REVISÕES & ENSAIOS
DROGAS MUCOLÍTICAS E EXPECTORANTES
As drogas mucolíticas e expectorantes
têm sido empregadas há muito tempo sem
comprovação científica de sua atividade. Ape-
nas recentemente, com o conhecimento das
propriedades físicas do muco, tornou-se pos-
sível uma melhor avaliação laboratorial da
eficácia dessas drogas. Muitos fármacos, tra-
dicionalmente usados, não tiveram sua ação
expectorante ou mucolítica comprovada atra-
vés de tais estudos, o que restringe ampla-
mente a sua indicação clínica.
Essa revisão tem por objetivo descrever
a produção, as propriedades e as ações dos
diferentes grupos de fármacos mucolíticos e
expectorantes conhecidos atualmente.
Aparelho mucossecretor
O trato respiratório é revestido por um
epitelio pseudo-estratificado cilíndrico cilia-
do, desde as vias aéreas superiores, com
exceção da laringe, cordas vocais e alvéolos.
Dentre as células desse epitelio, apenas as
que apresentam granulos secretores partici-
Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Unidade de Pneumologia,
1 Assistente
2 Médica Chefe
Aceito para publicação em 20 de julho de 1983.
CLEYDE MYRIAM AVERSA NAKAIE1
JOSELINA M. ANDRADE CARDIERI1
TATIANA ROZOV 2
pam da constituição do que se denomina apa-
relho mucossecretor.
Esse aparelho é formado portanto, pelas
células secretoras do epitelio de revestimen-
to e pelas glândulas acinosas e túbulo-acino-
sa que se localizam na submucosa.
As células secretoras do epitelio de re-
vestimento são células de secreção serosa
(principalmente no feto humano), células de
secreção mucosa (calciformes) e as células
de Clara.
O conjunto dos elementos que forma o
aparelho mucociliar é responsável pela for-
mação das mucoproteínas brônquicas, tanto
ácidas (sialomucinas e sulfomucinas) como
neutras (fucosomucinas).
MOVIMENTO CILIAR
O muco recobre a superfície respiratória
distribuído em duas camadas: sol (em con-
tacto com a mucosa) e gel (superficial). Os
cilios vibráteis do epitelio encontram-se
imersos na camada sol (mais líquida) e suas
extremidades livres apenas tocam a camada
gel (mais consistente). O tapete mucoso mo-
vimenta-se a partir dos bronquíolos menores
em direção à faringe onde é deglutido ou ex-
pectorado. Esse movimento se desenvolveu
graças ao abatimento ciliar em ondas sincró-
nicas.
"CLEARANCE" DO MUCO
Além do movimento ciliar, a tosse (esti-
mulada por receptores da traquéia e bron-
quios maiores) e a reabsorção através das
vilosidades celulares contribuem para a de-
puração das partículas estranhas, impregna-
das no muco brônquico. Deprende-se, portan-
to que não tem fundamento o uso de com-
postos sedativos da tosse nos processos res-
piratórios em geral, pois seria dessa forma
eliminado um importante mecanismo de de-
fesa mecânica da árvore brônquica.
Composição da secreção brônquica
As secreções brônquicas são constituí-
das pelo muco produzido nas vias aéreas
inferiores, acrescido de fluidos plasmático e
alveolar, detritos celulares, células de des-
camação, elementos hemáticos, macrófagos
e surfactante. Tais componentes determinam
as características físicas do muco, urna subs-
tância com elasticidade e viscosidade.
Do ponto de vista fisiopatológico, essas
características são muito importantes para
que o tapete mucoso, frente a uma visco-elas-
ticidade normal, tenha uma consistência ade-
quada permitindo o batimento dos cilios vi-
bráteis em um meio ideal, para que se esta-
beleça uma tração sobre toda a superfície do
tapete mucoso.
O estudo das propriedades reológicas do
muco traz fatores de esclarecimento para
situações clínicas em que essas caracterís-
ticas físicas estão alteradas. Por exemplo, a
alta consistência das secreções em algumas
patologias pulmonares e a sua maior fluidez
em outras situações faz que o batimento ci-
liar seja ineficaz ao arrastar o muco.
