Capítulo 1 - Proliferación Celular y Neoplasia

CAPÍTULO
1
Proliferación celular y neoplasia
MANISH K. GALA Y DANIEL C. CHUNG
ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Mecanismos de homeostasis celular normal..................................3 Metabolismo tumoral...................................................................12
Proliferación celular....................................................................... 3 Influencias ambientales y microambientales................................12
Apoptosis...................................................................................... 4 Carcinogenia química.................................................................. 12
Senescencia................................................................................. 4 Factores dietéticos...................................................................... 12
Vías de señalización que regulan la proliferación celular.................. 4 Microbioma................................................................................. 13
Desarrollo de tumores intestinales.................................................6 Inflamación y cáncer.................................................................... 13
Formación en múltiples pasos........................................................ 6 Características biológicas de las metástasis tumorales................13
Expansión clonal............................................................................ 7 Transición epitelio-mesénquima................................................... 13
Células madre cancerosas............................................................. 8 Angiogenia y linfoangiogenia........................................................ 14
Genes asociados a neoplasia.........................................................8 Medicina molecular: enfoques actuales y futuros de la oncología
Oncogenes.................................................................................... 8 digestiva..................................................................................14
Genes supresores de tumores........................................................ 9 Diagnóstico molecular................................................................. 14
Genes reparadores del ADN......................................................... 10 Estudios de asociación del genoma completo................................ 14
Vías de señalización oncógenas................................................... 11 Secuenciación del genoma completo y del exoma......................... 15
ARN no codificantes.................................................................... 11
Epigenética................................................................................. 12
Las neoplasias del tubo digestivo continúan siendo uno de los de control, el G2/M, que asegura que la mitosis no se produzca
grupos de enfermedades más frecuentes a las que deben hacer antes de la reparación del ADN dañado tras la replicación del
frente los gastroenterólogos. Los avances en nuestro conoci- genoma. En los cánceres es frecuente la alteración de la unión
miento de la base celular y molecular de las neoplasias diges- de estos puntos de control.
tivas han conformado el fundamento del desarrollo de nuevos La regulación de la progresión del ciclo celular parece que se
enfoques preventivos, diagnósticos y terapéuticos. Aunque alcanza principalmente mediante la actividad de las ciclinas y las
ciertas características de la carcinogenia son específicas del cinasas dependientes de ciclinas en los puntos de control G1/S
tejido en el que se originan, numerosos mecanismos son comu- y G2/M. Las ciclinas A y B se expresan de modo predominante
nes a todas las localizaciones del tubo digestivo. El presente durante las fases S y G2, respectivamente (v. fig. 1-1). En cambio,
capítulo analiza los mecanismos del crecimiento celular normal las ciclinas D y E son más activas durante la fase G1.1 La sobre-
y las fundamentales alteraciones celulares y moleculares que expresión de ciclina D1 en fibroblastos favorece una entrada más
facilitan la transformación maligna. Los conceptos esenciales rápida de las células en la fase S. La ciclina D1 está sobreexpresa-
tratados conforman el marco en el que se desarrolla el análisis da a menudo en diversas neoplasias malignas, digestivas o no.2
de las neoplasias digestivas específicas en capítulos posteriores. Cada ciclina forma un complejo con una cinasa dependiente
de ciclinas (CDK) según un patrón dependiente del ciclo. Las
ciclinas actúan como catalizadores de la actividad de las CDK
MECANISMOS DE HOMEOSTASIS CELULAR (v. fig. 1-1). Los complejos ciclina-CDK regulan la progresión
NORMAL del ciclo celular mediante fosforilación de sus proteínas diana
claves, como el producto génico del retinoblastoma (pRb), y los
Proliferación celular miembros de la familia Rb p130 y p107.3 El resultado final es la
La neoplasia es consecuencia de la alteración de una intrincada progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo.
