OBJETIVOS

AULA 12

¾ Estudar as propriedades dos fármacos

¾ Entender a importância das propriedades de ADME na ação dos fármacos

¾ Estudar as propriedades e mecanismos envolvidos em farmacocinética

¾ Modelagem Molecular : Farmacocinética

¾ Integrar o ambiente ADME in vitro, in vivo e in silico de fármacos

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Farmacodinâmica e Farmacocinética PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Fase Farmacodinâmica

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS AÇÃO DOS FÁRMACOS

Interação Fármaco-Receptor

Fase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética

EFEITO TERAPÊUTICO
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Fase Farmacocinética

E
Excreção

A PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
É
Absorção
Planejamento de Novos Fármacos

M
Metabolismo

D
Distribuição Por que os candidatos a fármaco reprovam
no processo de
d desenvolvimento?
d l i t ?
Tox
Toxidez
 F
Dose do fármaco A
administrada
ad st ada R
M
A
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO C
Distribuição
ç do fármaco O
nos tecidos C
Concentração do fármaco I
na circulação sistêmica METABOLISMO
N
É
Fármaco metabolizado T
ELIMINAÇÃO
e excretado I
ADME C
A
Concentração do fármaco
no sítio de ação F
A
F
A
R
R
M
Tox M
A
A
C
C
O
Efeito farmacológico O
D
I
D
N
Toxidez I
Â
N
M
I
Farmacocinética Efeitos adversos Â
C
Resposta terapêutica M
A
Toxidez Razões comerciais I
Eficácia
á
C
Diversos Perda da eficácia A

OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO-LÍDER
O Caminho Tradicional

LÍDER Potência/seletividade
Seletividade apropriadas Processo moderno de
descoberta de fármacos
P tê i
Potência

X
ADME/Tox
Processo tradicional de
descoberta de fármacos
NCE X

P
Propriedade
i d d 2
Propriedades de
ADME apropriadas

Propriedade 1
 PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS Potência/seletividade
apropriadas

Seletividade Absorção

Potência

Distribuição
CANDIDATO

Metabolismo
FÁRMACO

Excreção Propriedades de
Toxidez
ADME apropriadas
ap op adas

FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA

FARMACODINÂMICA é o estudoest do das PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

relações moleculares do fármaco com
seu efeito farmacológico. Os efeitos Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção
que o fármaco causam no corpo.

FARMACOCINÉTICA é o estudo do
progresso de um fármaco em nosso ¾ Relevantes para todos os fármacos
organismo (concentração administrada) ¾ Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico
em relação ao tempo, a partir de sua ¾ Devem ser avaliadas nas etapas iniciais do processo
administração, incorporando os processos
de ADME.
 ADME
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO Absorção
ç
Distribuição
Por questões de mercado, conveniência e segurança,
Metabolismo
a maioria dos fármacos
á é administrada por via oral. Excreção

O tratamento com medicamentos por esta via implica

a introdução de um fármaco no organismo (processo de
administração), de modo que possa chegar ao sistema circulatório
(absorção) e dirigir-se para o sítio específico de ação (distribuição).

O fármaco pode ser também transformado em outras substâncias

químicas (
q (metabolismo),) mas deve, ppor fim, abandonar o organismo
g
(excreção), principalmente pela urina.

O fá
Os fármacos d d i i t d
devem ser administrados para
entrar no compartimento biológico (organismo)

Absorção Absorção
bso ç o Intestinal
es VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Ç DOS FÁRMACOS

ADMEBiodisponibilidade
od spo b d de O Oral
Distribuição
Absorção
bso ção Intestinal
ntestinal (Oral)
(O al) ¾ Oral (pela boca)
¾ Intravenosa (por injeção em uma veia)
Biodisponibilidade ¾ Intramuscular (em um músculo)
Ligação
g ç o àss Proteínas
Li ã às
Ligação
oe s
à Proteínas
P í Plasmáticas
Pl ái ¾ Subcutânea (sob a pele)
¾ Retal (inserido no reto)
(PPB) Plasmáticas
Metabolismo
¾ Vaginal (inserido na vagina)
¾ Ocular (instilados no olho)
P
Permeabilidade
bilid d da
d Barreira
B i ¾ Nasal (borrifados dentro do nariz)
Hemato--Encefálica (BBB)P450
Enzimas
Hemato Citocromo ¾ Inalação (através das vias respiratórias)
¾ p
Tópico ((uso externo,, efeito local))

Excreção
¾ Transdérmica (sistêmico)
Fígado, Rins, Pulmões...
 ABSORÇÃO
Após a administração,
administração o fármaco deve se
dissolver e ser solubilizado no trato
gastrointestinal para poder ser absorvido
ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL através
é da membrana intestinal.

