10/1/2019 La fisiopatología de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

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REVISIÓN
HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA

La fisiopatología de la crónica.

hipertensión pulmonar tromboembólica

Gérald Simonneau 1 , Adam Torbicki 2 , Peter Dorfmüller 3 y Nick Kim 4

Afiliaciones : Asistencia Pública-Hôpitaux de Paris, Servicio de Neumología, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-

1

Bicêtre, Hôpital Marie Lannelongue, Universidad Paris Sud, París, Francia. Depto. De Circulación Pulmonar y
2

Enfermedades tromboembólicas, Centro de educación médica de posgrado, Europejskie Centrum Zdrowia Otwock,
Otwock, Polonia. Departamento de Patología, Universidad de Paris Sud, Hospital Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson,
3

Francia. División de Medicina de Cuidados Pulmonares y Críticos, Universidad de California San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.
4

Correspondencia : Gérald Simonneau, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Service de Pneumologie,

Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, Hôpital Marie Lannelongue, Paris Sud University, 94275 París, Francia.
Correo electrónico: gerald.simonneau@gmail.com

@ERSpublicaciones
CTEPH tiene una fisiopatología compleja que incluye trombo organizado persistente y extenso
enfermedad de vasos pequeños http: //ow.ly/IgMH309hwmq
Cite este artículo como: Simonneau G, Torbicki A, Dorfmüller P, et al . La fisiopatología de la crónica.
Hipertensión pulmonar tromboembólica. Eur Respir Rev 2017; 26: 160112 [ https://doi.org/10.1183/
16000617.0112-2016].

RESUMEN La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una enfermedad pulmonar progresiva rara.
Enfermedad vascular que suele ser consecuencia de una embolia pulmonar aguda previa. CTEPH usualmente comienza con
Obstrucción persistente de las arterias pulmonares grandes y / o medianas por trombos organizados. Fracaso de
Los trombos a resolver pueden estar relacionados con una fibrinólisis anormal o una enfermedad hematológica o autoinmune subyacente.
trastornos Ahora se sabe que las anomalías de los vasos pequeños también contribuyen al compromiso hemodinámico,
Deterioro funcional y progresión de la enfermedad en CTEPH.
posiblemente
La enfermedaddesencadenado por material
de los vasos pequeños trombótico
puede ocurrir ennoáreas
resuelto, y aguas abajo de oclusiones, posiblemente debido a
obstruidas,
Suministro excesivo de sangre colateral de las arterias sistémicas y bronquiales de alta presión. Los procesos moleculares
la enfermedad subyacente de los vasos pequeños no se entiende completamente y se necesita más investigación en esta área. los
El grado de enfermedad de los vasos pequeños tiene un impacto sustancial en la gravedad de la HPTEC y los resultados posquirúrgicos.
El tratamiento médico y de intervención de CTEPH debe tener como objetivo restablecer la distribución normal del flujo dentro de la
Vasculatura pulmonar, descargue el ventrículo derecho y prevenga o trate la enfermedad de los vasos pequeños.
Identificación confiable de pacientes con CTEPH y uso de modalidades de tratamiento óptimas en centros de expertos.
Requiere de antemano,

Introducción
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) se clasifica como grupo 4 en el presente estudio clínico.
Clasificación de la hipertensión pulmonar [1 ] . Es una enfermedad vascular pulmonar rara y progresiva que tiene una
mal resultado si no se trata [ 2]. Durante muchos años ha quedado claro que CTEPH puede ocurrir como un
complicación de la embolia pulmonar aguda (EP) después de tromboembolismo venoso (TEV) [ 3 ]. los
El mecanismo de la hipertensión pulmonar en CTEPH es multifactorial. Las ideas recientes han revelado que
CTEPH involucra no solo trombos organizados persistentes en las arterias pulmonares proximales (principal, lobular y

Este artículo tiene material complementario disponible de err.ersjournals.com

Recibido el 02 de diciembre de 2016 | Aceptado después de la revisión: 17 de febrero de 2017
Conflicto de intereses: las revelaciones se pueden encontrar junto con este artículo en err.ersjournals.com
Procedencia: la publicación de este artículo revisado por pares fue patrocinada por Bayer AG, Berlín, Alemania (patrocinador principal,
Revista Respiratoria Europea número 143).
Copyright © ERS 2017. Los artículos de ERR son de acceso abierto y se distribuyen según los términos de Creative Commons
Atribución de licencia no comercial 4.0.

https://doi.org/10.1183/16000617.0112-2016 Eur Respir Rev 2017; 26: 160112

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segmentaria), pero también la enfermedad de los vasos pequeños, que desempeña un papel importante en el desarrollo y
progresión de la enfermedad ( figura 1 ) [4]. En este artículo revisamos los avances recientes en nuestra comprensión de
La fisiopatología de CTEPH.