red de mecanismos homeostáticos que regulan la progresión El ciclo celular es también regulado por múltiples inhibido-
del ciclo celular, la diferenciación y la senescencia celulares, y la res de las CDK; p21CIP1/WAF1 y p27KIP1 son inhibidores del comple-
muerte celular programada. La proliferación se produce a lo largo jo ciclina E/CDK2. Descubierta en origen como parte del com-
del ciclo celular (fig. 1-1). Como preparación para la división plejo que contiene ciclina D1 y CDK4/6, la proteína p21CIP1/WAF1
celular, hay un período de actividad biosintética, llamado fase G1, es activada transcripcionalmente por diversos genes supresores
que se asocia de forma característica a un aumento del tamaño tumorales, sobre todo por el TP53.4 Otro inhibidor de las CDK,
celular. Esta fase va seguida de una duplicación precisa del geno- p16INK4A, inhibe específicamente la CDK4 y la CDK6, y forma
ma, designada como fase S. Tras un período de intervalo (gap) parte de una familia más amplia de inhibidores relacionados,
intercalado, llamado fase G2, se produce la mitosis, en la fase M. que comprende otros como p14, p15 y p18;5 p16INK4A está con
El mecanismo de replicación del ADN se activa durante la frecuencia inactivado en la mayoría de los cánceres digestivos,
fase G1 en el punto de control G1/S o punto de restricción (R). hallazgo acorde con su función de gen supresor tumoral.6,7 Se
Las células pueden salir de este ciclo de proliferación activa sabe que p16INK4A descompone el complejo ciclina D1 y CDK4/6,
antes de alcanzar el punto R, pasando a la fase de reposo, G0. liberando p21CIP1/WAF1 y p27KIP1 para inhibir la actividad del
A continuación se reincorporan al ciclo celular desde el estado G0 complejo ciclina E/CDK2.8 Además, la expresión de p16INK4A
(v. fig. 1-1). En el límite entre las fases G2 y M existe otro punto determina una mayor estabilidad del supresor tumoral p53.9
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4 Sección I Biología del tubo digestivo
estrés. En última instancia, estas señales apoptósicas internas

confluyen para aumentar la permeabilidad de la membrana
mitocondrial y romper el gradiente eléctrico necesario para
la respiración aeróbica (fig. 1-2). Pequeños activadores de cas-
pasas derivados de las mitocondrias (SMAC) y del citocromo c
son liberados al citoplasma. Los SMAC y el llamado complejo
apoptosoma (citocromo c, caspasa 9 y Apaf1) activan después
las caspasas en cascada, como la caspasa 3, y precipitan la muer-
te celular. Las caspasas son cisteína proteasas intracelulares,
que desempeñan un papel clave en la mediación de la muerte
celular programada en células de mamíferos.
Se ha constatado que la familia de proteínas Bcl-2 modula
la actividad de los poros de permeabilidad mitocondriales. Las
proteínas Bax y Bak ayudan a constituir el poro, mientras que
las Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 inhiben su formación. La relación este-
quiométrica entre miembros proapoptósicos y antiapoptósicos
de la familia Bcl-2 determina el equilibrio entre supervivencia y
muerte celulares.10 En la neoplasia, este equilibrio se encuentra
sesgado hacia los factores antiapoptósicos.
La apoptosis es también estimulada por factores exter-
nos. La activación de los receptores de TNF, TNFR1 y TNFR2,
por citocinas TNF, induce activación de las caspasas. Por su
parte, la activación del receptor Fas por el ligando Fas también
determina la formación del complejo de señalización inducido
por muerte, que activa las caspasas. Además de estas vías,
bien tipificadas, toxinas, señales químicas y microorganismos
patógenos pueden desencadenar la apoptosis (v. fig. 1-2).
