Mutatii BRCA1 cancer ereditar san/ovar

3410 Lei

Sindromul cancerului ereditar de san si de ovar (HBOC = hereditary breast-

ovarian cancer syndrome) are la baza o predispozitie genetica de a
dezvolta cancer si se caracterizeaza prin:
● existenta intr-o familie a mai multor cazuri de cancer mamar, ovarian
sau a ambelor forme;
● asocierea la aceeasi persoana a ambelor forme de cancer;
● cancer mamar cu debut precoce.
Desi cele mai multe cazuri de cancer mamar si ovarian nu sunt mostenite,
aproximativ 3-5% dintre cancerele de san si 10% dintre cancerele de ovar
sunt incadrate in HBOC. Numeroasele studii efectuate au aratat ca
mutatiile genelor BRCA1 si BRCA2 care afecteaza linia germinala sunt
responsabile de marea majoritate a cancerelor ereditare de san si ovar1;7.
BRCA1 (Breast Cancer 1 Gene) si BRCA2 (Breast Cancer 2 Gene) sunt gene
supresoare ale tumorilor care codifica proteine cu rol in procesele de
reparare a ADN-ului. Au fost comunicate peste 1200 mutatii ale genei
BRCA1 si peste 1300 mutatii ale genei BRCA2. Desi persoanele cu HBOC
mostenesc o alela BRCA1 sau BRCA2 defectuoasa de la unul dintre parinti,
acestia prezinta o a doua alela functionala; in cazul in care si cea de-a doua
alela devine nefunctionala se dezvolta procesul neoplazic, prin
acumularea de mutatii aditionale. Se estimeaza ca prevalenta mutatiilor
BRCA in populatia generala este de 1/300 – 1/800. In populatiile intemeiate
de un grup ancestral mic, anumite mutatii BRCA1 sau BRCA2 se pot intalni
mai frecvent si sunt denumite „mutatii fondatoare”. Aceste tipuri de
mutatii au fost identificate predominant la evreii Ashkenazi (din Europa de
Est), canadienii francezi si la islandezi1.
Gena BRCA 1 localizata la nivelul cromozomului 17q21 este formata din 22
de exoni si codifica o proteina de 1863 de aminoacizi. Proteina BRCA1 este
o fosfoproteina nucleara cu rol important in mentinerea stabilitatii
genomice si in supresia tumorala; impreuna cu alte proteine supresoare
ale tumorilor sau cu rol in transmiterea semnalului celular, formeaza un
complex cu subunitati multiple denumit BASC (BRCA1-asociated genome
surveillance complex); de asemenea se asociaza cu ARN polimeraza II
intervenind astfel in transcriptie, repararea ADN-lui dublu catenar, precum
si in recombinare.
Mutatiile genei BRCA1, ce conduc la erori in replicarea ADN-ului si
proliferarea necontrolata a celulelor epiteliale, sunt raspunzatoare de
aproximativ 40% din cazurile de cancer mamar ereditar si mai mult de 80%
din cazurile de cancer mamar si ovarian ereditare. Splicing-ul alternativ
detine rol in modularea localizarii moleculare si functionarea normala a
genei BRCA1. Au fost descrise mai multe variante de produsi de
transcriptie unele fiind asociate cu mutatii cauzatoare de boala. A fost
identificata si o pseudogena, localizata tot pe cromozomul 17. In literatura
de specialitate este specificat ca aceasta regiune de pe cromozomul 17
contine o duplicatie in tandem (YBRCA1), de aproximativ 30kb, care duce
la aparitia a 2 copii ale exonilor 1 si 2 ai BRCA1, ale exonilor 1 si 3 ai genei
adiacente denumita 1A1-3B, precum si a unei regiuni intergenice de 295
bp3. Prin secventiere s-a demonstrat ca acesti exoni duplicati constituie
pseudogene neprocesate.
Aceste constatari pot nu numai sa ingreuneze analiza mutatiilor BRCA1, ci
sa aiba si implicatii asupra reglarii normale sau anormale a transcriptiei,
translatiei si functiei BRCA13;4.
Mutatiile genei BRCA1 se caracterizeaza prin aparitia prematura a
codonilor STOP la nivelul cadrului de citire (open reading,frame, ORF),
produsul rezultat fiind o proteina trunchiata. Cele mai frecvente mutatii
sunt 185delAG (c.68_69del AG) si 5385insC (c.5266dupC) prezente in
procent de 1%, respectiv, 0.15% la evreii Ashkenazi. Au fost identificati mii
de purtatori ai deletiei 185delAG, care determina aparitia codonului STOP
la aminoacidul 39 din secventa proteica2. O mutatie asemanatoare este