Relación entre PE y CTEPH

CTEPH generalmente se considera una complicación rara y tardía de uno o varios episodios de EP aguda
que no se han resuelto a pesar de 3 meses de anticoagulación curativa. Un gran prospectivo internacional.
El registro de CTEPH informó que el 75% de los pacientes incluidos tenían antecedentes de EP aguda [5 ] . Sin embargo,
esta frecuencia probablemente está sobreestimada, porque el diagnóstico de EP aguda no estaba bien documentado en una
número sustancial de casos y es posible que la condición previamente registrada como PE haya sido
La primera manifestación de CTEPH. De hecho, la resolución incompleta de la EP aguda no es rara: algunos estudios
Informe que se observan defectos persistentes de perfusión pulmonar en la gammagrafía en> 50% de los casos después de 3 meses
de la anticoagulación [ 6]. Afortunadamente, la mayoría de estos pacientes no presentan síntomas pulmonares sintomáticos.
hipertensión.
CTEPH puede desarrollarse varios meses o años después de una EP aguda (que puede ser silenciosa), a pesar de continuar
anticoagulación, y en ausencia de nuevos síntomas o cualquier nuevo evento agudo [ 7 -10].
Los datos de los registros de hipertensión pulmonar de Alemania y Francia sugieren una incidencia anual de CTEPH
de cuatro y más de seis por millón de adultos por año, respectivamente [11 ] (G. Simonneau, Service de
Pneumologie, Hôpital Bicêtre, Paris Sud University, Paris, Francia; datos no publicados); esto corresponde a
∼300 pacientes con CTEPH recién diagnosticado por año en Francia. La incidencia de CTEPH tras la EP aguda.
Aún no se ha establecido claramente. En estudios prospectivos publicados con el diagnóstico confirmado por el derecho.
Cateterización cardíaca (RHC): se informa que la incidencia de CTEPH después de la EP aguda sintomática varía de
0.4% a 6.2% (tabla suplementaria en línea S1) [ 7 , 10, 12–22], dando una incidencia combinada de 3.4% (IC del 95%
2.1−4.4%). Teniendo en cuenta que cada año se diagnostican ∼30000 casos de EP aguda en Francia [23 ], un CTEPH
la incidencia del 3.4% llevaría a 1000 nuevos casos de CTEPH al año; Mucho más de lo que realmente se observa. Más
de estos estudios probablemente sobrestimaron la incidencia de CTEPH después de una EP aguda. Una razon para esto
la sobreestimación es que muchos pacientes tenían CTEPH preexistente y sin diagnosticar en el momento del índice de EP, como
Observamos muy frecuentemente en nuestra práctica diaria. Por lo tanto, en realidad, las incidencias reportadas en estos
Los estudios son una mezcla de casos incidentes y prevalentes.
después del índice
En la mayoría deestudios,
de los PE, lo cual es sorprendente
el CTEPH porque generalmente
fue diagnosticado CTEPH se desarrolla después de un "período de luna de miel" de
hace unos meses.
Varios años sin ningún síntoma. Sólo un estudio, por GERIN et al. [ 19 ], ha abordado este tema
correctamente. 146 pacientes con EP aguda fueron tratados con anticoagulación curativa. Durante una mediana
Después de 26 meses, ocho de los 146 pacientes tenían sospecha de CTEPH debido a una disnea persistente
y hallazgos ecocardiográficos anormales, y CTEPH fue confirmada por RHC en siete pacientes (4,8%,
IC 95% 2,3−9,6%). Sin embargo, en el momento del índice de EP agudo, solo dos pacientes tenían sistólica pulmonar
Presión arterial (sPAP) <50 mmHg. En los cinco pacientes restantes, la sPAP varió de 62 a 102 mmHg;

Inflamación CTEPH Sangre

Infección fisiopatología (trombosis)

Crónico Pequeño buque Corazon derecho

obstrucción enfermedad función

PH residual
arteriopatía
Venoso / capilar
enfermedad

FIGURA 1 Fisiopatología de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH). PH: pulmonar

hipertensión. Reproducido y modificado de [4 ] con permiso.

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este nivel de sPAP no es compatible con una primera EP aguda porque el ventrículo derecho (VD) no adaptado
No se pueden generar presiones tan altas. Por lo tanto, es probable que CTEPH estuviera presente en el momento del índice.
EP aguda en estos cinco pacientes. Esta sugerencia fue confirmada por la revisión de su multidetector inicial.
Tomografía computarizada realizada por un radiólogo senior, ya que todos los pacientes con CTEPH confirmada durante
El seguimiento tuvo al menos dos signos de la condición en la presentación inicial. Así, la incidencia acumulada de
CTEPH después de la EP aguda en el G UERIN et al. el estudio no fue del 4,8%, pero a lo sumo 1,5% (dos de 146). Esta
daría una tasa estimada de 450 nuevos casos de CTEPH por año en Francia, que es comparable con el
300 casos por año reportados en el registro francés. En vista de la baja incidencia de CTEPH después de la EP aguda,
Escáner sistemático de ventilación / perfusión pulmonar para detectar la presencia de CTEPH en el seguimiento de la infección aguda.
PE no es recomendable.

Trombo no resolutivo en CTEPH

En la mayoría de los pacientes con EP, se produce una resolución significativa del émbolo, con la subsiguiente restauración de
Flujo sanguíneo y normalización de los parámetros hemodinámicos [24] . Sin embargo, en un pequeño subconjunto de pacientes, un
El coágulo organizado residual permanece unido a las paredes de los vasos pulmonares. ¿Por qué solo una minoría de pacientes no
resolver trombos frescos y desarrollar CTEPH después de un EP agudo sigue siendo un misterio. Especímenes patológicos en
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El PE agudo y la HPTC son completamente diferentes: en el PE agudo, los coágulos frescos son rojos, se desprenden fácilmente de
La pared de la arteria pulmonar está formada principalmente por glóbulos rojos y plaquetas en una malla de fibrina. En CTEPH, la
Los coágulos crónicos son amarillos, muy adherentes a la pared vascular pulmonar, y contienen colágeno, elastina,
Células inflamatorias, vasos de recanalización y, más raramente, calcificación [25 ]. Organización y fibrosis de
este material trombótico residual (descrito como "bandas y bandas" en la angiografía pulmonar) daña
Flujo sanguíneo y, en última instancia, conduce al desarrollo de CTEPH ( figura 2) [2, 24]. Varios factores tienen
Se sospecha que subyace el fracaso de la resolución del trombo; Algunos de estos factores se discuten a continuación.

Condiciones clínicas predisponentes a CTEPH

Varias características del TEV parecen predisponer a los individuos a una resolución deficiente del trombo y la posterior
desarrollo de CTEPH. Por ejemplo, los émbolos pulmonares grandes parecen tener un mayor riesgo de progresión
a CTEPH [2, 24], tal vez porque el sistema lítico carece de la capacidad para tratar el coágulo o se evita
De alcanzar y disolver suficientemente un gran émbolo. Otras características que parecen aumentar el riesgo de
la progresión a CTEPH incluye embolia pulmonar recurrente y anticoagulación insuficiente [2 , 10].
Sin embargo, estos factores no pueden explicar el desarrollo de CTEPH en la mayoría de los pacientes, y otros
Los mecanismos deben estar involucrados.
Un mayor riesgo de CTEPH se ha relacionado con muchos otros factores, como los subyacentes
Trastornos autoinmunes y hematológicos [26 ] y comorbilidades, ya que existen comorbilidades múltiples
con más frecuencia en pacientes con CTEPH que en aquellos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) [ 27] .
En un estudio que comparó 433 pacientes con CTEPH frente a 254 pacientes con otros fármacos no tromboembólicos.
formas de hipertensión pulmonar, derivaciones ventriculoauriculares y derivaciones de marcapasos infectadas, esplenectomía,
TEV previo (particularmente TEV recurrente), grupo sanguíneo no O, presencia de anticoagulante lúpico /
Se identificaron anticuerpos antifosfolípidos, terapia de reemplazo tiroideo y antecedentes de malignidad.
como teniendo un mayor riesgo de CTEPH [ 27] .