Senescencia
La senescencia es el proceso en el que las células pierden de
modo permanente su capacidad de división. Puede ocurrir
FIGURA 1-1. Regulación del ciclo celular mediante ciclinas (cyc),
cinasas dependientes de ciclinas (CDK) e inhibidores de CDK. En el
como respuesta al estrés inducido por activación de oncogenes,
ciclo celular normal, la síntesis de ADN (en la que se duplica el ADN al daño del ADN o tras cierto número de divisiones celulares
cromosómico) se produce en la fase S, mientras que la mitosis (senescencia replicativa). Estos procesos limitan la proliferación
(en la que los núcleos se dividen primero para formar un par de descontrolada o excesiva. Sin embargo, tales mecanismos con-
núcleos nuevos, y proceden después a la división celular real para tribuyen también al envejecimiento y la reducción del número
formar un par de células hijas) tiene lugar en la fase M. Las fases S de células madre.11 Durante la carcinogenia, estos mecanis-
y M están separadas por dos fases de intervalo, la G1, después de la mos de supresión tumoral son eludidos o se pierden.
mitosis y antes de la síntesis de ADN, y la G2, que sigue a la fase S. Cuando se desarrollan in vitro, la mayoría de las células
En estas fases de intervalo, la célula sintetiza proteínas y meta- primarias tienen un potencial de replicación limitado y, con el
bolitos, aumenta su masa y se prepara para las fases S y M. La tiempo, experimentan senescencia replicativa.12 Los telómeros
progresión del ciclo celular se regula principalmente en dos puntos son secuencias repetitivas de ADN, situadas en los extremos de
de control, el G2/M y el G1/S, mediante las actividades coordinadas los cromosomas y reguladoras de la estabilidad cromosómica.
de las ciclinas y las CDK, a su vez reguladas negativamente por Dichos telómeros se van acortando con cada división celular
los inhibidores de CDK (familias INK4 y CIP/KIP). La fase G1 media y, cuando alcanzan una longitud crítica, es característico que
se caracteriza por interacción entre la ciclina D1 y la CDK4/6. Este sobrevenga la senescencia, por activación de la señalización del
complejo hiperfosforila la proteína del retinoblastoma (pRb) y los daño del ADN. Las células cancerosas son capaces de mantener
integrantes de su familia (p. ej., p130). Otro complejo importante la longitud de sus telómeros, incluso tras numerosas divisiones,
en la interfase G1/S es el de CDK2 y ciclina E (cyc E). Este libera mediante activación de la enzima telomerasa, que incorpora
factores de transcripción como E2F, que forma complejo con pRb.
telómeros adicionales a los extremos de los cromosomas.13 La
Por su parte, el E2F se une, activándolos, a promotores de genes
importantes en la síntesis de ADN.
señalización aberrante del daño del ADN en los cánceres puede
provocar fusiones cromosómicas y aneuploidía cuando los
telómeros se agotan.
Apoptosis Vías de señalización que regulan la proliferación
La apoptosis (muerte celular programada) es un importante celular
mecanismo que contrarresta la proliferación celular, y la evi- La proliferación celular se produce por transición de las células
tación de los mecanismos apoptósicos normales desempeña de la fase de reposo G0 al ciclo celular activo (v. fig. 1-1). Aun-
un papel esencial en la oncogenia. La apoptosis se caracteriza que la progresión del ciclo es controlada por los mecanismos
por rasgos como compactación de cromatina, condensación de reguladores arriba descritos, la proliferación global es también
citoplasma y leve repliegue del núcleo y el citoplasma. Estas modulada por estímulos externos. Los factores de crecimiento
alteraciones van seguidas de fragmentación nuclear y marca- unidos a receptores transmembrana específicos sobre la super-
do repliegue de la superficie celular. Finalmente, los cuerpos ficie celular son especialmente importantes. Las colas citoplás-
apoptósicos unidos a la membrana, que representan el residuo micas de estas proteínas receptoras transmembrana activan
celular, son producidos y fagocitados. las cascadas de señalización celular tras la unión a ligandos.
