacologice
Pacienții supraponderali și cei care au luat în greutate recent trebuie încurajați să
slăbească(40).
Înclinarea patului, astfel încât capul să fie cu aproximativ 15 cm mai sus decât
picioarele, atenuează simptomele nocturne, tusea și răgușeala. Masa de seară este
indicat să aibă loc cu 2-3 ore înainte de ora de culcare. După mese se evită
repausul la orizontală și activitățile care presupun poziții aplecate (grădinărit)(40).

Se evită mesele voluminoase.


Anumite alimente pot favoriza refluxul gastroesofagian, iar pacienții care observă
prezența acestor sensibilități sunt sfătuiți să evite cafeaua, grăsimile,
condimentele, ciocolata, băuturile carbogazoase etc.(40)
Alcoolul și fumatul relaxează sfincterul esofagian inferior și favorizează refluxul.
Pacienții suferind de GERD trebuie sfătuiți să renunțe la fumat și să limiteze
cantitatea de alcool consumată(40,41).
Strategii de tratament al BRGE
Stadiul 1 al BRGE se manifestă cu pirozos sporadic (maximum 2-3 episoade pe
săptămână), necomplicat, de cele mai multe ori declanșat de un factor precipitant
cunoscut. Se abordează cu schimbări ale modului de viață (dietă, scădere
ponderală, schimbări ale poziției de somn) și medicamentos, la nevoie, cu
antiacide și/sau antihistaminice H2(18,26).
Stadiul 2 al BRGE se manifestă cu simptome frecvente (mai mult de 2-3 episoade
săptămânale), cu sau fără esofagită. În această situație, IPP sunt mai eficiente
decât antihistaminicele H2(18,26).
Stadiul 3 al BRGE se manifestă cu simptome cronice, deranjante, care reapar la
întreruperea terapiei. De multe ori apar complicații esofagiene (strictură,
metaplazie Barrett). Tratamentul constă în administrare de IPP, în una sau două
prize zilnice(18,26).
După terminarea tratamentului cu IPP, hipersecreția acidă de rebound este un
fenomen de durată; de exemplu, ține cel puțin 2 luni după administrarea IPP timp
de 2 luni. Aceasta se datorează hipertrofiei mucoasei oxintice, care apare ca
urmare a stimulării gastrinice exagerate, secundare inhibiției acide semnificative
produse de IPP(24).
Farmacistul trebuie să recunoască situațiile în care pirozisul, dispepsia și alte
manifestări ale refluxului gastroesofagian depășesc pragul de severitate până la
care pot fi combătute cu medicamente fără prescripție medicală. În următoarele
situații, farmacistul nu trebuie să recomande automedicație pentru pirozis, ci
trebuie să îndrume pacientul către medic:(42)

 dacă pirozisul sever sau nocturn durează de mai mult de trei luni;
 dacă pirozisul continuă după două săptămâni de administrare a OTC-urilor
cu IPP sau antihistaminice H2;
 dacă pirozisul apare în timpul unui tratament cu IPP sau antihistaminice
H2 prescris de medic;
 dacă pirozisul apare prima dată după 50-55 de ani;
 dacă e însoțit de disfagie sau odinofagie (durere la deglutiție);
 dacă apar semne de sângerare gastrointestinală: sânge în vomă, materii
fecale sagvinolente, anemie, deficit de fier;
 semne sau simptome de laringită: răgușeală, respirație șuierătoare, tuse,
senzație de sufocare;
 scădere în greutate inexplicabilă;
 greață, vomă sau diaree prelungite;
 simptome sugestive alei unei dureri de origine cardiacă: iradiere către
umăr, braț, gât, dispnee, transpirații;
 gravide și femei care alăptează.