Cáncer
Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, como resultado de diversos mecanismos
Incluyendo la activación de los sistemas fibrinolíticos y de coagulación, reacciones de fase aguda, inflamación y
Producción de citocinas [28 ]. Resultados de una base de datos europea con 687 pacientes con CTEPH (n = 433)

EP aguda
que puede ser silencioso
Resolución incompleta
y organización del trombo
Estenosis vascular / oclusión
Pequeño buque Esfuerzo cortante Trombosis distal de
enfermedad arterias pulmonares
FIGURA 2 Historia natural de la crónica. Aumento progresivo en
hipertensión pulmonar tromboembólica resistencia vascular pulmonar
Tensión (CTEPH). EP: pulmonar
bolismo Reproducido y modificado Sintomático
de [ 2 ] con permiso. CTEPH

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y la hipertensión pulmonar no tromboembólica (n = 254) apoyan una asociación entre una historia de
malignidad y HPTEC (OR 3,76; IC del 95%: 1,47-10,43; p = 0,005) [27 ]. Los autores sugirieron que la
la evidencia es lo suficientemente sólida como para justificar la investigación de CTEPH en pacientes con antecedentes de cáncer que
desarrollar hipertensión pulmonar.

Inflamación e infección
Parece que hay un componente inflamatorio en el desarrollo de CTEPH, con niveles más altos de C-reactivo
proteína (CRP) observada en pacientes en comparación con controles sanos, así como una reducción significativa en la PCR
después de la endarterectomía pulmonar (PEA) [29 ] . Sin embargo, la CRP elevada no es específica de CTEPH, como niveles
También fueron elevados en pacientes con HAP. Los resultados más recientes confirmaron que la PCR, así como la interleucina
(IL) -10, proteína quimiotáctica de monocitos 1, proteína inflamatoria de macrófagos 1α y matriz
La metaloproteinasa (MMP) -9 estuvo significativamente elevada en pacientes con CTEPH [30 ] . Además, quirúrgico.
Las muestras de pacientes que habían sido sometidas a PEA contenían numerosos macrófagos, linfocitos y
neutrófilos, con correlaciones entre la PCR y la acumulación de neutrófilos, y entre MMP-9 y
Acumulación de macrófagos. En un análisis prospectivo de suero de ocho pacientes con CTEPH, los niveles de
IL-6, IL-8, proteína inducida por interferón-γ (IP) -10, monoquinas inducida por interferón-γ y macrófagos
La proteína inflamatoria-1α fue significativamente elevada en comparación con los controles sanos de la misma edad y sexo
[ 31 ]. En pacientes con CTEPH, pero no en aquellos con HAP idiopática, los niveles de IP-10 (asociados con
migración y activación de fibroblastos) se correlacionaron negativamente con la capacidad de ejercicio, el gasto cardíaco y
índice cardíaco, mientras que los niveles de IL-6 se correlacionaron positivamente con la resistencia vascular pulmonar (PVR),
Presión auricular derecha y niveles de prohormona N -terminal del péptido natriurético cerebral. Otro
marcador inflamatorio investigado para una conexión a CTEPH es factor de necrosis tumoral-α: los niveles son
Elevado en pacientes con CTEPH en comparación con los controles, y se reduce después de la PEA [ 32] .
Se ha identificado la presencia de infección crónica ( p . Ej., Staphylococcus aureus ) en pacientes con CTEPH
[ 33 ], aunque su relevancia no está clara [34]. Un estudio encontró ADN estafilocócico en seis de siete
Tromboemboli recolectado durante la PEA de pacientes con CTEPH con derivaciones ventriculoauriculares [ 33 ]. los
los autores sugirieron que la infección por trombo fue un desencadenante para el desarrollo de CTEPH. En un raton
modelo de trombosis intravenosa, la infección estafilocócica retrasó la resolución del trombo en paralelo con
regulación positiva del factor de crecimiento transformante β y del factor de crecimiento del tejido conectivo [33 ] . En una
estudio de pacientes con HPTEC (n = 433) e hipertensión pulmonar no tromboembólica (n = 254), la
retrospectiva
La presencia de una derivación ventriculoauricular o un marcapasos infectado fue un factor de riesgo significativo para la HPTEC.
desarrollo (OR 76.40, IC 95% 7.67-10351; p <0.001) [ 27] .

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Factores de riesgo biológicos y genéticos para la no resolución del trombo.