La apoptosis es desencadenada por estímulos internos o Además de los factores de crecimiento peptídicos, la matriz
externos. Se produce sistemáticamente durante el desarrollo extracelular y las moléculas de adhesión célula-célula (p. ej.,
normal, para facilitar el establecimiento de patrones tisulares. integrinas, cadherinas, selectinas y proteoglucanos) pueden
Entre los estímulos internos de la apoptosis cabe citar privación ejercer un impacto significativo sobre la proliferación celular.
de nutrientes, hipoxia, daño del ADN y otros inductores de Las alteraciones de las interacciones célula-matriz o célula-
Capítulo 1 Proliferación celular y neoplasia 5
FIGURA 1-2. La apoptosis (muerte celular programada) contrarresta la proliferación celular para regular el crecimiento tisular global. Una
compleja interacción de moléculas proapoptósicas y antiapoptósicas da lugar a activación en cascada de las caspasas que median
la muerte celular. Algunas de estas señales son iniciadas por agresiones ambientales que activan el gen supresor de tumores TP53, y
otras, por acción de receptores de muerte, como el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), el receptor 2 del factor de necrosis
tumoral (TNFR2) y Fas. Además, hay otras interacciones entre moléculas proapoptósicas (Bax, Bak) y antiapoptósicas (BCL-2,
BCL-XL). Ambas vías convergen en las mitocondrias, y generan liberación de citocromo c y formación del complejo apoptosoma
(APAF1, caspasa 9 y citocromo c). Así, se producen activación de múltiples caspasas, daño del ADN y, en último término, muerte celular.
BID, dominio de interacción con bcl-2.
célula son particularmente importantes al contribuir al fenotipo Otros receptores de la superficie celular poseen actividad
invasivo de las células malignas. cinasa dirigida hacia los residuos de serina o treonina, en vez
La interacción de los ligandos con sus receptores en la de a los de tirosina. Dichos receptores también fosforilan nume-
superficie celular induce señales que alteran la transcripción rosas proteínas celulares, originando una cascada de respuestas
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de genes y la expresión de proteínas. Tres destacados subtipos biológicas. Son múltiples los sitios de fosforilación de serina y
de receptores parecen iniciar la señalización celular, median- treonina presentes en diversos factores de crecimiento, como los
te interacciones ligando-receptor en la superficie celular: receptores de tirosina-cinasa, lo que apunta a la existencia de
1) tirosina-cinasas; 2) serina/treonina cinasas, y 3) receptores significativas interacciones entre varios de los receptores pre-
acoplados a proteínas G. sentes en una misma célula.14 El complejo factor de crecimiento
Los receptores de numerosos factores de crecimiento pep- transformador (TGF)-receptor β es un relevante ejemplo de
tídicos presentan actividad de tirosina-cinasa intrínseca en su receptor transmembrana que contiene serina/treonina cinasa.
cola intracelular. Tras la unión a los ligandos, dicha actividad Muchos receptores son integrantes de la llamada familia de
se ve estimulada, y genera fosforilación de residuos de tirosina receptores con siete dominios transmembrana. Estos receptores
en proteínas diana en el interior de la célula. La mayor parte de están acoplados a las proteínas de unión a nucleótidos de guani-
los receptores también autofosforilan los residuos de tirosina na, llamadas proteínas G, que experimentan un cambio confor-
presentes en los propios receptores, a fin de aumentar la seña- macional dependiente de la presencia de fosfatos de guanosina.15
lización y, en ciertos casos, ello causa también atenuación de La activación de las proteínas G origina numerosas señales
su propia actividad, induciendo un mecanismo de regulación intracelulares, incluyendo la estimulación de fosfolipasa C y la
mediante retroalimentación intramolecular. Los receptores de generación de fosfoinosítidos (el más importante de los cuales
muchos factores de crecimiento peptídicos, incluido el EGF, es el inositol 1,4,5-trifosfato) y de diacilglicerol mediante la
pertenecen a esta clase de receptores. hidrólisis de fosfolípidos de membrana, así como la modulación
de segundos mensajeros de monofosfato de adenosina cíclico TGF-β es un potente factor de inhibición del crecimiento que
(AMPc) y monofosfato de guanosina (GMP).16 Los receptores de media la detención del ciclo celular en la fase G1. No solo induce
somatostatina constituyen un ejemplo de receptores acoplados transcripción de los inhibidores del ciclo p15INK4B y p21CIP1/WAF1,
a proteínas G prevalentes en el tubo digestivo. también intensifica la actividad de p27KIP1 sobre el comple-
La unión de factores de crecimiento y citocinas a los recep- jo ciclina E/CDK2 (v. fig. 1-1).20 Estos efectos del TGF-β son
tores de la superficie celular produce típicamente alteraciones mediados intracelularmente por la familia de proteínas Smad.