ç
A absorção ocorre p
por dois mecanismos
principais. O primeiro, chamado de
mecanismo transcelular, é a simples
¾ A administração oral é, de forma geral, a mais conveniente,
difusão passiva através das membranas
segura e econômica,
ô i portanto, a mais
i usadad
celulares. O segundo, chamado de
mecanismo paracelular, é a passagem entre
¾ Para chegar à circulação sistêmica, o fármaco precisa
as células intestinais.
intestinais
atravessar a parede intestinal e, em seguida, o fígado
A absorção também pode ocorrer por
¾ A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteração
ttransporte
t ativo,
ti que requer energia
i e é mediado
di d por
química (metabolismo) de muitos fármacos
carregadores.

ABSORÇÃO ABSORÇÃO INTESTINAL HUMANA

Entre as propriedades moleculares que influenciam
a absorção se destacam a solubilidade e lipofilia. O
primeiro passo para um fármaco ser absorvido é a
desintegração da formulação ingerida, seguida
pela dissolução do princípio ativo.

Em geral, uma baixa solubilidade (ou inadequada

taxa de dissolução) está relacionada a uma alta
li fili
lipofilia, entretanto,
t t t moléculas
lé l muito
it hidrofílicas
hid fíli
(baixa lipofilia) também apresentam problemas de
permeabilidade, resultando em uma absorção
inadequada.
inadequada

A lipofilia, associada ao coeficiente de partição (Log P, partição de uma

substância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol),
água/octanol)
representa a passagem do meio extracelular para o meio intracelular
através da bicamada lipídica.

O balanço ideal entre solubilidade e lipofilia é, portanto, um ponto

fundamental no planejamento de NCEs.
 ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO

Refere-se ao movimento do princípio ativo a

• Desagregação
partir da corrente sangüínea até os vários
• Dissolução das partículas tecidos do corpo humano, além da proporção
DESAGREGAÇÃO
• Estabilidade q
química
ímica do fármaco relativa
l ti d fármaco
do fá nestes
t t id
tecidos
• Efeitos da ação enzimática DISSOLUÇÃO

• Mobilidade no trato GI Distribuição Os medicamentos penetram nos diferentes

tecidos com velocidades
elocidades diferentes,
diferentes dependendo
• Alimentação
de sua capacidade de atravessar membranas
• Passagem pelo trato GI
• Formulação ABSORÇÃO
O corpo humano não é homogêneo e a
distribuição de um fármaco varia para cada
indivíduo

METABOLISMO
METABOLISMO
O organismo humano dispõe de mecanismos próprios para
eliminar xenobióticos, incluindo, os fármacos. O
Refere-se as alterações químicas sofridas pelo fármaco no compartimento metabolismo é o processo químico através do qual o
biológico organismo
i altera
l um fármaco.
fá O fígado
fí d é o principal,
i i l mas
não o único, órgão onde os fármacos são metabolizados. A
Os metabólitos podem ser inativos, ou ativos e apresentar efeito terapêutico excreção se refere aos processos que o organismo utiliza
similar ou distinto, ou ainda toxidez para eliminar um fármaco.

Pró-fármaco é administrado na forma inativa,

inativa a qual sofre biotransformação Após
A ó ser absorvido
b id no intestino,
i i o fármaco
fá entra na via
i
in vivo gerando a forma bioativa hepática que leva ao fígado onde pode sofrer o metabolismo
de primeira passagem, facilitando o processo de excreção
O fígado é o principal sítio de metabolismo de fármacos através de biotransformações específicas na estrutura
química do xenobiótico, gerando os produtos do
O grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelos metabolismo,
b li os metabólitos.
bóli
mecanismos de alteração química de fármacos
 METABOLISMO METABOLISMO
A CYP é usada de forma genérica para CYP2C9
CYP1A2
O metabolismo de fármacos ocorre em duas fases distintas bem identificar uma superfamília relacionada
caracterizadas.
i d A primeira
i i fase
f (fase
(f 1) engloba
l b reações
õ catalisadas
li d de enzimas oxidativas (EC 1.14).
pela família de isoformas da enzima citocromo P450 oxidase Sete das cinquenta e sete CYP2E1 CYP2C18
(identificada como CYP ou CYP450) isoformas humanas são responsáveis
pelo metabolismo de mais de 90% CYP2C19 CYP2D6
Ocorrem predominantemente, reações de oxidação, dos fármacos atualmente em uso
d ã e hid
redução óli llevando
hidrólise, d a metabólitos
bóli mais i CYP3A4
clínico. Estas são: CYP1A2, CYP2C9,
hidrofílicos. Nesse processo, os metabólitos gerados CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.
podem ser inativos ou exibir graus similares ou
diferentes de potência ou toxicidade em comparação A principal dessas isoformas é a CYP3A4 (citocromo P450 3A4,
com o fármaco original EC 1.14.14.1), responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% dos
fármacos. A CYP3A é a forma mais abundante no fígado. Embora com função
Os pró-fármacos são um caso especial, onde o princípio é administrado em uma menos importante no metabolismo de fármacos, as diferentes isoformas do CYP
forma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá a também estão presentes em outros órgãos do corpo,
corpo como pulmão,
pulmão rins e na
ação farmacológica através da modulação seletiva do alvo apropriado. parede intestinal.