Se ha sospechado que los pacientes con trombo sin resolución podrían tener un estado de hipercoagulabilidad debido
A anomalías biológicas. Curiosamente, los factores de riesgo trombóticos hereditarios clásicos, por ejemplo , la proteína C,
Las deficiencias de proteína S y antitrombina, y las mutaciones del factor V y II, no son más frecuentes en
pacientes con CTEPH que en poblaciones control sanas [35 ]. En este estudio prospectivo, sólo el
La frecuencia de anticuerpos antifosfolípidos y lupus anticoagulante fue mayor en pacientes con CTEPH
que en pacientes con HAP idiopática. En un estudio prospectivo de casos y controles, mayores niveles de coagulación
el factor VIII se identificó en el 41% de los pacientes con CTEPH, que fue significativamente más alto que el observado en
controles sanos y pacientes con HAP no tromboembólica [36 ]. En el mismo estudio, los niveles de von.
El factor Willebrand, una glucoproteína adhesiva que estabiliza y activa el factor VIII, fue significativamente
aumento en pacientes con CTEPH en comparación con controles sanos y pacientes con HAP, con el
Incremento persistente en pacientes sometidos a PEA.
ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con motivo de trombospondina tipo 1, miembro 13), también
conocida como proteasa de división del factor de von Willebrand, regula el tamaño del factor de von Willebrand y juega un
Papel fundamental en la hemostasia. La deficiencia severa de ADAMTS13 causa trombocitopenia trombótica
púrpura [ 37] . En un estudio de casos y controles, un exceso de un solo nucleótido codificador de baja frecuencia y baja frecuencia
Se encontraron variantes de ADAMTS13 en pacientes con trombosis venosa profunda en comparación con
controles; Además, estos pacientes mostraron niveles plasmáticos relativamente más bajos de actividad ADAMTS13 [ 38] .
Un estudio que utiliza microarrays de oligonucleótidos para comparar expresiones de genes en la arteria pulmonar endotelial
las células de pacientes con CTEPH con las de los controles normales encontraron> 1600 genes que fueron
Diferencialmente regulado hacia arriba o hacia abajo [39 ]. Los genes regulados al alza incluyen el de IL-8, que es
asociado con la inestabilidad hemodinámica después de la PEA para CTEPH [40 ]. Otras variantes genéticas reportadas.
en pacientes con CTEPH incluyen polimorfismos del gen de la enzima convertidora de angiotensina [ 41 ] y un
Polimorfismo de inserción del gen fibrinógeno-α [ 42 ]. Mutación del tipo de proteína morfogenética ósea.
El gen del receptor II ( BMPR2 ) se ha informado en un paciente con diagnóstico de CTEPH [43 ] . Sin embargo, antes
y los estudios más amplios no apoyan el papel de las mutaciones BMPR2 en la patogénesis de CTEPH [44 , 45].

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Otros estudios han descrito un aumento en la expresión del gen del factor tisular [ 46 ], una mayor frecuencia de
se sabe que las mutaciones están asociadas con HAP [47 ] y los microARN expresados ​ diferencialmente [48, 49].

Grupos sanguíneos
CTEPH es más común en pacientes con grupos sanguíneos A, B y AB. En un estudio, el 77% de los pacientes con
CTEPH tenía un grupo sanguíneo no O en comparación con el 58% de los pacientes con HAP (p = 0,003) [ 36 ]. Un europeo
El registro sugirió que el grupo sanguíneo no O era un factor predictivo significativo para el diagnóstico de CTEPH (O
2,09; IC del 95%: 1,12–3,94; p = 0,019) [27 ]. El locus ABO es un locus de susceptibilidad para VTE y no O
los portadores tienen un mayor riesgo de TEV que los portadores O [ 50] .

Fibrinógeno y anomalías fibrinolíticas en CTEPH

Los pacientes con CTEPH parecen tener una alta prevalencia de moléculas anormales de fibrinógeno en la sangre
[ 51 ], como el fibrinógeno Aα-Thr312Ala [52, 53]. Esta mutación conduce a una estructura de fibrina modificada en
coágulos, incluido el aumento de la reticulación de las cadenas α [ 34]. Otros polimorfismos heterocigotos identificados en
los pacientes con CTEPH incluyen las mutaciones de la cadena β P235L / γ R375W, P235L / γ Y114H y P235L, y
Mutaciones de la cadena α L69H y R554H [51 ]. Más recientemente, el fragmento β de la cadena de fibrinógeno E
15–42

Se ha demostrado que retrasa la resolución del trombo in vivo [ 2 ]. La característica común de cada anomalía de la fibrina.
Hasta ahora se ha detectado en pacientes con CTEPH que son capaces de resistir la trombólisis fisiológica y, por lo tanto,
afecta la resolución del trombo [ 2, 54]. Por ejemplo, un estudio que compara el fibrinógeno de pacientes con CTEPH
y los controles sanos encontraron que la fibrina de los pacientes era más resistente a la lisis mediada por plasmina
En comparación con los controles [55 ]. Los autores sugieren que este es el resultado de alteraciones en la estructura de
fibrina y / o fibrinógeno que afectan la accesibilidad a los sitios de escisión de plasmina. Además, hubo una
Persistencia de los motivos estructurales de la fibrina ( p . ej., el extremo N de la cadena β) dentro de la pulmonar.
La vasculatura, que los autores especulan puede estar involucrada en la progresión de la EP aguda a la HPTEC [55 ] . En
El estudio de O LMAN et al . [56 ] ni un aumento en el inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1 ni un embotado
Se observó una respuesta del activador del plasminógeno de tipo tisular, lo que indica que el sistema fibrinolítico plasmático
está intacto en CTEPH. Un estudio reciente investigó el papel potencial de la fibrinólisis activable por trombina
inhibidor (TAFI), un inhibidor de la carboxipeptidasa en plasma producido por el hígado que inhibe la fibrinolisis, en
La patología de CTEPH [57 ]. Los niveles de TAFI en plasma y la liberación de TAFI de las plaquetas fueron significativamente
mayor en pacientes con HPTEC que en pacientes con HAP o controles. Por otra parte, los niveles de TAFI fueron
Se correlacionaron significativamente con la resistencia a la lisis del coágulo en un análisis de sangre total y se mantuvieron sin cambios
Después de la angioplastia pulmonar con balón. Estas observaciones sugieren un papel significativo para TAFI en el
Fisiopatología de CTEPH.

Función plaquetaria en CTEPH

La observación de que las condiciones de activación de las plaquetas, como la terapia de reemplazo de hormona tiroidea y
La esplenectomía son factores de riesgo para CTEPH sugiere un papel para las plaquetas en su génesis [ 5, 27]. Estudios en un
El modelo de ratón con resolución de trombo alterada sugirió que el aumento inicial en el volumen del trombo después de
La esplenectomía se debe a la activación plaquetaria [58 ]. El mismo estudio informó un aumento de plaquetas.
Micropartículas en pacientes con CTEPH esplenectomizados versus no esplenectomizados. En comparación con los controles,
los pacientes con CTEPH tienen una disminución del recuento de plaquetas, mayor volumen medio de plaquetas, aumento espontáneo
la agregación plaquetaria y la disminución de la agregación plaquetaria en respuesta a los agonistas [59 ]. Estas observaciones
sugiere un estado protrombótico con mayor recambio plaquetario en pacientes con CTEPH. Y AOITA et al . [ 60 ]
informaron que las plaquetas de los pacientes con CTEPH o PAH se activaron en comparación con las no pulmonares
los controles de hipertensión medidos por la expresión de superficie en la selectina P, la unión a PAC-1 y la
GTP unido a GTPasa RhoA, que está involucrado en la agregación plaquetaria. Materiales quirúrgicos extraídos por PEA.
de pacientes con CTEPH contiene niveles aumentados de factor plaquetario 4, que es liberado por las plaquetas en
sitios de lesión [61 ]. Estas observaciones sugieren un papel para la disfunción plaquetaria en la patología de la HPTEC.

