INMUNIDAD INNATA

Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
El ser humano vive en un medio ambiente hostil rodeado de microorganismos potencialmente peligrosos para
su supervivencia, por lo cual ha desarrollado un conjunto de mecanismos de defensa eficaces e ingeniosos
(salvo algunas excepciones en enfermedades parasitarias). Estos mecanismos de defensa pueden establecer
un estado de inmunidad contra la infección (del latin immunitas, libre de) cuya operacionalización es la base de
la maravillosa asignatura llamada INMUNOLOGÍA.

Estos mecanismos de defensa se han agrupado en dos sistemas funcionales más o menos distintos pero que
están profundamente interrelacionados.

El primer sistema: La inmunidad innata son todas las medidas de resistencia congénita que se activan y operan
desde la primera vez que el cuerpo se enfrenta a un microorganismo que ha penetrado a nuestra barrera natural,
no requiere de un encuentro o de una exposición previa a los agentes, ni tampoco se modifican
significativamente con exposiciones repetidas, a este microorganismo durante toda la vida de un individuo.

La inmunidad innata comprende en primer lugar igual barreras: físicas y anatómicas, la piel y los epitelios
/mucosa) de los tractos respiratorios, digestivo y genitourinario, fisiológicas como la temperatura, el pH ácido
de la piel y gástrico, químico-moleculares como la histamina, la lisozima, proteína C reactiva, lectina que se
une a la manosa (PBM), proteínas que se unen a los lipopolisacáridos (PBL) del Complemento y Citoquinas.
En segundo lugar las células (fagotitos, células NK, células dendríticas y endoteliales).

El segundo sistema es la inmunidad adquirida o adaptativa que es capaz de reconocer y eliminar de manera
selectiva microorganismos y moléculas extrañas específicas (antígenos), no es igual en todos los miembros de
una especie, sino que son respuestas a retos antígeno específico y tiene cuatro atributos característicos;
Especificidad antigénica, diversidad, memoria inmunitaria y presencia o ausencia de autoreconocimiento.
Cuando se produce un contacto por primera vez con un microorganismo nuevo es débil o ausente pero se
incrementa sustancialmente con las exposiciones subsecuentes con dicho microorganismo. Este documento
sobre la inmunidad innata nos habla específicamente de las barreras físicas, fisiológicas y quimiomoleculares y
en otra oportunidad se tratarán las células (Fagocitos), Complemento y la Inmunidad Adaptativa o Adquirida.

BARRERAS NATURALES

La piel: Representa el órgano más extenso del cuerpo. En el adulto tiene una superficie de 1.5 a 2m², tiene tres
capas; la más superficial es la epidermis, la media, dermis y la profunda, hipodermis (tejido graso subcutáneo).
La epidermis es el estrato superficial y se presenta como un epitelio pavimentoso estratificado. La capa córnea
superficial continuamente se está descamando y eliminando a microorganismos potencialmente patógenos
(causante de enfermedad) que pueden colonizar la piel.

Otro de los mecanismos de protección de la piel es la acidez (pH entre 5 y 6) que es producto de la degradación
de ácidos grasos y el sudor en las glándulas sudoríparas, elimina los microorganismos que se adhieren a las
vecindades de las glándulas sudoríparas.

La mucosa: Se estima que una persona adulta posee 400m² de superficie mucosa, ello brinda a los
microorganismos patógenos una amplia área, al medio externo potencialmente colonizable. Para defenderse
las mucosas tienen una serie de mecanismos de la inmunidad innata y adquirida. Solo se analizará los primeros.