188del11 (c.71_81del) care schimba cadrul de citire in exonul 3 (la nivelul
codonilor 39 si 36), rezultand de asemenea o proteina trunchiata.
Un alt element caracteristic al genei BRCA1 il constituie secventele Alu
repetitive. Au fost identificate 45 de rearanjari genetice, care includ deletii
si duplicatii intr-unul sau mai multi exoni. Genomul uman contine peste 1
milion de cópii de elemente Alu (un element la fiecare 5kb), care aparent
mediaza rearanjarile cromozomiale si recombinarea omoloaga, rezultand
duplicatii, inversii sau deletii. Aproximativ 41.5% din secventele intronice
ale genei BRCA1 sunt constituite din elemente Alu, privite de multe ori ca
factori genetici de instabilitate4;8.
Desi sunt prezente numeroase elemente repetitive, rearanjarile sunt mai
putin frecvente la nivelul genei BRCA2, situata pe cromozomul 13q12-q13;
cadrul de citire incepe la nucleotidul 229 si codifica o proteina de 390 kDa.
Gena are 27 exoni, cel mai mare exon fiind, ca si in cazul genei BRCA1,
exonul 11. Initierea translatiei are loc in exonul 2, gena fiind foarte bogata
in nucleotide AT. BRCA2 functioneaza tot ca o proteina de reparare a
ADN-ului prin interactiunea cu RAD 51 (supresor tumoral)3;8. Prin
examinarea modificarilor posttranslationale ale BRCA2, s-a stabilit ca
proteina este hiperfosforilata de Polo-like kinaza 1 (PLK1) in metafaza si
defosforilata cand celula iese din metafaza si intra in interfaza. RAD 51
interactioneaza cu domeniul C-terminal al BRCA (BRCT), o secventa unica
de aminoacizi care se repeta de 8 ori in regiunea centrala a BRCA2.
Indepartarea acestei regiuni duce la inhibarea apoptozei (BRCT fiind
implicata in apoptoza pe calea caspazei). Majoritatea mutatiilor sunt
alterari ale cadrului de citire si mutatii non-sens localizate in exonul 11, cea
mai frecventa fiind mutatia 6174delT intalnita cu o frecventa de
aproximativ 1% in populatia evreilor Ashkenazi6.
Celulele care nu au proteinele normale BRCA1 si BRCA2 acumuleaza
anomalii cromozomiale: rupturi, aneuploidii severe, amplificarea
centrozomului; instabilitatea cromozomiala generata poate constitui baza
patogenica a dezvoltarii tumorilor mamare. La femeile care mostenesc o
mutatie inactivatoare, deficitul unei proteine BRCA este critic pentru
aparitia bolii, fiind generat atat de alela inactivata mostenita, cat si de
pierderea somatica a alelei salbatice in celulele epiteliale mamare sau
ovariene. In plus s-a constatat ca expresia genelor este suprareglata in
timpul pubertatii si sarcinii, fiind asociata cu cresterea secretiei de
estrogeni; aceasta observatie sugereaza ca estrogenii ar putea stimula
expresia BRCA1 si/sau BRCA2. A fost propus si un model de tumorigeneza
la femeile purtatoare de mutatii BRCA ale liniei germinale: la pubertate, ca
urmare a nivelului crescut de estrogeni, celulele epiteliale ale glandei
mamare prolifereaza rapid; prezenta unei mutatii BRCA inactivatoare in
contextul unei replicari crescute reduce mult capacitatea de reparare a
ADN-ului si creste frecventa alterarilor genomice somatice la nivelul
elementelor repetitive din genele BRCA1 si BRCA2. Majoritatea celulelor
care prezinta ambele tipuri de mutatii nu supravietuiesc in ciclul celular
urmator datorita incapacitatii de reparare a ADN-ului, insa in cazul in care
se produc mutatii aditionale la nivelelor unor gene care controleaza ciclul
celular („checkpoint genes”), unele celule BRCA-nule se imortalizeaza si
pot constitui punctul de plecare in dezvoltarea tumorilor9.
Penetranta mutatiilor BRCA1 si BRCA2, definita ca probabilitatea de a
dezvolta cancer atunci cand este prezenta o mutatie, este variabila, fiind
influentata probabil de etnicitate, varsta, tipul de cancer.
In tabelul de mai jos este prezentat riscul cumulat de cancer de san, in
functie de decada de viata, la femeile purtatoare de mutatii BRCA1 sau
BRCA2, provenite din familiile cu risc crescut :