Angiogénesis deteriorada
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Los estudios en modelos animales de resolución de trombo alterada han indicado que la angiogénesis y la alteración de la
la recanalización del trombo podría estar involucrada en la fisiopatología de la HPTEC [ 58 , 62]. Un
supresión específica de células endoteliales del receptor de la proteína del dominio de inserto de quinasa (flk-1) anula el trombo
La angiogénesis y retrasa la resolución del trombo en un modelo de ratón de trombosis venosa profunda humana [ 62 ]. los
la escasez de vasos en muestras de PEA sugirió que la angiogénesis deficiente es un mecanismo clave de la oclusión
Remodelación vascular después del TEV [62 ] . Estos hallazgos sugieren que las condiciones médicas asociadas con
CTEPH, como la esplenectomía, infección o especies anormales de fosfolípidos, puede comprometer temprano
La angiogénesis del trombo, un paso importante en la resolución del trombo [2 , 62]. Además, el aumento de los niveles de
Se han identificado factores angiostáticos, como el factor plaquetario 4, el colágeno tipo I y el IP-10 en la PEA quirúrgica
material de pacientes con CTEPH y se asocian con disminución de la angiogénesis y / o proliferación
y la migración, que posiblemente resulte en una recanalización inadecuada del material trombótico [ 61] .

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Molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias-1 y trombosis

La molécula de adhesión de células endoteliales de plaquetas (PECAM) -1 es un receptor glucopeptídico expresado en plaquetas,
Las células endoteliales y muchos otros tipos de células. Está involucrado en la transmigración de leucocitos y respuestas a
estímulos inflamatorios, componentes clave de la resolución del trombo venoso [63 ]. En un modelo de ratón imitando
trombosis venosa profunda humana, la deficiencia de PECAM-1 condujo a trombos significativamente más grandes y mal orientados
Resolución del trombo [64 ]. Además, las muestras de trombosis venosa profunda no resueltas humanas mostraron
la acumulación de la forma escindida de PECAM-1, y los pacientes con retraso en la resolución del trombo tenían
Incrementó significativamente los niveles plasmáticos de PECAM-1 disuelto soluble en comparación con aquellos cuyos trombos
resuelto [64 ]. Los trombos blancos y rojos de pacientes con CTEPH muestran una expresión reducida de PECAM-1
en comparación con los vasos sin trombosis, lo que implica la deficiencia de PECAM-1 en la patología de CTEPH [62 ] .

Enfermedad de pequeños vasos en CTEPH

Aspectos histológicos y mecanísticos.
La oclusión de las arterias pulmonares proximales (principales, lobares y segmentarias) por coágulos fibróticos organizados es
El disparador inicial para el desarrollo de CTEPH. Sin embargo, no es el único mecanismo de hipertensión pulmonar.
en esta configuración. Existe una creciente evidencia de que, además de la obstrucción mecánica de las arterias proximales,
algunos pacientes desarrollan una microvasculopatía pulmonar más o menos grave (enfermedad de vasos pequeños), primero
descritos por M OSER y B LOOR [ 65 ] en tejido pulmonar obtenido mediante biopsia o en autopsia. Estudios patologicos por
M OSER y B LOOR y otros autores han descrito una gama completa de lesiones hipertensivas pulmonares similares
a los observados en la HAP idiopática, incluido el engrosamiento de la íntima y la remodelación de
Vasos de resistencia, fibrosis intimal excéntrica, proliferación fibromuscular de la íntima y lesiones plexiformes.
[ 2 , 65, 66]. Esta remodelación vascular afecta la pared de las arterias pulmonares musculares distales (0.1-0.5 mm
de diámetro), e incluso pueden llegar a arteriolas y vénulas de <0,1 mm de diámetro. Estos cambios son
Explicación clásica por la redistribución del flujo pulmonar en arterias pulmonares no ocluidas expuestas.
a alta presión y al esfuerzo cortante, lo que lleva a la disfunción endotelial, un aumento progresivo en la RVP y
En definitiva a la sintomática CTEPH. Sin embargo, esta microvasculopatía se observa no solo en áreas pulmonares.
servido por arterias pulmonares proximales no ocluidas, pero también distalmente a arterias pulmonares ocluidas por
material fibrótico. Esto hace que sea poco probable que la redistribución del flujo en el lecho arterial pulmonar solo
Se puede explicar la remodelación. D ORFMÜLLER et al . [67 ] Se detectaron grandes anastomosis entre los sistémicos.

Trombosis distal
de PA con parcial Bronquio
recanalización Pulmonar
vena
Hipertrófico Fibrosis venular
arteria bronquial y musculación-
como PVOD
Pulmonar
artería

Tromboembólica
material
Hipertrófico
vasa vasorum

Lesiones similaresLesión
a PAH capilar como
de musculoso hemangiomatosis
arteriolas
FIGURA 3 Microvasculopatía en hipertensión pulmonar tromboembólica crónica con afectación pulmonar.
Arteriolas, vénulas y capilares. Representación esquemática de anastomosis entre sistémica y
Circulación pulmonar a través de arterias bronquiales hipertróficas y vasa vasorum. PA: arteria pulmonar;
EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar; HAP: hipertensión arterial pulmonar. Reproducido y modificado
desde [ 67 ] con permiso.