Los epitelios que recubren el tracto respiratorio, gastrointestinal y urogenital, nopresentan una organización
única. En la cavidad oral, la faringe, el esófago, la uretra y la vagina, el epitelio es estratificado. La mucosa
intestinal está cubierta por un epitelio simple, mientras en las vías aéreas es simple o estratificado dependiendo
de la región. La continuidad del epitelio constituye una barrera contra la penetración de los microorganismos y
moléculas potencialmente perjudiciales, ya que la mucosa lindan con ambientes densamente poblados de
microorganismos.
El epitelio asociado con las mucosas secreta un líquido viscoso que contiene una glucoproteína denominada
mucina, con alta afinidad por el agua y se denomina Moco. Las mucinas son pépticos fibrosos largos cubiertos
por una compleja variedad de oligosacáridos. La secreción del moco difiere en su composición y hay hasta ocho
distintos genes para mucinas (MUC 1 a MUC 8) y centenares de oligosacáridos diferentes, sus propiedades
adhesivas y elásticas le permiten que sea retenido en la superficie epitelial. Es producido constantemente y
tiene una vida media corta, es desplazado por el epitelio ciliado en el aparato respiratorio y por el movimiento
peristáltico en el intestino, si por ejemplo no se desplaza adecuadamente y se retiene, se convierte en un factor
favorable a las infecciones por microorganismos.

BARRERAS FISIOLÓGICAS
Las más importantes: la temperatura. El alza en el nivel de temperatura corporal, eliminó probablemente algún
microorganismo patógeno, y se logra a través de proteínas de shock al calor como la IL-1 y el Factor de Necrosis
Tumoral producidos por varias células de la inmunidad innata, siendo la más importante el macrófago.

El pH ácido del estómago (entre 1 y 2) que elimina un número muy grande de microorganismos, pues este es
un mecanismo de eliminación en condiciones normales, pero cuando se altera, ya sea por medicamentos como
inhibidores de receptores H2, bloqueadores de la bomba de protones, antiácidos, acloridia o cirugía con
reducción de tejido gástrico, condiciona a adquirir infecciones del aparato digestivo.

BARRERAS QÍMICO MOLECULARES

En las secreciones y moco se encuentra:
La Lactoferrina: abundante en la leche materna y secreciones del aparato respiratorio, tiene una acción
antimicrobiana, ya que compite por el hierro libre que es un factor de crecimiento de las bacterias y ocasiona
lisis de las mismas al reaccionar con grupos Thil(S). Además de tener propiedades inmunomoduladoras,
estimula la actividad de los fagocitos y células NK.

La Lisozima: es una endoglucocidasa presente en saliva, lágrimas y moco, ataca la pared bacteriana,
hidrolizando el péptidoglicano rompiendo uniones Beta (1-4) glucosídicas establecidas entre el ácido N-
acetilmurámico y N-acetil-glucosamida dejando a la bacteria vulnerable a su destrucción mediante una lisis
osmótica, también activa autolisinas bacterianas.

Las Defensinas: son polipéptidos pequeños de aproximadamente 30 aminoácidos de longitud, cargadas

positivamente y resistentes a proteasas. Poseen 3 puentes disulfuro internos y en base a esto, se clasifican en
defensinas Alfa y Beta. Su mecanismo de acción parece ser la formación de canales iónicos que dependen del
voltaje de la membrana microbiana, permitiendo la salida de solutos del interior de las células, parece ser que
no actúan en células con colesterol en su membrana, por lo cual no actúan sobre células de mamíferos, son
activas contra una amplia variedad de bacterias, hongos y virus envueltos.

Las defensinas Alfa se producen y almacenan en los granulocitos y células epiteliales especializadas de Paneth
que producen además moco y se producen en respuesta a infecciones.

Se han identificado dos defensinas Beta en los humanos: una /hDB-1) que se elaboran y secretan
continuamente por las células epiteliales de las vías aéreas y urogenitales y se encuentran en el moco de dichas
áreas, así como en sangre.

Las defensinas (hDB-2) se secreta en piel, pulmón y células de la traquea en respuesta al Factor de Necrosis
Tumoral Alfa, o al establecer contacto con bacterias y hongos, esta es la razón por lo que a estos pequeños
pépticos se les denomina antibióticos peptídicos.