Varsta Risc cumulat

BRCA1 BRCA2

30 ani 3.2% 4.6%

40 ani 19.1% 12%

50 ani 50.8% 46%

60 ani 54.2% 61%

70 ani 85% 86%

Cancerul mamar la barbati a fost observat in familiile cu mutatii BRCA2,

unele dintre acestea prezentand in exclusivitate afectarea persoanelor de
sex masculin. Intr-un studiu efectuat pe 26 familii care au prezentat cel
putin un caz de cancer de san la barbati, 77% au demonstrat o asociere cu
mutatii BRCA2 (Ford, 1998). Daca insa nu s-a luat in considerare istoricul
familial, prevalenta mutatiilor BRCA2 ale liniei germinale la pacientii cu
cancer mamar a fost de numai 4-14% (Couch, Friedman, 1994). Pentru
barbatii cu mutatii BRCA2 riscul cumulat de cancer mamar pana la varsta
de 80 ani a fost estimat la 6.9%7.
La femeile cu mutatii BRCA1 sau BRCA2 riscul de cancer ovarian este de
39-46% si, respectiv, de 12-20%. Cancerul ovarian prezinta un fenotip
histologic distinct la aceasta categorie de paciente, inregistrandu-se in
principal tumori seroase sau endometrioide de grad inalt1.
In afara cancerului ereditar de san si ovar mutatiile BRCA1 si BRCA2 pot fi
asociate si cu alte forme de cancer. Astfel, s-a estimat ca riscul de cancer
de prostata este de 3 ori mai mare la barbatii purtatori de mutatii BRCA1 in
comparatie cu populatia generala. Mai mult, cazuri de cancer de pancreas,
prostata, esofag, laringe, stomac, colon, vezica biliara, duct biliar,
melanom au fost raportate in familiile cu mutatii BRCA2 ce predispun la
cancer. De asemenea in anemia Fanconi s-a constatat inactivarea bialelica
BRCA27.
Testarea genetica este importanta in practica clinica pentru identificarea
persoanelor care prezinta un risc semnificativ de cancer de san sau de
ovar si aplicarea strategiilor adecvate de screening si preventie1;7.
Recomandari pentru analiza mutatiilor genelor BRCA1 si BRCA2
Se recomanda testarea genetica la persoanele cu un risc ≥20-25% de a
avea o predispozitie mostenita pentru cancerul mamar sau ovarian:
● femei cu antecedente personale atat de cancer mamar, cat si ovarian;
● femei cu cancer ovarian ce au o ruda apropiata fie cu cancer ovarian, fie
mamar cu debut inainte de menopauza sau ambele;
● femei cu cancer ovarian ce apartin grupului etnic al evreilor Ashkenazi;
● femei cu cancer ovarian depistat la varsta de 50 ani sau mai devreme, ce
au o ruda apropiata fie cu cancer ovarian, fie cu cancer mamar la barbat
dezvoltat la orice varsta;
● femei ce apartin grupului etnic al evreilor Ashkenazi cu cancer mamar
diagnosticat la o varsta ≤40 ani;
● femei avand o ruda apropiata ce prezinta o mutatie BRCA1 sau BRCA2
cunoscuta.
Testarea genetica este optionala la persoanele cu un risc ≥5-10% de a avea
o predispozitie mostenita pentru cancerul mamar sau ovarian:
● femei cu cancer mamar diagnosticat la o varsta ≤40 ani;
● femei cu cancer ovarian, peritoneal primar sau de trompa uterina,
histologic de grad inalt si de tip seros, dezvoltat la orice varsta;
● femei cu cancer mamar bilateral (in special daca prima tumora a fost
diagnosticata la o varsta ≤50 ani);
● femei cu cancer mamar diagnosticat la o varsta ≤50 ani, avand o ruda
apropiata cu cancer mamar dezvoltat ≤50 ani;
● femei ce apartin grupului etnic al evreilor Ashkenazi cu cancer mamar
diagnosticat la o varsta ≤50 ani;
● femei cu cancer mamar dezvoltat la orice varsta, avand cel putin 2 rude