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Circulación y circulación arterial pulmonar (a través de arterias bronquiales hipertróficas y vasa vasorum) en
Pacientes con CTEPH. Se ha especulado que las anastomosis preexistentes se abren por la presión
Gradiente entre las arterias bronquiales y las arterias pulmonares postobstrucción. Este mecanismo puede ayudar a
mantener la perfusión y apoyar el tejido isquémico aguas abajo de una obstrucción proximal, pero la exposición
de la circulación de la arteria pulmonar a la circulación sistémica de alta presión puede inducir pulmonar
remodelación vascular arterial en algunos pacientes, especialmente distal a obstrucción tromboembólica crónica. En
el estudio mencionado anteriormente, D ORFMÜLLER et al . Observado importante reactivo, no trombótico microvascular.
Remodelación en territorios obstruidos. Los experimentos de inyección de tinta en humanos con CTEPH y un
El modelo experimental de lechón de CTEPH reveló que la enfermedad de los vasos pequeños no se limitaba a la enfermedad precapilar.
Arteriolas, pero también afectó vénulas postcapilares y venas pequeñas. De hecho, las anastomosis son
Se sabe que existe entre la circulación sistémica y ambos capilares pulmonares y venas pulmonares,
probablemente conduce a lesiones que pueden ser similares a la hemangiomatosis capilar y pulmonar
Enfermedad venooclusiva ( figura 3 ) [67]. Todavía se necesita trabajo para explicar cómo la enfermedad de los vasos pequeños
Se desarrolla y progresa.
La enfermedad de pequeños vasos en CTEPH también puede consistir en trombosis distal, en casos raros. Las lesiones pueden ser
difusa, probablemente cuando no se observan pequeñas arteriolas pulmonares distales a obstrucciones completas más proximales
Mantenido abierto porque las arterias bronquiales y las anastomosis no se desarrollan. Además de las típicas
hallazgos de la HPTEC, la angiografía pulmonar en estos pacientes revela un aspecto especial de difuso, pobre
Perfusión subpleural en la fase capilar (P. Dartevelle, Centro Nacional de Referencia Pulmonar de Francia).
Hipertensión, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, Francia; comunicación personal) ( figura 4) .

Mecanismos moleculares de la enfermedad de pequeños vasos.

La evidencia reciente sugiere la participación del óxido nítrico (NO), la guanilato ciclasa soluble (sGC), el ciclismo
La vía del monofosfato de guanosina (cGMP) en la fisiopatología de la HPTEC. NO producido por vascular
el endotelio inhibe la agregación plaquetaria y el crecimiento de las células del músculo liso [ 68, 69]. NO también se activa
sGC para sintetizar cGMP, un segundo mensajero con muchas acciones, incluida la relajación del músculo liso.
Los niveles plasmáticos de dimetilarginina asimétrica, un inhibidor de la NO sintasa, aumentan en pacientes con
CTEPH versus controles [70 ], y se han encontrado niveles reducidos de NO endógeno en pacientes con HAP
y CTEPH [71 ]. La remodelación vascular en CTEPH puede indicar disfunción en antiproliferativos.
Mecanismos, incluida la vía NO. Las mejoras clínicas y hemodinámicas observadas con el
estimulador de sGC riociguat en pacientes con CTEPH no elegibles para PEA o con recurrente persistente
La hipertensión pulmonar después de la cirugía también sugiere un papel importante para la vía NO – sGC – cGMP en
La patología de la condición [ 72 –74].

FIGURA 4 Paciente con inoperable.

pulmonar tromboembólica crónica
hipertensión que muestra un típico
Aspecto de la hipoperfusión subpleural.
en la fase capilar de pulmonar
angiografía. Imagen amablemente proporcionada
por P. Dartevelle, francés nacional
Centro de Referencia de Pulmonares.
Hipertensión, Hôpital Bicêtre, Le
Kremlin-Bicêtre, Francia.

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Los niveles de endotelina (ET) -1 están elevados en pacientes con CTEPH y en modelos animales de la condición
[ 75 –79]. La evidencia reciente sugiere un papel potencial para la ET-1 en la proliferación de células del músculo liso dentro de la
coágulo crónico en CTEPH y en enfermedad de pequeños vasos [80 ] . Los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular A
disminuyó significativamente después de la PEA en pacientes con CTEPH [81 ]. Aumento de los niveles de angiopoyetina-1, a
son
Molécula de señalización involucrada en la angiogénesis y la proliferación de células del músculo liso, se han identificado en
los pulmones de los pacientes con CTEPH [82 ] y los altos niveles preoperatorios de angiopoyetina-2 se correlacionan con
peores resultados para la PEA [83 ]. Un estudio inicial en un modelo de CTEPH en lechones [84] ha sugerido que
La enfermedad de los vasos pequeños se asocia con cambios en la expresión de los genes ET-1 e IL-6 [ 85] .

Implicaciones clínicas de la enfermedad de los vasos pequeños

El desarrollo progresivo de estos cambios microvasculares podría explicar por qué algunos pacientes con
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CTEPH se deteriora incluso en ausencia de embolias pulmonares recurrentes. La severidad de este pequeño buque.
La enfermedad es altamente variable entre pacientes individuales. La presencia de enfermedad extensa de pequeños vasos en un
Se debe sospechar al paciente cuando la extensión de la obstrucción mecánica por coágulos fibróticos proximales ( por ejemplo,
obstrucción moderada basada en la evaluación mediante la exploración pulmonar de perfusión y / o la angiografía pulmonar)
no se correlaciona con el aumento dramático en PVR [ 86] (los ejemplos se muestran en la figura 5). Estos pacientes son
con mayor riesgo de mortalidad postoperatoria [87 , 88], ya que la enfermedad de los vasos pequeños no es susceptible a la AEP y
contribuye a la hipertensión pulmonar persistente después de la PEA, al igual que la extirpación incompleta de la proximidad
Material trombótico después de la cirugía [ 89 –92]. Por lo tanto, para un manejo óptimo de la enfermedad es esencial detectar
y tratar la CTEPH antes de que ocurra la remodelación de pequeños vasos. El efecto adverso del extenso vaso pequeño.
La enfermedad en el pronóstico del paciente después de la cirugía se confirmó en un estudio prospectivo de 26 pacientes con
CTEPH [91 ]. La resistencia corriente arriba se evaluó antes de la operación mediante el análisis de la oclusión pulmonar
forma de onda en RHC. La resistencia corriente arriba se correlacionó significativamente con la pulmonar total postoperatoria
índice de resistencia y la presión arterial pulmonar media (PAP), y las cuatro muertes postoperatorias durante el
El estudio fue en pacientes con resistencia preoperatoria en sentido ascendente <60%.
La enfermedad de pequeños vasos que surge de la trombosis distal (detectada como se describió anteriormente) también tiende a ser grave y
asociado con un mal resultado después de la PEA [93] . Curiosamente, la presencia de dilatación de las arterias bronquiales
y anastomosis dentro de la circulación arterial pulmonar, que se observa con frecuencia en CTEPH y previene esto
La trombosis distal se asocia con una buena supervivencia y una mejoría hemodinámica importante después de la PEA [ 94] .
Además de no ser susceptible a la PEA, la enfermedad de pequeños vasos en pacientes con CTEPH no es accesible a
Angioplastia pulmonar con balón, que puede explicar la persistencia de la hipertensión pulmonar después de esto.
Procedimiento intervencionista en estos pacientes. Los coágulos fibróticos organizados que estrechan las arterias pulmonares distales pueden
ser tratado por angioplastia pulmonar con balón utilizando globos de 1 a 10 mm de diámetro.