Las Aglutininas: Son glucoproteínas cuyos oligosacáridos interactúan con receptores microbianos, inhibiendo
la interacción de los microorganismos con las proteínas de la superficie de las células epiteliales regulando la
cantidad de los mismos en las mucosas.

Las Histatinas: Componen una familia de doce proteínas ricas en residuos de histidina presentes en la saliva
y tienen una actividad antimicrobiana eficaz.

2
MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN EL RECONOCIMIENTO PROPIO DE LA INMUNIDAD INNATA
La respuesta inmune innata reconoce estructuras altamente conservadas presentes en grandes grupos de
microorganismos denominados “Patrones moleculares asociados a Patógenos” (PAMP). El reconocimiento es
mediado por los “Receptores de reconocimiento de Patrones” (RRP).

Ejemplo de PAMP bacterianas son: lipopolisacáridos (LPS), péptidoglicano, ácidos lipoteicocicos, mananos,
DNA bacteriano, RNA de cadena doble y glucanos.

Los PAMP son abundantes, representan estructuras invariables compartidas en los microorganismos
patógenos, pero escasos en las células del hospedero. Ejemplo el LPS es sintetizado solo por bacterias gram
(-), los RRP lo reconocen y activan señales de alerta en el hospedero que dan lugar incluso a una respuesta
del sistema inmune adaptativo. Ejemplo LPS en bacterias gram (-), funcionalmente los RRP pueden dividirse
en tres clases: secretados, endocíticos y de señalización.

Entre los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) secretados, son liberados como moléculas solubles,
se unen a las paredes bacterianas y funcionan como opsoninas (facilitan la fagocitosis por macrófagos y
polimorfonucleares) y activadores de vías de activación del complemento. Ejemplo: la Proteína C reactiva y la
lectina de unión a la manosa.

PROTEÍNA C REACTIVA
Es producida por los hepatocitos por las citoquinas IL-6, IL-1 y Factor de Necrosis Tumoral Alfa. Se sintetiza
junto a otras proteínas de Fase aguda de la inflamación como la proteína amiloide P sérica, su blanco de acción
es la fosforilcolina y otros polisacáridos de las superficies microbianas, es una opsonina y activa el complemento
por la vía clásica, se encuentra en la sangre y se usa como indicador de inflamación en el laboratorio clínico.

LA LECTINA DE UNIÓN A LA MANOSA (MBL)

Es producida por el hígado, su función es unirse a residuos de los azúcares: manosa, glucosa, fructuosa, N-
acetilglucosamina, que se localizan en los extremos expuestos de las cadenas laterales de carbohidratos de
glucoproteínas, o glucolípidos microbianos.

La MBL está formada por 3 cadenas idénticas de polipéptidos, en uno de los extremos existe el receptor para
los residuos de los azúcares, que se unen de manera independiente, aunque la unión es más fuerte si las tres
cadenas están unidas a residuos de carbohidratos como se observa en las superficies de las bacterias,
levaduras, micobacterias, parásitos y algunos virus cubiertos.

En cuanto a las glucoproteínas de la membrana de las células de los mamíferos estos azúcares blanco, se
encuentran en cantidades menores y enmarcados por otros carbohidratos como la galactosa y ácido siálico y
no muestran una disposición especial repetitiva por lo que o no se unen o lo hacen ineficientemente al MBL.

El MBL funciona como una opsonina y además activa el complemento a través de las vías de activación de las
lectinas al unirse a las proteínas séricas con función de enzimas esterasas, MASP1, MASP2, MASP3 (proteínas
séricas asociadas a MBL) cuya fin es producir lisis del microorganismo.

CD14
Es una glucoproteína producida por los macrófagos, es secretada pero también se une a un receptor en la
membrana de los macrófagos por lo que puede encontrarse libre en la sangre y unida a la membrana celular
de dichas células.

Se une a varios lípidos, especialmente a los lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gram (-), también a las
paredes de los estreptococos y el lipoarabinomanano del Mycobacterium tuberculosis, por lo que se sospecha
que sean varios los lípidos microbianos.