apropiate cu cancer mamar, indiferent de varsta la care a fost depistat (in
special daca cel putin unul din cazuri a fost diagnosticat la o varsta ≤50
ani);
● femei sanatoase avand o ruda apropiata care intruneste unul din
criteriile mai sus mentionate.
Mentiuni:
-cancerul primar de trompa uterina sau peritoneal primar fac parte din
spectrul de manifestari caracteristice HBOC;
-o ruda apropiata este definita ca orice ruda de gradul I (mama, sora, fiica)
sau de gradul II (bunica, nepoata, matusa).
Daca este posibil, testarea genetica trebuie initiata la persoana afectata;
deoarece numarul mutatiilor BRCA1 si BRCA2 este foarte mare se va
efectua secventierea completa a ambelor gene. O data identificata o
mutatie specifica aceasta va fi cautata tintit la rudele cu risc crescut
(testarea in scop predictiv).
In cazul in care nu este posibila testarea persoanelor afectate se va
recurge la secventierea completa a genelor BRCA1 si BRCA2 la membrii
familiei cu risc crescut.
Inaintea recomandarii de efectuare a testarii este indicat ca pacientul sa
fie consiliat de catre medicul trimitator, in sensul ca persoana trebuie sa
fie informata asupra semnificatiei si consecintelor unui rezultat pozitiv,
negativ sau de semnificatie necunoscuta1.
Specimen recoltat – sange venos5.
Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant5.
Cantitate recoltata - 5 mL sange5.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe
coagulate sau hemolizate5.
Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC5.
Metoda - secventierea tuturor exonilor genei BRCA1 si BRCA2 + analiza
deletiilor/duplicatiilor (MLPA); se pot identifica 90-95% dintre mutatiile
cunoscute si se pot depista altele noi5.
Raportarea si interpretarea rezultatelor
Un rezultat negativ este definit prin absenta mutatiilor liniei germinale in
genele BRCA1 si BRCA2. In cazul unei persoane afectate acesta indica ca
procesul neoplazic a aparut spontan si nu ca urmare a mutatiilor pe linie
germinala. In cazul unei persoane cu risc crescut un rezultat negativ poate
avea urmatoarele semnificatii:
-nu a fost mostenita mutatia specifica familiei;
-este prezenta o mutatie BRCA1 sau BRCA2 care nu poate fi detectata sau
nu a fost inca identificata; in acest caz predispozitia persoanei in cauza
pentru cancerul mamar sau ovarian ereditar ramane necunoscuta;
-nu exista o predispozitie familiala pentru cancerul mamar sau ovarian
ereditar.
Daca nu este detectata o mutatie la persoanele cu risc crescut,
probabilitatea de aparitie a cancerului de san, respectiv, de ovar este
comparabila cu cea din populatia generala.
Prezenta unei mutatii a liniei germinale la o persoana afectata confera un
risc crescut de dezvoltare in viitor a unei tumori noi (asociate cu BRCA1 si
BRCA2).
In cazul unui rezultat pozitiv pentru mutatiile BRCA1 si BRCA2 ale liniei
germinale la o persoana cu risc crescut, este necesar ca medicul trimitator
sa furnizeze toate informatiile cu privire la optiunile de monitorizare,
screening, chimioprofilaxie sau chirurgie profilactica disponibile; trebuie
sa se ia obligatoriu in considerare implicatiile psihologice si familiale.
Mentionam cateva din recomandarile Asociatiei Medicilor Ginecologici-
Ostetricieni din SUA:
Screening-ul si preventia cancerului de san: se recomanda ca in cazul
purtatoarelor de mutatii BRCA1 sau BRCA2 sa se efectueze un examen