A secreção brônquica tem as suas carac-
terísticas físicas e bioquímicas modificadas
em condições fisiológicas e patológicas di-
versas. Em particular, a sua composição bio-
química varia em relação aos estímulos pre-
sentes, às diferentes fases num mesmo indi-
víduo e às diversas patologias. Assim sendo,
diversos são os fatores com grande influên-
cia na quantidade e qualidade do muco.
A secreção brônquica separa-se espon-
taneamente em três fases de características
bioquímicas diferentes, quando colocada em
um recipiente para decantação.
FASE ESPUMOSA
É a mais superficial e se constitui em
sua maior parte de fosfolípedes, principal-
mente dipalmitoil-lecitina. Tais componentes
provêm em parte da própria mucosa brônqui-
ca e em parte do líquido que recobre os
alvéolos (surfactante). A dipalmitoil-lecitina
tem a característica de reduzir a tensão su-
perficial da interface ar-líquido a quase zero,
constituindo importante fator na manutenção
da estrutura alveolar.
FASE AGUOSA
A fase intermediária é composta de pro-
teínas provenientes de duas origens: plasmá-
tica e local.
As substâncias de origem plasmática
difundem-se para as secreções, através da
parede vascular, na dependência de seu pró-
prio peso molecular e do grau de vasodilata-
ção. Estão presentes normalmente em peque-
na quantidade, elevando-se em processo in-
flamatorio agudo da mucosa brônquica. Quan-
do o processo inflamatorio é mais generali-
zado, encontram-se inclusive, substâncias de
alto peso molecular, como as beta ou gama-
globulinas.
As substâncias produzidas localmente
são proteínas e enzimas, algumas das quais
com produção exclusiva nas secreções e não
no soro.
Dentre tais substâncias se encontram a
transferase, glicosidase, calicreína, lactoferi-
na e IgA secretora.
A grande importância da IgA secretora
se situa nos mecanismos de defesa da árvo-
re respiratória. Estruturalmente se compõe de
duas moléculas de IgA sérica unidas por uma
cadeia J e associadas a um fragmento deno-
minado componente secretorio, que é a sua
principal característica. A sua função de de-
fesa se baseia nos seguintes mecanismos:
— imunológico e de cooperação com
linfócitos e macrófagos contra vários
patógenos para o organismo, parti-
cularmente vírus;
— mecânico, através de sua participa-
ção na estrutura fibrilar do muco,
auxiliando na preservação da integri-
dade desse;
— como barreira imunológica, impedin-
do determinados antígenos de pene-
trarem na mucosa respiratória.
FASE MUCOFIBRILAR
É composta principalmente pelas muci-
nas brônquicas, que formam uma malha coe-
sa correspondendo ao muco propriamente
dito. As mucinas dividem-se em ácidas (sialo
e sulfomucinas) e neutras (fucosomucinas) e
são produzidas pelo aparelho mucossecretor.
Essa divisão em três fases tem como finali-
dade o estudo bioquímico e fisiológico das
secreções, uma vez que cada uma apresenta
características peculiares.
Exemplificando, em processos inflama-
torios agudos da mucosa brônquica há au-
mento de substâncias de origem plasmática
da fase aquosa, enquanto em processos crô-
nicos há redução das substâncias produzidas
localmente e que refletem a integridade da
mucosa. Em condições não patológicas, tam-
bém encontramos variações individuais na
constituição do muco, frente aos diferentes
estímulos físicos, químicos e biológicos.
Funções do muco
A principal finalidade do muco é a ma-
nutenção das condições fisiológicas da árvo-
re respiratória, através das suas funções
inespecíficas. Na realidade, a sua atuação
está relacionada ao fato de ser, por si pró-
prio, uma barreira física e biológica para os
elementos estranhos (função mecânica e bio-
lógica) e de ter uma ação ¡munológica de
defesa do trato respiratório.
FUNÇÕES INESPECÍFICAS
As defesas mecânicas e biológicas têm
a vantagem de sua ação ser imediata e apesar
de sua generalidade contribuem para o cla-
reamento da árvore brônquica e preservação
da integridade respiratória.