PROTEÍNA DE UNIÓN A LIPOPOLISACÁRIDOS (LBP)

Es una glucoproteína producida por el hígado, principalmente como respuesta a las proteínas de fase aguda
de la inflamación, especialmente por IL-6 e IL-1 y Factor de Necrosis Tumoral Alfa. Se une directamente a la
3
porción de lípido A del LPS, el complejo resultante se une al CD14 soluble y juntas se unen al receptor tipo Toll
4, 2 y 6 en el macrófago iniciando actividad intracelular que originalmente produce la síntesis de citoquinas
inflamatorias que inician y que también es el puente que relaciona la Inmunidad Innata con la Adquirida, entre
las cuales están la IL1 y FNT Alfa.

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES ENDOCÍTICOS

Se expresan principalmente en la membrana celular de los fagocitos y células dendríticas. Al reconocer a los
PAMP, estos receptores favorecen el ingreso del patógeno en los fagolisosomas donde son destruidos. Los
antígenos son procesados y los pequeños péptidos son colocados en las moléculas de Histocompatibilidad
clase II o I, los que son presentados por estas células a los linfocitos T, para iniciar una respuesta inmune
adquirida.

En este grupo de receptores endocíticos se destacan los receptores de lectina tipo C (RLC), entre los más
conocidos es el receptor de manosa d elos macrófagos, forman una familia estructuralmente relacionadas
llamándose colectinas, porque tienen un dominio de colágeno unido al dominio de la lectina dependiente de
calcio.

RECEPTORES DEL FRAGMENTO Fc DE LAS INMUNOGLOBULINAS (RFc)

Esta es una familia de receptores de membrana perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas,
caracterizada por presencia de dominios similares a los de esta. Algunos de estos receptores presentan una
cadena única, mientras otros integran una cadena Alfa, responsable del reconocimiento de la porción Fc del
anticuerpo y una o más cadenas adicionales necesarias para la expresión del receptor en la membrana o para
la transducción de señales intracelulares.

Los receptores para Fc de los anticuerpos IgG e IgM especialmente en los Fagotitos, células dendríticas y
epiteliales, son generalmente endocíticas y son inductoras de síntesis de citoquina inflamatoria, especialmente
en los Macrófagos.

El receptor de la IgE es principalmente un receptor de señalización que induce la síntesis de citoquinas del
grupo TH2 y son importantes en las reacciones alérgicas y parasitarias, tienen 2 tipos de receptores: de alta
afinidad en los mastocitos y en los basófilos y de baja afinidad en los Eosinófilos, Macrófagos y Plaquetas.
RECEPTORES DE SEÑALIZACIÓN
Entre estos, los más importantes son los receptores tipo TOLL (TLR), pertenecen a varias familias de proteínas
con dominicos repetidos ricos en leucina y dominios de lectina dependientes de calcio.

Se denominan estos receptores TOLL, porque se descubrieron en la Drosophila (Mosca de la fruta) que
originalmente fue estudiada para definir la polaridad dorso-ventral durante el desarrollo embrionario, pero
después se encontró que era su componente esencial en la respuesta inmune antifúngica de la mosca. Luego
a partir de este descubrimiento se analizaron muchos grupos de proteínas en las membranas celulares de
múltiples especies de seres vivos incluyendo a los humanos.

En los humanos estos receptores tipo TOLL se han descrito 11 de los cuales se han encontrado en 9 de ellos,
su participación especialmente contra bacterias y virus. Tiene su dominio citoplasmático similar al que expresa
la familia de receptores para IL-1. Este dominio, compartido por ambas familias se denomina dominio TIR
(TOLL/IL-1 receptor). Entre los casos que se conocen actualmente de los receptores tipo TOLL.

El TLR 4 reconoce ácido lipoteicoico, LPS, presente en bacterias gram (-), la proteína de fusión (F) del virus
sincitial respiratorio.