clinic binual al sanilor impreuna cu o mamografie si un RMN al glandei
mamare anual, incepand cu varsta de 25 ani. Rezonanta magnetica este o
metoda mai sensibila decat mamografia pentru detectia cancerului
mamar.
Studii preliminare au aratat ca chimioprofilaxia cu Tamoxifen poate reduce
cu ~62% riscul de cancer mamar la femeile purtatoare de mutatii BRCA2,
dar nu si la cele de mutatii BRCA1 (deoarece incidenta tumorilor mamare
estrogen-pozitive este redusa in cazul asocierii mutatiei BRCA1).
Chirurgia profilactica cu mastectomie bilaterala reduce riscul cancerului
mamar cu peste 90-95% in functie de procedura aplicata.
Salpingo-ovariectomia profilactica reduce riscul de cancer mamar cu 40-
70% daca se aplica femeilor aflate la premenopauza. Protectia fata de
cancerul mamar este mai mare in cazul femeilor purtatoare de mutatii
BRCA2.
Screening-ul si preventia cancerului ovarian: desi are o valoare limitata in
depistarea precoce a tumorilor ovariene, se recomanda efectuarea
periodica (la 6 luni) a marker-ului CA125 in asociere cu ecografia
transvaginala la persoanele cu mutatii BRCA1 sau BRCA2, incepand cu
varsta de 30-35 ani.
Salpingo-ovariectomia profilactica in jurul varstei de 40 ani poate reduce
riscul de cancer ovarian la aceasta categorie de persoane cu ~ 85-90%1.
Limite si interferente
Un rezultat negativ la o persoana cu risc crescut nu exclude complet
HBOC deoarece testarea genetica actuala nu reuseste sa identifice toate
mutatiile asociate cu acest sindrom.
In cazuri foarte rare poate fi depistata o varianta genetica BRCA1 sau
BRCA2 a carei implicatie in dezvoltarea cancerului nu poate fi precizata1;5;7.
Bibliografie
1. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists.
Hereditary Breast and Ovarian Cancer, No.103, April 2009.
2. Buisson M, Anczukow O, Zetoune AB, Ware MD, Mazoyer S. The 185delAG Mutation
(c.68_69del AG) in the BRCA1 gene riggers translation reinitation at a downstream AUG
codon. In Human Mutation, 2006, 27(10):1024-1029.
3. BRCA1 Gene, BRCA2 Gene. Gene cards. www.genecards.org. Reference Type: Internet
Communication.
4. Ewald IP, Ribeiro Izetti PL, Plamero EI, Cossio SL, Giuliani R, Ashton-Prolla P. Genomic
rearrangements in BRCA1 and BRCA 2: a literature review. In Genetics and Molecular Biology,
2009, 32, 3: 437-446.
5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type:
Catalog.
6. Lin HR, Ting NSY, Qin J, Lee WH. M-Phase- specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like
kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In The Journal of
Biological Chemistry, 2003, 278,13: 35979- 35978.
7. Nancie Petrucelli, Mary B Daly, Julie O Bars Culver, Gerald L Feldman. BRCA1 and BRCA2
Hereditary Breast/Ovarian Cancer. Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov.
ReferenceType: Internet Communication.
8. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Breast Cancer 1 Gene (BRCA1), Breast
cancer 2 Gene (BRCA2). http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet
Communication.
9. Welcsh PL, King MC. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer. In
Human Molecular genetics, 2001, 10 (7): 705-713.
Teste genetice pentru cancerul mamar si ovarian:
testul pentru genele BRCA1 si BRCA2
Testul genetic BRCA depisteaza mutatia genei BRCA, deci este un test
genetic si nu unul pentru cancer.