de diversas funciones celulares que influyen en el crecimiento.
Tales funciones comprenden transporte de iones, captación de
nutrientes y síntesis de proteínas. No obstante, la interacción DESARROLLO DE TUMORES INTESTINALES
ligando-receptor debe en última instancia modificar uno o más
de los mecanismos homeostáticos analizados, afectando a la Formación en múltiples pasos
proliferación celular. La transformación de un epitelio intestinal normal en neoplási-
La vía Wnt es un destacado ejemplo de vía de señalización co requiere múltiples alteraciones genéticas secuenciales. Esta
reguladora de diferentes mecanismos homeostáticos para con- naturaleza en múltiples pasos de la oncogenia es ilustrada más
trolar la proliferación de células epiteliales intestinales (fig. 1-3). directamente por los cambios que se dan en el desarrollo de la
Conservada evolutivamente en varias especies, la señaliza neoplasia de colon (v. capítulo 127). La acumulación de altera-
ción Wnt generalmente da lugar en último término a acumu ciones genéticas y epigenéticas es equiparable a la progresión
lación de β-catenina en el núcleo, donde se une al factor de de un epitelio normal a formación de pólipos adenomatosos
transcripción Tcf-4 para activar un conjunto de genes diana.17 y de neoplasia maligna. Estudios sobre la patogenia molecular
En células normales, esta señal es iniciada por ligandos de Wnt del cáncer de colon han servido como paradigma para determi-
secretados que se unen a los receptores de la superficie celular nar las alteraciones genéticas propias de otros cánceres diges-
de la familia Frizzled. La inhibición de la señal Wnt en ratones tivos, como el gástrico o el pancreático.
puede conseguirse por deleción de Tcf-4 o por sobreexpresión Un medio genéticamente inestable es necesario para que se
del inhibidor de Wnt Dickkopf1, lo que determina una radical desarrollen las múltiples alteraciones que en última instancia
hipoproliferación del epitelio intestinal.18,19 La homeostasis dan lugar a cáncer. La inestabilidad genómica se observa en
tisular también se mantiene mediante señales inhibidoras del casi todos los cánceres, con independencia de cuál sea el órga-
crecimiento que contrarrestan las señales proliferativas. El no afectado. Dicha inestabilidad es consecuencia de diversos
FIGURA 1-3. La vía de señalización Wnt es un importante regulador de la proliferación celular y la oncogenia en el epitelio intestinal.
En ausencia de señal Wnt (arriba izquierda), la β-catenina citosólica forma un complejo citoplásmico con el gen de la APC, la axina y
la glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK-3β). Este complejo de destrucción de la β-catenina fosforila la propia β-catenina y provoca su
degradación a través de la vía proteosómica mediada por ubicuitina. En presencia de una señal Wnt activa (arriba derecha), la β-catenina
se estabiliza y el exceso de β-catenina citoplásmica es trasladado al núcleo, donde interactúa con el factor de transcripción Tcf-4 para
regular la expresión de diversos genes diana fundamentales. APC, poliposis colónica adenomatosa; P, grupo fosfato; VEGF, factor de
crecimiento endotelial vascular.