Disfunción y fallo de RV en CTEPH

CTEPH se caracteriza por un aumento crónico en la poscarga RV y el estrés de la pared. Inicialmente, estas cargas resultan
en la hipertrofia del VD caracterizada por aumentos en el grosor de la pared del VD y el tamaño de las células mediante la adición
Sarcomeros [95 , 96]. Este proceso es el resultado de la capacidad intrínseca de las células musculares cardíacas para detectar y
responder a la carga mecánica [96 ]. Al principio, el aumento del grosor de la pared del VD provoca una disminución de la tensión
y
demejora la efectividad de bombeo mediante la descarga de las fibras musculares individuales [96 ] y la función del VD
la pared
se asemeja mucho más al ventrículo izquierdo [97 ]. Estos cambios se conocen como remodelación "adaptativa".
Este proceso no se limita a los pacientes con CTEPH, sino que también ocurre en pacientes con PAP <25 mmHg y
enfermedad tromboembólica crónica (TCT) [97 ] . Esto se demostró en un estudio utilizando una conductancia.
catéter, en el que se observaron diferencias entre los pacientes con CTED, CTEPH y controles en
morfología del bucle presión-volumen, especialmente durante la eyección sistólica [ 97 ]. En pacientes con CTED,
estos cambios resultaron de la elevada poscarga de RV que se desarrolla exclusivamente de la definición hemodinámica
de la hipertensión pulmonar. Además, la RV se relajó más lentamente en pacientes con CTED y CTEPH
En comparación con los controles. Los autores atribuyeron esta característica a una elevación crónica en la poscarga de RV.
y menor cumplimiento arterial. En una comparación de pacientes con HAP idiopática, la HPTEC proximal (pre-
y posquirúrgica) y distales (inoperables) CTEPH, aquellos con CTEPH tuvieron un tiempo significativamente más corto
constante de la circulación pulmonar que aquellos con HAP [98 ]. Esto es consistente con la sugerencia.
de un estudio pequeño en el que los pacientes con CTEPH tienen menor contractilidad de VD y cambio de área fraccional que
pacientes con HAP idiopática o síndrome de Eisenmenger (aunque los pacientes con CTEPH (edad media
50.8 años) eran mayores que los grupos de comparación (edad promedio 42.2 años y 41.2 años para la HAP idiopática
y el síndrome de Einsenmenger, respectivamente) [ 99] .
Los cambios adaptativos descritos anteriormente pueden mantener la función de RV por un tiempo, pero el RV no es capaz de
Mantener la sobrecarga de presión a largo plazo, que aumenta aún más durante la actividad física. Además,
La remodelación progresiva del lecho arteriolar pulmonar inicialmente patentado impone un aumento continuo
carga en el RV, lo que lleva a su remodelación inadaptada. Esto se caracteriza por una hipertrofia excéntrica,

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una) segundo)

c) 27 re) 40 Paciente bj
Paciente AL
EP aguda
CTEPH
30
2 2
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18
· Min · m · Min · m
–1 –1
20

9
TPR mmHg · L TPR
10mmHg · L

0 0
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
PVO% PVO%
FIGURA 5 Relación entre la obstrucción vascular pulmonar (OVP) y la resistencia vascular pulmonar en la pulmonar tromboembólica crónica.
Hipertensión (CTEPH) y embolia pulmonar aguda (EP). a) Paciente AL: mujer de 24 años con CTEPH. Porcentaje de PVO estimado en
Gammagrafía pulmonar de perfusión al 75%. Oclusión total del pulmón izquierdo y oclusión de los lóbulos medio derecho e inferior. Hemodinámica: media pulmonar arter
presión (PAP) 32 mmHg; índice cardíaco 1,7 l · min · m ; resistencia vascular pulmonar total (TPR) 18.8 mmHg · L · min · m . A pesar del 75% de PVO, la
-1 -2 -1 2

TPR fue de sólo 18.8. b) Paciente BJ: mujer de 54 años con CTEPH. Porcentaje de PVO estimado en la exploración pulmonar de perfusión en 35%; bilaterales
segmentario y perfusión subsegmentaria
múltiples defectos Hemodinámica: mediaPAPILLA45 mmHg; índice cardíaco 1.4 L · min · m ; TPR
-1 -2

32.1 mmHg · L · min · m . c) Relación entre el porcentaje de PVO evaluado mediante la exploración pulmonar de perfusión y la TPR en pacientes con EP
-1 2

Se encontró una fuerte

aguda (n = 31). UNA correlación hiperbólica. d) Para un grado dado de PVO, la mayoría de los pacientes con CTEPH (n = 45) tienen valores más altos de TPR
EP
queaguda (n = 31),con
los pacientes lo que sugiere que, además de la obstrucción mecánica por coágulos organizados, tienen enfermedad de pequeños vasos. El paciente AL se encuentra
en la correlación hiperbólica (no microvasculopatía), mientras que el paciente BJ tiene un nivel desproporcionado y muy alto de TPR en comparación con una PVO leve
(microvasculopatía severa). Reproducido y modificado de [ 86] con permiso.