Odată aceste situații excluse, farmacistul poate recomanda pentru pirozis, pe


lângă modificările de stil de viață și de dietă, medicamente care se eliberează fără
prescripție medicală. În această categorie intră antiacide (produse cu săruri de
calciu, magneziu sau aluminiu, combinații de astfel de săruri, alginați), antagoniști
ai receptorilor histaminergici H2 sau inhibitori ai pompei de protoni, în doze
adecvate tratamentului fără recomandare medicală și pe perioade scurte.
Atunci când antihistaminicele H2 sunt folosite pentru tratamentul ocazional al
pirozisului, trebuie să se țină seama și de instalarea tahifilaxiei. Antihistaminicele
H2 sunt eficiente în doză unică în controlarea acidității gastrice și prevenirea și
atenuarea episoadelor izolate de arsuri gastroesofagiene, dar eficacitatea lor
scade cu prelungirea utilizării, deoarece tahifilaxia se instalează rapid. Atenuarea
simptomelor la administrarea prelungită a antihistaminicelor H2 se pare că se
datorează desensibilizării mucoasei esofagiene la acid, și nu scăderii
semnificative a expunerii mucoasei la acid. De aceea, unii autori propun folosirea
IPP-urilor pentru tratamentul cu OTC-uri al pirozisului(43).
Alte medicamente folosite pentru tratarea dispepsiei
Simeticona (dimeticonă activată) are proprietăți antispumante și(44) se poate
adăuga antiacidelor deoarece atenuează flatulența(20). Produsul Epicogel este o
suspensie orală care conține, pe lângă simeticonă, hidroxid de aluminiu și
hidroxid de magneziu. Este indicat în tratamentul simptomatic al gastralgiei și
flatulenței. Se administrează câte 5-15 ml la durere.
Alginații administrați concomitent antiacidelor cresc vâscozitatea conținutului
stomacal și pot proteja esofagul de refluxul acid(20).
Medicamentul Gaviscon conține alginat de sodiu, bicarbonat de sodiu și carbonat
de calciu. Două până la patru comprimate sau 10-20 ml suspensie se
administrează după mese sau seara, la culcare, pentru combaterea regurgitației
acide, pirozisului și indigestiei legate de reflux(45).

Concluzii
Afecțiunile amintite în această lucrare provoacă simptome extrem de frecvent.
Odată cu creșterea disponibilității ca OTC a tratamentelor antisecretoare, este
important ca farmacistul să cunoască când și cum poate recomanda aceste
medicamente. Consilierea folosirii acestor medicamente OTC este aproape
exclusiv responsabilitatea farmacistului. Medicamentele antisecretoare și terapia
anti-Helicobacter pylori sunt printre cele mai prescrise medicamente de către
medici. Farmacistul trebuie să identifice situațiile în care medicamente precum
IPP sunt supraprescrise și să militeze pentru deprescrierea acestora. Motivele
care susțin renunțarea la administrarea nenecesară de IPP sunt atât economice
(sume mari de bani sunt cheltuite anual cu aceste medicamente), dar și clinice,
deoarece IPP-urile au reacții adverse importante la folosirea îndelungată.