El TLR 2 reconoce el peptidoglicano de bacterias gram (+), lipoproteína y lipopéptidos de bacterias y

glucofosfatidilinositol del parásito Tripanosoma cruzi: Hace heterodímeros con TLR1 o TLR6.

El TLR3 reconoce RNA de doble cadena sintetizado por diversos virus en la replicación.

El TLR5 reconoce la flagelina, una proteína estructural del flagelo de las bacterias.

4
El TLR9 reconoce DNA microbianos, en particular, segmentos de dinucleótidos cpc no metilados.

Los receptores (TLR) no siempre tienen el mismo efecto en las células, así por ejemplo en las células dendríticas
de la piel, producen migración a ganglios linfáticos regionales, expresión de moléculas coestimuladoras CD80
y CD86 y los HLA (Antígeno de Histocompatibilidad) I y II y la producción de citoquinas.

RECEPTORES SCAVENGER (SR)

Estos receptores fueron originalmente identificados como receptores de lipoproteínas modificadas involucradas
en desarrollo de aterogénesis. Actualmente se reconoce que median el reconocimiento de microorganismos de
diversos PAMP como lipoproteínas, bacterias, polirribonucleótidos y DNA microbianos.

Estos receptores se expresan en monocitos-macrófagos y células dendríticas, entre los más reconocidos están
los de tipo A: SR-AI y SR-AII.

RECEPTORES PARA PÉPTICOS FORMILADOS (RPF)

Estos se unen al N-propilmetionil péptido que son producidas por las bacterias cuando se establece una
infección induciendo en los fagotitos especialmente en la quimiotaxis de polimorfonucleares. Este receptor
pertenece a los receptores que expresan 7 dominios de transmembrana y se hallan acoplados a proteínas
reguladoras, son muy parecidos a los receptores para anfilatoxinas C3a y C5a del Complemento, dirigen el
movimiento unidireccional leucocitario hacia el N-formilmetionil péptido, también estimulan a las células
endoteliales vecinas para la expresión de moléculas de adherencia especialmente las denominadas integrinas.

5
 QUIMIOCINAS

INTRODUCCIÓN
Los factores quimiotácticos son sustancias que dirigen la migración celular a través de un gradiente de
concentración que se incrementa hacia el sitio de producción (foco infeccioso o inflamatorio). Incluyen
moléculas tan diversas como C5a fracción del complemento, intermediarios lipídicos de inflamación como el
Leucotrieno B4 (LB4), el factor activador de las plaquetas (PAF), fragmentos de Fibrina y Colágeno y una
extensa familia de quimiocinas, las anteriores moléculas son factores quimiotácticos endógenos y también
hay de origen exógeno como los péptidos Formil-metionil, producidos por degradación de las proteínas
bacterianas.

Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (8-14 KDa), se unen
rápidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina, están estructuralmente relacionadas,
que cumplen una función muy importante al dirigir la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los
sitios anatómicos donde desempeñan sus funciones. No solo dirigen el tráfico leucocitario, participan
además en la organogénesis, la angiogénesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente de los
linfocitos T y B, y el proceso de diseminación de metástasis tumorales.

Actualmente hay aproximadamente 50 quimiocinas humanas, agrupadas en cuatro familias en base a

diferencia de estructura y función. Inicialmente tuvieron nombre de proteínas que efectuaban una función
determinada, siendo la primera en descubrirse en los años 80 como IL-8 y la cual fue clonada en esos años,
luego empezó a crecer la familia por lo cual hubo necesidad de una nueva nomenclatura sistemática que es
la que se usa actualmente y el aminoácido Cisteína (C) que se encuentra en la estructura básica de estas
moléculas de la región N-terminal, la que caracterizará estas cuatro familias.