Dilatación del VD, reducción de la fuerza contráctil del VD, disfunción diastólica y fibrosis miocárdica [96 ]. RV
la dilatación aumenta la tensión de la pared, lo que aumenta la demanda de oxígeno y disminuye la perfusión, lo que lleva a una
Ciclo de mayor contractilidad comprometida y dilatación. Disminución del volumen de movimiento del VD, reducido
El flujo pulmonar y el llenado insuficiente del ventrículo izquierdo conducen a hipotensión sistémica y empeoramiento de la VD
perfusión coronaria. Se produce una disfunción progresiva, que en última instancia da como resultado una falla del VD, que es la principal
causa de muerte en CTEPH [95 , 96]. El curso temporal del fallo del VD en respuesta a una sobrecarga de presión varía
En gran medida entre los pacientes, posiblemente debido a variaciones en la presión, carga, fenotipo y neurohumoral
sobremarcha [ 95 , 96]. Mientras que la progresión a la falla de RV es claramente mucho más lenta, la secuencia de eventos

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Se asemeja a lo que ocurre en la EP aguda en muchos aspectos. Las dos diferencias más importantes son las
aumento progresivo de la poscarga del VD inducida por la remodelación continua de las arteriolas pulmonares y la
posibilidad de hipertrofia adaptativa del miocardio VD, ambos ausentes en la EP aguda. Si aumento de RV
La masa es un factor de riesgo independiente para el desarrollo posterior de falla progresiva de RV en CTEPH es
claro [ 96] .
Disfunción diastólica del VD, que incluye aumento de la rigidez, llenado deficiente y isovolúmica prolongada
La relajación, la fibrosis miocárdica difusa y la rigidez sarcomérica, pueden ocurrir relativamente temprano en la enfermedad como
los pacientes con hipertensión pulmonar pueden mostrar una función diastólica del VD dañada mientras que la VD sistólica
La función está relativamente conservada [ 96 , 100, 101].
En modelos animales de hipertensión pulmonar, angiogénesis perturbada y rarefacción capilar se producen en
El tejido hipertrófico del VD disfuncional y el metabolismo del miocardio del VD cambian a partir de mitocondrias
oxidación de ácidos grasos a la glucólisis [ 96]. En comparación con los controles, los pacientes con hipertensión pulmonar exhiben
reducción de la contractilidad del VD en respuesta al ejercicio y pérdida de la distensibilidad vascular pulmonar [ 96, 102].
Los modelos animales de hipertensión pulmonar han indicado un aumento significativo de la fibrosis tisular en
Hipertrofia de RV inadaptada, en relación con los niveles observados en la hipertrofia adaptativa [96 , 103, 104]. La fibrosis
La hipertrofia inadaptada es un proceso patológico resultante de la regulación y la interacción.
entre los factores de crecimiento (incluyendo el factor de crecimiento transformante β y el factor de crecimiento del tejido conectivo),
Hormonas y matriz metaloproteinasas [ 96] .
PEA mejora la función de RV en pacientes con CTEPH, lo que indica que la remodelación patológica puede ser
invertido [105 –108]. Las mejoras funcionales tardan en desarrollarse, en contraste con la hemodinámica.
cambios, que son inmediatos [ 105- 108]. La reducción del estrés sistólico en la pared del VD después de la PEA es un factor clave
para lograr la resincronización del ventrículo izquierdo y las cepas pico RV [106 ]. Angioplastia pulmonar con balón
También puede mejorar la función del VD [109 - 111], pero está menos establecida que la PEA [112].
El estado de la RV en pacientes que se han sometido a una PEA exitosa o una angioplastia pulmonar con balón para la
El tratamiento de CTEPH no está claro. En caso de que un RV sin carga sea considerado como "precondicionado" y, por lo tanto,
se espera que sostenga mejor un aumento potencial en la poscarga, o, por el contrario, ¿se daña irreversiblemente y
disfuncional? ¿Hay un "punto de no retorno" para el RV en algún lugar a lo largo de la secuencia de eventos inducidos por
CTEPH? La aclaración de esos problemas podría afectar nuestra estrategia y el momento de las intervenciones terapéuticas.

Resumen y conclusiones
La comprensión actual de CTEPH ha ido más allá de una obstrucción crónica causada por problemas no resueltos.
material trombótico y la disfunción del VD resultante para abarcar una enfermedad compleja que comprende
obstrucción crónica proximal por coágulos fibróticos, enfermedad de pequeños vasos y remodelación en todo el
lecho vascular pulmonar [4 ] . Los procesos por los cuales persiste la trombosis residual en pacientes con EP, y
por el cual tales trombos residuales conducen a CTEPH, no se entienden completamente, pero la inflamación y la infección
Se cree que juegan un papel. El grado de enfermedad de los vasos pequeños tiene un impacto sustancial en la gravedad de
El CTEPH y los resultados posquirúrgicos, y por lo tanto la evaluación de la enfermedad de los vasos pequeños, pueden ayudar a garantizar
Manejo óptimo para los pacientes. Los procesos moleculares subyacentes a la enfermedad de los vasos pequeños no son
entendido completamente, pero los conocimientos adquiridos hasta la fecha han dado pistas sobre los posibles mecanismos de
Beneficio de las terapias médicas. La investigación adicional sobre la enfermedad de los vasos pequeños en pacientes con CTEPH podría ayud
para identificar a aquellos que se beneficiarán más de las tres estrategias de manejo ahora disponibles (PEA, médico
y angioplastia pulmonar con balón) y conducen al descubrimiento de nuevas modalidades de tratamiento

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previniendo la progresión a fallo irreversible del VD. La aclaración de esas cuestiones podría mejorar nuestra
Estrategias de manejo y cronología de las intervenciones terapéuticas.

Expresiones de gratitud
La asistencia editorial fue proporcionada por Adelphi Communications Ltd (Bollington, Reino Unido), con el apoyo de Bayer AG (Berlín,
Alemania).

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