Testele genetice BRCA 1 si BRCA

2 depisteaza mutatia genelor respective; sunt teste genetice care
determinaprobabilitatea statistica de a dezvolta cancer mamar sau
ovarian si nu sunt teste diagnostice.

Testarea pentru BRCA este o procedura simpla si nedureroasa; presupune

recoltarea de 10 ml de sange. Rezultatul testului genetic BRCA este
obtinut in cateva saptamani.

O femeie poate mosteni gena BRCA de la mama sau de la tata. Mutatiile

genelor BRCA sunt dispuse pe cromozomii 13 si 17 si se transmit
autozomal dominant.

Mutatiile in materialul genetic al acestei gene pot duce la dezvoltarea

anormala a celulelor, deoarece gena nu mai poate regla diviziunea
celulara. Fiecare din cele doua gene poate suferi 1200-1300 de mutatii.

Cu toate acestea, nu orice persoana cu o gena BRCA defecta va dezvolta

cancer de san/ovar. Multe femei cu gena BRCA defecta raman sanatoase.

Modificarile genelor BRCA1 si BRCA2 cresc insa riscul de a dezvolta

cancer de san/ovar.
Tipuri de mutatii ale genei BRCA:

 BRCA1 creste riscul pentru cancer de san,

 BRCA2 creste riscul pentru cancer de ovar.

Factorii de risc pentru cancerul de san:

 prima menstruatie (menarha) inainte de 12 ani / menopauza dupa

55 ani;
 prima nastere dupa varsta de 30 ani / nici o nastere (nuliparitate);
 obezitate in menopauza;
 consum de alcool (mai mult de 2 pahare pe zi);
 terapie de substitutie hormonala in menopauza;
 hiperplazie atipica de san sau carcinom lobular in situ (CLIS);
 radioterapie a toracelui sau trunchiului superior in antecedente;
 istoric familial de cancer de san.

Recomandari pentru efectuarea testelor genetice:

Test screening pentru persoanele cu un anumit fenotip/istoric familial

compatibil cu o mutatie genetica.

 2 rude de gradul I cu cancer de san aparut (cel putin la una din ele)
inaintea varstei de 50 ani;
 (ruda de gradul I inseamna parinti, copii, frati, surori)
 3 sau mai multe rude de gradul I sau II cu cancer de san aparut la
orice varsta;
 cancer de san si cancer de ovar in familie;
 o ruda de gradul I cu cancer la ambii sani;
 2 sau mai multe rude cu cancer de ovar;
 o ruda cu cancer de san si cancer de ovar;
 o ruda barbat cu cancer de san.

Consilierea genetica inainte si dupa un test genetic BRCA va ajuta

pacienta sa inteleaga beneficiile, riscurile si rezultatele testului.
In prezent nu se recomanda testarea de rutina pentru mutatiile genelor
BRCA femeilor care nu au factori de risc in familie.

Daca o pacienta cu cancer de san efectueaza testul genetic BRCA si

rezultatul testului este negativ, nu se justifica efectuarea testului la alti
membri ai familiei.