mecanismos. En el cáncer de colon hay tres formas reconocidas (fig. 1-4). Conviene puntualizar que la afectación por estas vías
de inestabilidad genética/epigenética que favorecen la carcino- no es mutualmente excluyente.
genia, definidas como inestabilidad cromosómica, inestabilidad de
microsatélites y fenotipo metilador de islas CpG (CIMP).21,22 La ines- Expansión clonal
tabilidad cromosómica genera células tumorales que presentan La expansión clonal es esencial para el desarrollo tumoral.23
frecuente aneuploidía, grandes deleciones cromosómicas y Mientras que las mutaciones en la línea germinal pueden
duplicaciones de cromosomas. En cambio, los tumores debidos provocar expresión alterada de un gen en todas las células de
a inestabilidad de microsatélites son con frecuencia diploides o un tejido, las mutaciones somáticas adicionales posteriores
casi diploides a nivel cromosómico, aunque albergan frecuen- suelen presentarse solo en una pequeña subpoblación celular.
tes alteraciones en secuencias menores de ADN de microsa- La expansión clonal de estas células mutadas se registra cuando
télites (v. más adelante el apartado dedicado a la reparación una mutación génica específica provoca una ventaja de super-
del ADN). Los tumores de CIMP elevado experimentan una vivencia para las células. Una segunda fase de expansión clonal
excesiva metilación de islas CpG del promotor génico, lo que se produce cuando una célula de esta población experimenta
causa silenciamiento de genes. Así pues, hay tres vías distintas una alteración genética adicional, que incrementa aún más sus
para la formación de un cáncer colorrectal, que dependen de la propiedades de crecimiento. Este proceso reiterado de selección,
naturaleza de la inestabilidad genética o epigenética subyacente con alteraciones genéticas acumuladas, induce transformación
FIGURA 1-4. Modelos en múltiples pasos de cáncer colorrectal basados en la inestabilidad genética subyacente. Como se muestra a la
izquierda, hay tres vías principales: inestabilidad cromosómica (vía superior), inestabilidad de microsatélites (vía central) y vía serrada (vía
inferior). La progresión de epitelio colónico normal a carcinoma se asocia a adquisición de varias alteraciones genéticas y epigenéticas.
En la vía de inestabilidad cromosómica (vía superior), tales alteraciones comprenden activación concomitante de oncogenes (p. ej.,
K-ras), mediante una mutación puntual, e inactivación de genes supresores tumorales (p. ej., APC, TP53), por mutación o deleción puntual.
Un número total de mutaciones creciente puede correlacionarse con progresión de adenoma benigno inicial a cáncer, reflejada por el
análisis del tamaño de los pólipos. En el modelo de inestabilidad de microsatélites (centro), las mutaciones en los genes reparadores
del emparejamiento erróneo del ADN crean un fenotipo mutador en el que las mutaciones se acumulan en genes diana específicos (véase el
apartado dedicado a la reparación del emparejamiento erróneo del ADN). Los tumores se desarrollan mucho más rápidamente a través
de esta vía que en la de inestabilidad cromosómica (flechas horizontales). En la vía serrada (vía inferior), se cree que el episodio iniciador
es una mutación activadora en BRAF o KRAS, que induce un adenoma serrado. Estos adenomas pueden experimentar una extensa
hipermetilación de promotores (fenotipo metilador de islas CpG [CIMP]), convirtiéndose en cánceres con inestabilidad de microsatélites
esporádicos (IMS-H), mediante silenciamiento de los genes codificadores de MLH1 y p16. Alternativamente, los adenomas serrados
siguen una vía similar a la de inestabilidad cromosómica para convertirse en tumores estables de microsatélites.