METABOLISMO - CYP2C9 METABOLISMO - CYP2C9

Williams PA, et al, Nature 424, 464-468 Williams PA, et al, Nature 424, 464-468
 METABOLISMO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Uma grande variedade de moléculas é
capaz de se ligar a isoforma CYP3A4.
Al
Alguns exemplosl de
d fármacos
fá iimportantes
t t A segunda fase (fase 2) compreende reações de
que modulam a atividade da CYP3A4 em conjugação, onde os produtos formados na fase 1 são
diferentes categorias são: associados covalentemente com substâncias
i substratos: atorvastatina
i. atorvastatina, ciclosporina,
ciclosporina
como a glutationa, ácido glicurônico,
sildenafila, fluoxetina e diazepam;
ii. indutores: efavirenz, nevirapina; sulfato ou aminoácidos, formando conjugados mais
iii inibidores: saquinavir,
iii. saquinavir cimetidina
cimetidina, hidrossolúveis,
hidrossolúveis
ciprofloxacina, cetoconazol geralmente inativos, que são
eliminados preferencialmente
pela urina, ou então excretados
pela bile e eliminados nas fezes.

CYP3A4 (PDB ID 1W0E)

METABOLISMO E EXCREÇÃO
FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO DE FÁRMACOS

FÁRMACO

OXIDAÇÃO
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
CONJUGAÇÃO

CONJUGAÇÃO

METABÓLITO ADUTOS ESTÁVEIS

ESPÉCIES
ESPÉCIES
NÃO-POLARES
NÃO POLARES
POLARES Refere-se a eliminação do fármaco do corpo
Excreção humano. Os fármacos são metabolizados ou
excretados inalterados
ou
Eliminação Os rins são a via principal de excreção

ELIMINAÇÃO
à ELIMINAÇÃO
Ã
(URINA) (FEZES)
 BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
A indústria farmacêutica tem como foco principal o desenvolvimento de moléculas
bioativas que possam ser administradas por via oral.oral Uma das propriedades
A intensidade da biodisponibilidade de
farmacocinéticas mais importantes no processo de descoberta é a fármacos varia substancialmente se
biodisponibilidade oral (do inglês, Oral Bioavailability), que expressa o valor considerarmos a diversidade química e a classe
percentual da dose de um fármaco administrado por via oral que atinge a t
terapêutica.
ê ti A biodisponibilidade
bi di ibilid d é afetada
f t d por
circulação sistêmica. Por definição, diversos processos complexos que tem início
quando um fármaco é desde a administração de um fármaco,
fármaco tais
administrado por como, desintegração e dissolução da
via intravenosa, ç , solubilidade do princípio
formulação, p p ativo,,
concentração
o

a biodisponibilidade é absorção intestinal, metabolismo mediado pela

100%.
CYP, ligação às proteínas plasmáticas e
excreção.

tempo

BIODISPONIBILIDADE ORAL

ABSORÇÃO
Ã
X
BIODISPONIBILIDADE

Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 192

Absorção vs. Biodisponibilidade Absorção vs. Biodisponibilidade

Absorção vs. Biodisponibilidade PK/DB: Base de Dados Para

 biodisponibilidade
Propriedades Farmacociné
Farmacocinéticas
 absorção

 biodisponibilidade
 absorção
 Base de Dados Busca por Propriedades
http://www.pkdb.ifsc.usp.br http://www.pkdb.ifsc.usp.br

Resultado da Busca por Propriedades Resultado da Busca por Propriedades

Resultado da Busca por Propriedades MODELAGEM FARMACOCINÉTICA

ADME IN SILICO

Prediçção In Silico de Propriedades Farmacocin

Predi Farmacocinééticas e
Físico
sico--Qu
Quíímicas

DADO FARMACOCINÉTICO Absorção Intestinal 678 Moléculas

Ligação às Proteínas Plasmáticas
312 Moléculas

ESTRUTURAS QUÍMICAS
Biodisponibilidade Oral 302 Moléculas

CONJUNTO DE DADOS Solubilidade em Água 1311 Moléculas

Permeabilidade da Barreira
Hemato-Encefálica 278 Moléculas
Hemato-