Rezultatele testului BRCA

1. Test pozitiv :
Testul BRCA pozitiv semnifica prezenta unei mutatii la nivelul genei
BRCA1 sau BRCA2.
Aceasta indica un risc crescut pentru cancer de san, cancer de ovar sau
alte cancere (pancreas, colon, prostata).
Daca exista deja un cancer diagnosticat, rezultatul pozitiv al testului
BRCA reprezinta un risc crescut pentru dezvoltarea unui al doilea cancer.
2.Test negativ la pacienti cu cancer, dar fara mutatii genetice in familie:
Explicatiile pentru testul BRCA negativ sunt :
a. cancerul se datoreaza unor factori combinati : factori de mediu, stil de
viata;
b. cancerul se datoreaza altor mutatii genetice.
3. Test negativ la pacienti cu mutatii genetice in familie:

Testul BRCA negativ asociat cu prezenta la membrii familiei a unor

mutatii la nivelul genelor BRCA1 sau BRCA2, semnifica faptul ca riscul de
dezvoltare al unui cancer de san sau de ovar, este similar cu riscul
populatiei generale, cu conditia sa nu existe factori de risc suplimentari
(alte cancere in familie, prezenta de atipii celulare).

Observatii:
Daca exista istoric familial puternic sugestiv pentru cancer de san, un
rezultat negativ la testul BRCA nu inseamna ca pacienta nu va dezvolta
cancer de san.

Doar 5 - 10% din cancerele de san si ovar se asociaza cu mutatii ale

genelor BRCA.

Mai mult de 50% din femeile cu astfel de mutatii dezvolta cancer de san
la varsta de 50 de ani, comparativ cu 2% din cele fara aceasta mutatie.
 44% din femeile de 70 de ani cu mutatii ale genei BRCA pot dezvolta
cancer ovarian comparativ cu < 2% in populatia normala.

O femeie cu cancer de san in antecedente si mutatie a genei BRCA

prezinta un risc estimativ de 65% de a dezvolta cancer la sanul
contralateral (comparativ cu 15% pentru persoanele fara aceasta
mutatie).

Totodata, femeile cu cancer de san si defect BRCA au risc de 10 ori mai

mare de aparitie a cancerului ovarian secundar.

Barbatii pot mosteni de asemenea riscul crescut de dezvoltare a

cancerului de san, in general prin alterarea genei BRCA2.

Controleaza-te! Fii sigura ca esti bine

Mutatiile genetice ale BRCA1 si BRCA2



Cei mai multi dintre noi stim de existenta genelor BRCA1 si

BRCA2, asa numitele gene ale cancerului de san. Atunci
cand suntem sanatoase aceste gene suprima tumorile,
producand o proteina
ce impiedica multiplicarea rapida a celulelor. Atunci cand sunt mostenite
sau dobandite anomalii ale genelor de protectie BRCA, celulele pot creste
si se pot diviza incontrolabil si astfel se pot crea tumori.
De cele mai multe ori se vorbeste de un risc mult mai mare de declansare
a cancerului de san atunci cand sunt observate mutatii ale genelor BRCA,
insa se vorbeste foarte rar de diferentele dintre BRCA1 si BRCA2. Cele
doua par sa fie similare: anomaliile ambelor se traduc printr-un risc mai
mare de declansare a cancerului de san si pot fi mostenite de barbati sau
de femei de la oricare dintre parinti. Desi e nevoie de mult mai mult timp
pentru a explora diferentele dintre aceste gene expertii au identificat cateva
distinctii.
Femeile prezinta un risc mult mai mare de a dezvolta cancer de san. Iar
daca este identificata si o mutatie a genelor BRCA riscul creste cu 50-60%,
cu sanse mari si pentru recidiva. Riscul pare sa fie acelasi indiferent daca
femeile sunt purtatoare ale BRCA1 sau BRCA2, insa tipul cancerului de
san declansat si cum vor raspunde tumorile la tratament sunt diferite.
Cancerele de san BRCA1 sunt mult mai des triplu-negativ si mai greu de
tratat deoarece nu raspund la terapiile cu hormoni utilizate pentru a trata
tumorile cu receptor estrogen si progesteron pozitiv, tumori ce se dezvolta
mai des la femeile cu mutatii BRCA2.