Umidificação do ar inspirado
É indispensável para um batimento ciliar
regular e eficaz, impedindo inclusive profun-
das alterações histológicas no^epitélio de re-
vestimento, que ocorreriam frente a inalação
de ar seco a nível traqueobrônquico e de
bronquíolos e que poderiam resultar da desi-
dratação do muco.
Filtração e diluição das substâncias inaladas
A superfície mucosa das vias aéreas su-
periores possui a propriedade de absorver
partículas inaladas e conseqüentemente di-
luídas, tornando-as menos tóxicas para o apa-
relho respiratório. Essa função é dependente
da solubilidade da substância inalada no flui-
do que recobre a mucosa respiratória. Quanto
à mucosa, terá sua integridade danificada
quanto mais tóxico for o material inalado.
Remoção de partículas inertes
As partículas inaladas e depositadas nas
vias aéreas são retiradas pelo mecanismo de
depuração mucociliar, em um prazo de tempo
variável, segundo o local de deposição (mais
rápido, quanto mais próximo da região nasal)
e na dependência de diversos fatores anatô-
micos e/ou fisiológicos que podem alterar a
remoção, como por exemplo, malformações,
broncoespasmo, quadros hipersecretórios
etc. As partículas que atingem as regiões
mais periféricas do aparelho respiratório têm
a sua depuração, não a cargo do processo de
depuração mucociliar, mas provavelmente
através da fagocitose de macrófagos.
Depuração biológica
Numerosas substâncias enzimáticas e
proteicas, presentes na secreção das vias
respiratórias, têm a função de neutralizar
partículas ou elementos exógenos, contri-
buindo assim para diminuir a contaminação
do meio respiratório. Tais enzimas e proteí-
nas têm uma ação geral e inespecífica sobre
todas as substâncias que se depositarem nas
vias aéreas. Dentre essas substâncias, ci-
tam-se a Alfa — 1 — antitripsina que parece
desenvolver uma ação antiproteásica da mes-
ma forma que no soro, e o interferon (proteí-
na intermediária na defesa celular contra
partículas virais).
FUNÇÕES ESPECÍFICAS
Representam a defesa imunológica da
árvore respiratória e não são funções pro-
priamente do muco, mas, sem dúvida desses
dependentes, pois quando ocorrem alterações
físicas ou bioquímicas no muco, há reper-
cussão sobre a atividade dos anticorpos e das
células. As vantagens das funções específi-
cas do muco como fator de defesa da árvore
respiratória é a eficácia do mecanismo apesar
da lentidão da própria resposta.
imunidade mediada por anticorpos
e complemento
As moléculas de IgA secretoras se dis-
põem de modo uniforme sobre o muco, mos-
trando em sua estrutura uma disposição de
aminoácidos semelhante à das glicoproteínas
da secreção brônquica. Desse modo, a IgA
poderia englobar os patógenos que atingis-
sem a barreira mucosa, impedindo a sua pe-
netração. Em condições de normalidade, a
quantidade de complemento é muito pequena
na parede brônquica. Entretanto, há um au-
mento considerável quando, por condições
inflamatorias, as proteínas plasmáticas se
difundem para as secreções. O sistema de
complemento inclui-se, assim, entre os me-
canismos de defesa da árvore respiratória e
é do tipo não específico. Sua ação se faz por
danificação das membranas celulares e então
lise das bactérias (meio direto) e indireta-
mente por fagocitose, anafilaxia e imuno-ade-
rência.
Imunidade mediada por células
Presente principalmente a nível da super-
fície alveolar, a imunidade celular na superfí-
cie respiratória está representada na atuação
de numerosos macrófagos, linfócitos e leu-
cocitos. Os macrófagos alveolares estão
presentes nos alvéolos e bronquíolos peri-
féricos onde atuam por fagocitose inespecí-
fica.
Tratamento da hipersecreção
brônquica
O aumento da secreção brônquica é o
resultado da atuação de diversos fatores
sobre a mucosa respiratória e que levam de
modo freqüente à sua inflamação. Essa maior
quantidade de muco produzido tem como fi-
nalidade a melhor proteção do epitelio ciliado
e o maior aporte plasmático de elementos
antibacterianos e parece estimular o movi-
mento ciliar, sendo portanto, não apenas um
síntoma mas um meio de proteção para a
árvore respiratória.