Bibliografie
1. Fugit RV, Berardi RR. Upper Gastrointestinal Disorders. In Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME, Guglielmo Jr. BJ.
Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs.: Wolters Kluwer; 2013. p. 660-698.
2. Cristea AN, Negreș S, Marineci CD, Turculeț IL, Chiriță C, Brezina A, et al. Tratat de farmacologie. 1st ed.
București: Editura Medicală; 2006.
3. Delaney BC, Moayyedi P, Forman D. Initial management strategies for dyspepsia (Review). In The Cochrane
Library 2003, Issue 2.: Wiley; 2003.
4. Vakil N. Gastric and Peptic Ulcer Disease [http://www.merckmanuals.com/professional/gastrointestinal-
disorders/gastritis-and-peptic-ulcer-disease/overview-of-gastritis (accesat septembrie 2017)].; 2016.
5. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection.
The American Journal of Gastroenterology.
6. Hernandez-Diaz S, Garcia-Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper
gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s.
Archives of Internal Medicine. 2000; 160: p. 2093-2099.
7. Lanza F, Chan F, Quigley E. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.
Guidelines for prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. American Journal og Gastroenterology. 2009;
104: p. 728-738.
8. Chiriță C, Marineci C. Agenda Medicală. Ediția de buzunar: Editura Medicală; 2017.
9. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group
and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus
Report. Gut. 2017; 6: p. 6-30.
10. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SVea. The Toronto consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in
adults. Gastroenterology. 2016; 151(1).
11. Love BL, Thoma MN. Peptic Ulcer Disease. In DiPiro J. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Ninth
Edition.: McGraw-Hill Education; 2014.
12. ANMDM. Fromilid compr. film. 500 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2016.
13. ANMDM. Ospamox compr. film. 1000 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iulie 2016.
14. ANMDM. Tetraciclină caps. 250 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2016.
15. ANMDM. Metronidazol compr. 250 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare aprilie 2014.
16. ANMDM. Tavanic compr. film. 500 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare februarie 2016.
17. ANMDM. Sandostatin. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare februarie 2014.
18. Wallace JL, Sharkey KA. Pharmacotherapy of Gastric Acidity, Peptic Ulcer and Gastroesophageal Reflux Disease.
In Brunton LL, editor. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition: Mc Graw
Hill Medical; 2011.
19. Dobrescu D, Negreș Sea. Memomed: Editura Universitară; 2017.
20. British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society. British National Formulary 71. March 2016-
September 2016: BMJ Group&Pharmaceutical Press; 2016.
21. ANMDM. Cimetidină caps. 200 mg. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2012.
22. Medscape Reference. Cimetidine. Interactions [http://reference.medscape.com/drug/tagamet-cimetidine-
341984#3].; accesat octombrie 2017.
23. ANMDM. Quamatel compr. film. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iulie 2016.
24. Gillen D, Kenneth M. Problems related to acid rebound and tachyphylaxis. Best Practice & Research Clinical
Gastroenterology. 2001; 15(3): p. 487-495.
25. Ho MP, Maddox TM, Wang L. Risk of Adverse Outcomes Associated with Concomitant Use of Clopidogrel and
Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA. 2009; 301: p. 937-944.
26. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease.
American Journal of Gastroenterology. 2013; 108: p. 308-328.
27. EMA. Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors CHMP updates warning for clopidogrel-
containing medicines. Public Statement EMA/174948/2010
[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf
accesat 10 octombrie 2017].; 2010.
28. ANMDM. Omeran. Rezulatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iulie 2017. .
29. Heidelbaugh JJ, Kim AH, Chang R, Walker PC. Overutilization of proton-pump inhibitors: what the clinician needs
to know. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2012; 5(4): p. 219-232.
30. ANMDM. Almagel A. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare mai 2015.
31. ANMDM. Controlgast-Duo. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iulie 2017.
32. ANMDM. Dicarbocalm. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare martie 2011.
33. ANMDM. Dicarbocalm N. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2015.
34. ANMDM. Maalox compr. mast. Rezumatul Caracterirsicilor Produsului. Ultima actualizare august 2014.
35. ANMDM. Maalox susp. orală. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare august 2014..
36. ANMDM. Rennie Peppermint. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare august 2015.
37. ANMDM. Venter compr. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare noiembrie 2015.
38. ANMDM. Ulcamed compr. film. Rezumatul Caractersticilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2017.
39. ANMDM. Arthrotec compr. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare ianuarie 2016.
40. Ness-Jensen E, Hveem K, Hashem ES, Lagergren J. Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease.
Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2016; 14(2): p. 175-182.
41. Negreș S. Afecțiuni ale aparatului digestiv. In Negreș S, Chiriță C, Zbârcea CE et al. Farmacoterapie. Volumul I.:
Editura Printech; 2013. p. 1-70.
42. World Gastroenterology Organisation. WGO Global Guidelines. Coping with common GI symptoms in the
community.; 2013.
43. McRorie J, Kirby J, Miner P. Histamine2-receptor antagonists: Rapid development of tachyphylaxis with repeat
dosing. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 2014; 5(2): p. 57-62.
44. ANMDM. Epicogel. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare februarie 2012.
45. ANMDM. Gaviscon. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Ultima actualizare iunie 2016.
46. World Gastroenterology Organisation. Global Guidelines GERD. Update October 2015.
47. May DB, Rao S. Gastroesophageal Reflux Disease. In DiPiro J. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach,
Ninth Edition.: McGraw-Hill Education; 2014.
48. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA . Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and
vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013; 310(22): p. 2435.