Mutatiile BRCA cresc si sansele de a avea un cancer ovarian sau alte tipuri
de cancer. Conform studiilor efectuate de Institutul National de Cancer din
SUA riscul de a dezvolta cancer ovarian la varsta de 70 de ani poate fi cu
54% mai mare pentru femeile cu o mutatie BRCA1, cu 27% pentru femeile
cu o mutatie BRCA2 si cu mai putin de 2% pentru cele care nu prezinta
niciun fel de mutatii BRCA.

O mutatie BRCA2 inseamna si un risc mai sporit pentru declansarea unui

cancer al trompelor uterine. Atat barbatii, cat si femeile ce prezinta mutatii
ale BRCA2 au sanse de declansare a anemiei Fanconi, o tulburare rara a
sangelui care poate provoca insuficienta maduvei osoase.
Diferentele in chirurgia de reducere a riscurilor
Metodele efective de reducere a declansarii uni cancer de san sau a celui
ovarian sunt si cele mai agresive si controversate in acelasi timp. Este
vorba de mastectomia totala (extirparea sanilor) si ovarectomie (extirparea
ovarelor). Mastectomia profilactica scade riscul unui cancer de san cu 95%,
insa nivelul de risc dupa ovarectomie depinde de tipul de mutatie pe care il
are femeia.
Un mic studiu publicat in Journal of Clinical Oncology, in anul 2008 este
unul din putinele ce examineaza diferentele specifice, in reducerea riscului
de cancer de san care implica BRCA1 si BRCA2. Studiul a consolidat
datele anterioare care arata ca ovarectomia reduce semnificativ riscul
cancerului mamar, dar, de asemenea, a constatat ca nivelul de prestatie nu
este intotdeauna acelasi. Rezultale au indicat ca ovarectomia este mai
benefica pentru participantii cu mutatii BRCA2, riscul acestora de a
declansa un cancer de san a scazut cu 72%, comparativ cu femeile cu
BRCA1. Desi cercetatorii nu au reusit sa identifice de ce este diferit nivelul
de scadere ei au teoretizat ca acest lucru s-ar datora faptului ca tipul de
cancere de san cu BRCA2 este deseori asociat cu receptorul de estrogen-
pozitiv.
Prin eliminarea ovarelor femeii i se elimina si sursa de estrogen, care mai
poate stimula celulele de cancer de san.
Beneficiul real, fie mastectomie sau ovarectomie, depinde de asemenea,
de riscul fiecarei femei in parte.
Cum sunt afectati barbatii de mutatiile BRCA
Nu doar femeile sunt afectate de mutatiile genelor BRCA. Barbatii au tesut
mamar si gene BRCA si pot mosteni mutatii ce ii expun riscurilor
declansarii cancerului. Desi numai 1% din cazuri inseamna cancer de san
la barbati, daca un barbat are o mutatie BRCA prezinta un risc major mai
ales daca e vorba de BRCA 2. Mutatiile BRCA la barbati cresc sansele
declansarii unui cancer de pancreas, de piele si a unei forme mai agresive
de cancer de prostata ce apare la o varsta mai tanara fata de barbatii ce nu
au mutatii.
Testarea pentru tipurile de cancer legate de genele BRCA
Nu exista un mod sigur de a preveni cancerul fie ca esti barbat sau femeie,
fie ca exista sau nu mutatii BRCA.Expertii recomanda controale medicale
de la o varsta mai tanara pentru cei cu risc ridicat, pentru a detecta
cancerul in stadii timpurii, atunci cand este inca tratabil.
Recomandarile pentru femei includ:
Screening pentru cancer de san Screening pentru cancer
 ovarian

Autoexaminarea regulata,
lunara a sanilor incepand cu Control transvaginal
varsta de 18 ani.

Examen clinic anual incepand

CA-125
de la 25 de ani

Mamografie anuala si RMN (in

functie de factorii individual de Examen pelvic
risc)