Sus receptores son moléculas de membrana que tienen 7 dominios hidrofóbicos de transmembrana, 3 asas
intracelulares y 3 hidrofílicas extracelulares. La región intracelular está unida a una proteína G que está
sujeta a fosforilación regulatoria. Su número es de 19. Por lo que varias quimiocinas pueden usarlos.

QUIMIOCINAS: MOLÉCULAS O LIGANDOS Y SUS RECEPTORES

La familia más grande de las quimiocinas son las quimiocina CC, codificadas en el cromosoma 17, se llaman
así, porque las primeras 2 de las 4 cisteínas en las moléculas están adyacentes una a la otra. Este grupo
de quimiocinas atrae células mononucleares a los sitios de inflamación crónica. La más estudiada es la
Proteína Quimiotáctica Monocítica 1 (MCP-1), actualmente ligando de CCL-2, es una potente agonista de
monocitos, células dendríticas, células T de memoria y basófilos. Otras quimiocinas CC incluyen la proteína
inflamatoria de los macrófagos (MIP-1 ) (CCL3), MIP-1 β (CCL4) y Rantes (CCL5). Se sabe que dímeros
o incluso tetrámeros son la forma activa de muchas quimiocinas CC.
También se ha observado que reclutan monocitos en los sitios de trauma, infecciones bacterianas y
micobacterianas, exposición a toxinas, de Isquemia.

La quimiocina CCL2, CCL7, CCL8 y CCL13, no se sabe por qué tienen una misma función, no se ha
identificado otra. El CCR2 es el único receptor conocido para CCL2 y CCL13, así como CCL8 se une a
CCR2 y CCR5 y el CCL7 se une a CCR1, CCR2 y CCR3. Sin embargo la no expresión CCL2 y CCR2
produce reclutamiento deficiente de monocitos en los tejidos.

Sin embargo la deficiencia de CCL2 también afecta el funcionamiento de los Linfocitos T, pues diminuye la
producción de citoquina IL4, IL5 e IL6, en los linfocitos TH2, disminuyendo la producción de anticuerpos y
en los TH1 inhibe la producción de Gamma Interferón afectando la inmunidad celular y respuesta
inflamatoria.

Otra función de este grupo de quimiocinas es la homeostasis y estructuración de las áreas de linfocitos T en
los órganos linfoideos secundarios.

El CCR7 y sus ligandos CCL19 y CCL21 establecen un puente de unión entre las inmunidades innatas y
adquiridas. Los macrófagos y especialmente las células dendríticas inmaduras al fagocitar microorganismos
y/o procesar antígenos, se estimula en ellas la expresión de receptores CCR7 en su membrana y empiezan
a migrar a los ganglios linfáticos regionales, a través de linfáticos eferentes o del torrente sanguíneo. Las
6
quimiocinas CCL19 y CCL21 atraen en forma unidireccional a los macrófagos y células dendríticas que han
empezado a madurar y los guían a las áreas paracorticales, donde se lleva a cabo en forma eficiente la
presentación de péptidos, unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando la probabilidad
de reconocer dichos péptidos antigénicos por linfocitos T vírgenes o de memoria, formando clones de
linfocitos activados.

La pérdida de CCR7 delección genética o mutación natural de CCL19 y CCL21 que produzcan disminución
de los mismos, se produce una desorganización estructural de las zonas de linfocitos T en los nódulos
linfáticos con una deficiencia de inmunidad celular T.

Otra de las funciones de las quimiocinas CC es la protección de la piel y el tracto gastrointestinal contra
microorganismos patógenos y en estos órganos existen ligandos específicos que se expresan cuando los
linfocitos T vírgenes reconocen antígeno en dichos órganos y estos linfocitos quedan marcados de por vida
para regresar y reconocer como su casa (homing) estos órganos. Así el CCR4 se une antígeno leucocitario
cutáneo 1 (CLA-1) y para el aparato digestivo el CCR9 con el 4 β7 integrina. Cada órgano probablemente
tenga un único “código de área” que consiste en que los linfocitos expresen una molécula de “homing”
específica del órgano y en el endotelio de los lechos vasculares de ese órgano el receptor. Se han
encontrado estas moléculas ligando en el pulmón, articulaciones y cerebro, pero posiblemente existan
muchas más.