A atuação farmacológica sobre o muco
e sua quantidade produzida pode se tornar
prejudicial à medida que impede a árvore
brônquica de se valer de um modo de barrar
substâncias nocivas inaladas.
O tratamento das alterações de secre-
ções brônquicas, através da interferência em
sua estrutura, pode se basear nos seguintes
mecanismos:
— aumento da camada sol;
— alteração da consistência da camada
gel;
— redução da adesividade da camada
gel;
— melhora da atividade ciliar.
Os fármacos "mucolíticos" são drogas
que fragmentam o muco e causam a lise das
mucofibrilas, o que define a sua indicação
nos casos em que há hipersecreção com
aumento da viscosidade, pois em alguns ca-
sos a hipersecreção se associa à produção
de secreções com grande fluido, como por
exemplo, quando atuam enzimas de origem
bacteriana e viral.
 Os medicamentos podem ter ação muco- Principais fármacos
lítica direta ou indireta. Quando de ação di-
reta (mucolíticos propriamente ditos), agem
através da ruptura da estrutura da molécula MUCOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA
mucoprotéica. Os fármacos de ação indireta
não têm ação mucolítica sobre amostras de Acetil-cisteína
secreção mas o seu uso demonstra que alte- 1. Prováveis mecanismos de ação:
ram quantitativa e qualitativamente as secre-
ções brônquicas. Os chamados "detergentes" — ruptura das ligações dissulfeto das
ou tenso-ativos agem diminuindo a tensão mucoproteínas
superficial e aumentando a separação do — ação na melhora do transporte muco-
muco da parede brônquica. ciliar
Outras substâncias usadas são as de uso — diminuição da aderência das secre-
tópico e que resultam maior hidratação do ções
muco e as ativas por reflexo vagai. — alteração proteásica e antibacteriana
Alguns fármacos são utilizados devido a 2. Vias de administração:
seus prováveis efeitos de estimulação sobre
a atividade ciliar. Diversas dessas substân- — inalação = 3 a 6ml de solução a 10%
cias atuam simultaneamente em diferentes — oral = 30 a 50mg/kg/dia
pontos da fisiopatología das secreções, como — parenteral = 30 a 50mg/kg/dia
por exemplo, a acetil-cisteína que rompe o 3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-
estrutura do muco, mas também é estimulante
rulentas
de atividade dos cilios.
4. Efeitos colaterais:
Em resumo:
— tosse irritativa, broncoespasmo
FÁRMACOS MUCOLÍTICOS 5. Precauções:
— inibição de antibióticos (cefalospori-
Ação direta na, ampicilina, penicilina e aminogli-
— acetil-cisteína cosídeos) in vitro
— enzimas proteolíticas — indução de broncoespasmo
Ação indireta
— bromexina, ambroxol Enzimas Proteolíticas
— carboxit-metil-cisteína 1. Mecanismo de ação:
— compostos iodados (orgânicos e inor- — digestão proteolítica das fibras mu-
gânicos) coprotéicas
— gliceril guaiacolatos — ação seletiva sobre as fibras do DNA
— ação fibrinolítica (tripsina-estrepto-
DROGAS DETERGENTES OU TENSO-ATIVAS quinase)
— sobrerol 2. Vias de administração:
— inalação
DROGAS DE USO TÓPICO
— ¡nstilação local
— água
— oral
— soluções salinas
3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-
— substâncias higroscópicas — propile- rulentas
no glicol
4. Efeitos colaterais
— detergentes: tiloxapol e bicarbonato
de sódio — hipersensibilidade
— redutores não tiólicos — ascoxal — tosse
— irritação local
OUTROS — broncoespasmo
— reflexo vagai 5. Contra-indicações:
— substâncias voláteis mucotrópicas — déficit de Alfai antitripsina (no plas-
— estimulantes da atividade ciliar. ma e nas secreções)
FÁRMACOS DE AÇÃO INDIRETA — liberação de metabolites com grupos
SH livres
Bromexina
2. Vias de administração:
1. Mecanismo de ação
— oral = 50mg/kg/dia (4 vezes)
— fragmentação de mucopolissacárides
(ação do Bromo) 3. Ativa em secreções mucosas
— ativação dos lisossomas de glándulas 4. Efeitos colaterais:
brônquicas — não descritos
— alteração na formação do muco (au- 5. Contra-indicações:
mento de sialo mucinas) — não descritos
2. Vias de administração:
Compostos iodados
— oral = 0,3mg/kg/dia (4 x /dia)
— retal 1. Mecanismo de ação:
— injetável — reflexo gastropulmonar e estimulação
— aerossol glandular
3. Ativa em secreções mucosas e em secre- — fluidificação direta das mucoproteínas
cões mucopurulentas — ativação das proteínas celulares
4. Efeitos colaterais: 2. Vias de administração:
— irritação gástrica — oral (sem dose padronizada)
5. Contra-indicação: 3. Ativa em secreções mucopurulentas
— úlcera gastroduodenal
4. Efeitos colaterais:
Ambroxol — irritação gástrica
1. Mecanismo de ação: — paladar metálico
— age no aparelho mucossecretor, au- — hipersensibilidade
mentando a camada sol e portanto — hipotíreoidismo
diminuindo a víscosidade do muco — acne
— aumenta a produção e secreção de
5. Contra-indicações
surfactante pelos pneumócitos tipo
II, diminuindo a adesividade do muco — hipersensibilidade ao iodo
— aumenta a depuração nas vias aéreas — tireopatias
por ação na motilidade ciliar — gravidez
2. Vias de administração: — lactação
— oral: — 15mg — crianças até dois
anos de idade
— 22,5mg — crianças de dois DETERGENTES
a cinco anos SOBREROL
— 30mg — cinco a 10 anos
1. Mecanismos de ação:
— dose de adulto — crianças
maiores que 10 anos — diminuir a tensão superficial das se-
— parenteral creções mucosas facilitando a sepa-
ração da superfície brônquica
— aerossol
— provável ação hidratante
3. Ativa em secreções mucosas e mucopu-
rulentas 2. Vias de administração:
4. Efeitos colaterais: — oral e local (dosagem pediátrica não
padronizada)
— não descritos
— injetável
Carboximetilcisteina
— retal
1. Mecanismo de ação
3. Ativa em secreções mucosas
— provável ação nas glândulas brônqui-
cas aumentando as sialo e sulfomu- 4. Efeitos colaterais:
cinas — não descritos
SUBSTÂNCIAS DE USO TÓPICO — pequena ação mucolítica direta (rom-
pe pontes S-S)
Água — irritação de mucosas em altas con-
1. Mecanismo de ação: centrações
— diluição das secreções 2. Vias de administração:
— efeito benéfico em mucosas infla- — inalação (1-10ml de solução a 2-5%)
madas adicionado a outras soluções
2. Vias de administração: 3. Indicações:
— oral (hidratação) — melhor dispersão de partículas inala-
— nebulização (quente, fria) das
— aerossol — diminuição da irritação provocada por
outras soluções
— local
— aumento do efeito mucolítico de ou-
3. Ativa em secreções densas e viscosas tros fármacos
4. Efeitos colaterais: — desinfecção do ar ambiente
— broncoespasmo — estimulação tosse e expectoração
— tosse (coleta)
5. Contra-indicações: 4. Efeitos colaterais:
— descompensação cardiocirculatóría — irritação das mucosas
— restrição hídrica — tosse e expectoração

Soluções salinas Bicarbonato de sódio

Isotônicas (NaCI 0,9%) ou fisiológicas 1. Mecanismo de ação:

1. Indicações:
— hidratação
— solvente de outros fármacos