La segunda familia de quimiocinas consiste en las moléculas ligando CXC, pues tienen un aminoácido (X)
interpuesto entre las dos primeras cisteínas.

Están codificadas en arreglos de multigenes en el cromosoma 4. la primera de ellas que fue descrita es la
IL-8 (CXCL8) que atrae polimorfonucleares neutrófilos, a los sitios de inflamación, activa monocitos y puede
reclutarlos directamente de los lechos vasculares. Otra importante quimiocina CXC es la CXCL16 que tiene
un dominio unido a una molécula parecida a la mucina que le sirve para unirse a células y también es liberada
solo como factor quimiotáctico soluble por liberación de la molécula en las células productoras por las
citoquinas inflamatorias como el FNT Alfa, que tiene la capacidad de romper estas proteínas, también juega
un papel importante ya que está presente en los macrófagos y células dendríticas durante la presentación
de antígenos a los linfocitos T, además el CXC16 tiene actividad como un receptor depurador (eliminador
de desechos) para lípidos oxidados que contienen fosfatidilserina y puede participar en aterogénesis.

Una subfamilia de las quimiocinas CXC que tiene una molécula (motiv) compuesto por Glutamato-leucina-
arginina (ELR), cerca de la N Terminal, son quimioatrayentes de neutrófilos y contribuyen a la reparación de
las heridas. Las quimiocinas CXC ELR+, como el CXCL8, se unen a los receptores de los neutrófilos CXCR1
y CXCR2 o a ambos. Una función de las quimiocinas CXC ELR+ es atraer a los neutrófilos a los sitios de
inflamación e inducir degranulación y la explosión respiratoria.

Las quimiocinas afectan los fagocitos al unirse a su receptor que tiene siete dominios de transmembrana
unido a una proteína G. La unión de la quimiocina a su receptor activa el GDP (Guanocina difosfato) a
fosforilarse formando GTP, consiste la disociación de la proteína G en 2 fracciones, la subclase G-Alfa y la
G Beta-gamma. Estas subunidades activan enzimas como la fosfolipasa C que convierte el fosfatidilinositol
4-5 difosfato (IP2) en fosfatidilinositol 1-4-5 trifosfato (IP3) y diacylglicerol (DAG). El IP3 estimula el influjo
de iones de calcio y la DAG activa las isoformas de proteincinasa C (PKC). Lo anterior inicia una cascada
de eventos de fosforilación que envuelven una serie de cinasas. Como la protein tripsina cinasa y pequeñas
GTP asas como el Ras y Rho, que se induce en una serie de trasducción de señalización que afectan
funciones celulares como adhesión, quimiotácticas, degranulación y explosión respiratoria.

Las cascadas de señalización culminan con el rearreglo, cambio de forma y movimiento celular de la actina.
Estos cambios dan un nuevo enfoque a la emisión de pseudópodos por los cambios que sufre la actina en
los fagocitos, eliminando el concepto de Gelosin.

Los mediadores de la inflamación como la IL-1 y FNT Alfa, o productos bacterianos como los
lipopolisacáridos (LPS) inducen la producción de quimiocinas CXC ELR+ orquestando las fases tempranas
de la cicatrización de las heridas.

Otra de las funciones importantes de este grupo de quimiocinas, es la angiogenésis, tanto las quimiocinas
CXC ELR+, como las ELR-.
7
La vascularización del aparato gastrointestinal no se desarrolla adecuadamente sino se producen cantidades
adecuadas de CXC4R o su ligando CXCL12, que en un estudio previo, la falta de uno o ambos en la vida
fetal produce muerte perinatal.

El CXCR2 se expresa en el tejido endotelial cercano a las heridas e inicia la epitelización y

neovascularización de los mismos. Por estos hallazgos el bloqueo de los receptores CXCR1 o CXCR2 es
uno de los blancos de los nuevos medicamentos para tratar los procesos inflamatorios agudos en
enfermedades como artritis reumatoidea. Así como la acción angiogénica de las quimiocinas CXC también
se estudian en el tratamiento de cáncer.

Varios quimiocinas sin el ERL como el CXCL4 y los ligando para CXCR3, antagonizan la angiogénesis e
incluso antagonizan factores angiogénicos básicos como el factor de crecimiento endotelial y el factor de
crecimiento básico de los fibroblastos. Se ha descubierto que las quimiocinas CXC ERL+ se producen
tempranamente en las heridas y que promueven la formación del granuloma y la protección de los sitios de
la herida atrayendo neutrófilos e induciendo la diferenciación de los fibroblastos y angiogénesis y que las
quimiocinas CXC ELR producidas tardíamente restringen la angiogénesis y favorecen la cicatrización final
de las heridas.

Las quimiocinas CXC, también participan en la organización de las zonas de linfocitos B en los nódulos
linfáticos produciendo las células dendríticas foliculares el CXCR5 y el CXCL13 que establecen y coordinan
dichas células y el área B. Después de reconocer antígeno, los linfocitos B expresan CCR7 y se mueven a
las fronteras de las áreas B y T donde reciben la cooperación de las células T.

La tercera familia de quimiocinas es la CX3C en la que Fractalcina (CX3CL1) es el único miembro. Es la

quimiocina más grande, su porción quimiotáctica es la región carboxi Terminal, está unida a una molécula
altamente glucosilada como mucina y con regiones de transmembrana y citoplasmática por lo que forma un
receptor celular de adhesión capaz de atrapar células en condiciones de flujo vascular normal, se expresa
en células endoteliales activadas de tejidos infectados o dañados o la presencia de citoquina inflamatoria IL-
1, FNT o LPS.
El Factor de Necrosis Tumoral Alfa actúa como una enzima convertidora capaz de romper la CX3CL1 de la
membrana celular, liberando la quimiocina como un factor quimiotáctico soluble.

La cuarta familia de las quimiocinas solo tiene un miembro y tiene una única cisteína en su molécula la
Linfotactina (XCL1) que tiene un único receptor el XCR1, se expresa en los linfocitos T activados y NK.

Tabla 1

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Tabla 2

9
Tabla 3

Figura 1
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO 2008

GUÍA DE ESTUDIO

QUIMIOCINAS

Dr. Mario Roberto Pinto

OBJETIVOS:
Que el estudiante adquiera conocimientos sobre:
1. Las Quimiocinas: sus ligandos o moléculas y sus receptores.
2. Su importancia en la respuesta inmune innata y adquirida.

GUÍA DE ESTUDIO

1. ¿Qué son factores quimiotácticos, tipos e importancia?

2. ¿Qué son las Quimiocinas?
3. ¿Cuántas son las familias de las quimiocinas y cuáles son?
4. ¿Cuáles son las quimiocinas de la familia CC que movilizan los monocitos?
5. ¿Cuál es su importancia de las quimiocinas en la respuesta inflamatoria?
6. ¿Cuáles son las quimiocinas que organizan y dirigen los linfocitos T a las áreas paracorticales en
los ganglios linfáticos y cuáles para los B?
7. ¿Cuáles son las quimiocinas de importancia para la angiogénesis?
8. ¿Qué importancia tiene la Fractalcina y a que familia pertenece?
9. ¿Qué importancia tiene el conocimiento de las moléculas y receptores de las quimiocinas en el
diseño de futuros medicamentos en inflamación y cáncer?

BIBLIOGRAFÍA
1. Pinto, M.R. Quimiocinas, documento mimeografiado, 6 págs.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
1. Charo IF., Ronsonoff, T. The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in
Inflamation. N. Engl. J. Med. 2006: 354: 610-21.