— lavagens intrabrônquicas
2. Vias de administração:
— aerossol
— instilação local
3. Efeitos colaterais e contra-indicações:
— não descritos
Hipotônicas (NaCI 0,4%)
uso em aparelhos ultra-sónicos
Hipertónicas (NaCI 18-20%)
1. Uso para colheita de escarro
2. Efeitos colaterais:
— irritação das mucosas
— náuseas
— vômitos
3. Contra-indicações:
— hipertensão
— cárdio, nefro e hepatopatia
Propilenoglicol
1. Mecanismo de ação:
— estabilizar soluções aerossólicas
— pequena ação anti-séptica
— diminui a viscosidade do muco (ação
mucolítica direta)
— diminui a aderência do muco (álcali-
nidade)
— ativação de proteases celulares e bac-
terianas
— estimulação da atividade ciliar
2. Indicações:
— potencialização de ação mucolítica de
outros fármacos (acetil cisteína)
3. Vias de administração:
— aerosol (1 a 3ml de solução a 1,4 a
7,5%, quatro vezes ao dia)
— instilações locais
4. Efeitos colaterais:
— irritação local e broncoespasmo
— alcalose metabólica
Apêndice
1. Acetil-cisteína
Fluimucil
— pó (envelope) — infantil: 100mg
— adulto : 200mg
— ampola (inalação) — 10 e 20% — 3 ml
— ampola (injetável) — 10 e 20% — 3ml
Mucomyst
— ampola: 10 e 20% — 2ml
 2. Ambroxol — ampola — aerossol — 3ml — 40mg
Mucoso/van — ampola — injetável
— xarope pediátrico — 5ml = 15mg — infantil — 2ml — 30mg
— xarope — 5ml = 30mg — adulto — 3ml — 60mg
— gotas — 1ml = 20gotas = 7,5mg — supositorios — infantil — 100mg
— comprimidos — 1 comp = 30mg — adulto — 200mg
3. Bromexina
Bisolvon BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
— solução — 100ml — 200mg
1. BLASI, A. & OLIVIERI, D. — Hipersecrecão Brônqui-
— linctus — 100ml — 80mg ca. São Paulo, Andrei, 1982.
— comprimidos — 8mg 2. BRASHEAR, R. E. & RODES, M. L, eds. — Chronic
— ampola 2ml — 4mg Obstrutive Lung Disease. Clinical Treatment and Ma-
nagement. St. Louis, C. V. Mosby, 1970.
4. Carboximetilcisteina
Mucofan 3. COMMITTEE OF DRUGS — Adverse reactions to
iodide therapy of asthma and other pulmonary diseases.
— xarope pediátrico — 5ml — 100mg Pediatrics 57: 272, 1976.
— xarope adulto — 5ml — 250mg 4. GRASSI, C. & MORANDINI, G. C. — A controlled
Mucolisil trial of intermittent oral acetyl-cysteine in the long-term
— xarope — 5ml — 100mg treatment of chronic bronchitis. Europ. J. Ciin. Phar-
macol. 9: 393, 1976.
Mucolitic
5. HENDELES, L. & WEINBERG, M. — A time to aban-
— xarope pediátrico — 5ml — 100mg don the use of iodides in the management of pulmo-
— xarope adulto — 5ml — 250mg nary diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 66: 177, 1980.
— comprimidos — 250mg 6. MASSUD, M. — Expectoracão. Conceitos atuais so-
— gotas — 1ml — 50mg bre tratamento. Rev. Med., set. 1980.
7. MIRANDA RIBEIRO, T. — Treatment of bronchial
5. lodopropiliden — dioxi —propanol disease in pediatrics. Results of the use of oral acetyl-
Mucantal -cysteine in 80 cases. Europ. J. Resp. Dis. 61: 7, 1980
— elixir — 5ml — 60mg (supl. 111).
— gotas — 1ml — 6mg 8. WEINMAN, H. M. — Ambroxol in der paediatric.
Klinische ergebnisse mit verschiedemen darreichungs-
6. Sobrerol -formen. Therapiewoche 31: 7.940, 1981.
Sobrepln 9. ZIMENT, I. — What to expect from expectorants.
— xarope — 5ml — 40mg JAMA 236: 193, 1975.

Endereço para correspondência —

Instituto da Criança
Hospital das Clínicas
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647
São Paulo — SP
CEP = 05403
Brasil