celular y neoplasia maligna. Una vez que esta se ha desarrollado y la amplificación génica. La transducción y la inserción de
manifiestamente, el catálogo de mutaciones presentes puede genes generalmente se deben a infección por retrovirus. Las
variar en las distintas células cancerosas. Denominado hetero- mutaciones puntuales originan productos oncógenos cons-
geneidad tumoral, este proceso continuado otorga en ocasiones titutivamente activos. Los reordenamientos génicos pueden
a ciertas células ventajas de selección.24 Las metástasis pueden dar lugar a proteínas de fusión oncógenas, mientras que las
verse favorecidas por la evolución de un subgrupo de células amplificaciones de genes inducen sobreexpresión descontrolada
tumorales que adquieren capacidad para pasar al sistema circu- de un producto génico normal.
latorio y, a través de él, perdurar en un nuevo entorno. Las proteínas codificadas por los oncogenes se diferencian al
menos en cuatro grupos: factores de crecimiento peptídicos que
Células madre cancerosas pueden ser secretados al medio extracelular, proteína-cinasas,
Las observaciones de la heterogeneidad tumoral han generado proteínas de transducción de señal asociadas a la superficie
la hipótesis de las células madre cancerosas, que sostiene que hay un interna de la membrana celular (proteínas G asociadas a mem-
subgrupo de células tumorales con propiedades similares a las brana) y proteínas reguladoras transcripcionales localizadas
de las células madre. Se cree que las células madre cancerosas en el núcleo.
(CMC) son las células iniciadoras del tumor, a partir de las
cuales se produce la expansión clonal. Además, se ha planteado Oncogenes con factores de crecimiento peptídicos
la posibilidad de que la erradicación de estas células sea un Los efectos transformadores de la expresión aumentada de dis-
objetivo terapéutico fundamental, ya que el no conseguirla tintos factores de crecimiento se han constatado, tanto in vitro
es una causa potencial de recidiva de la enfermedad. En la como in vivo. En la actualidad se conocen varias proteínas rela-
hipótesis de las CMC existen dos modelos.25 El primero es un cionadas con factores de crecimiento codificadas por oncogenes,
patrón jerárquico, en el que las CMC actúan como progenitoras incluida la familia de las proteínas Wnt y Sis, que codifica la
de las células cancerosas con capacidad reproductiva limitada. cadena β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
El segundo modelo, de tipo estocástico, propone que cada célula Las células cancerosas intervienen en la señalización endocrina
cancerosa tiene un mismo potencial para convertirse en CMC, para promover su crecimiento o hacen que el estroma adyacente
si bien tal determinación se basa estocásticamente en factores hipersecrete tales factores de estimulación del crecimiento.
internos, además de en variables externas. El análisis de las
supuestas CMC pone de manifiesto programas y marcadores Oncogenes relacionados con las proteína-cinasas
transcripcionales compartidos con células madre intestinales La mayor familia de oncogenes codifica proteínas con activi-
normales. Marcadores como el Lgr5 y el EphB2 se han empleado dad de proteína-cinasas. Dichos oncogenes comprenden una
para identificar y purificar CMC de colon.26 amplia variedad de proteína-cinasas, como las tirosina-cinasas
receptoras/no receptoras y las serina/treonina cinasas cito-
plásmicas. Numerosos integrantes de este extenso grupo de
GENES ASOCIADOS A NEOPLASIA oncogenes se expresan en neoplasias del tubo digestivo, y entre
Los genes que, en conjunto, desempeñan un papel destacado ellas se cuentan las tirosina-cinasas receptoras de la familia de
en la oncogenia generalmente inducen desestructuración de receptores del EGF (ERBB1-4) y la tirosina-cinasa no receptora
los mecanismos ordenados de proliferación celular normal. Src asociada a la superficie interna de la membrana plasmática.
Dado que esta proliferación normal parece depender de una
amplia variedad de genes, no sorprende que las alteraciones
Oncogenes relacionados con la transducción de señales
en la expresión de un grupo diversificado de genes confieran, (proteínas G asociadas a membrana)
total o parcialmente, las características fenotípicas de la trans- Los pasos intermedios que traducen eficazmente la unión
formación. A pesar de su diversidad, todos estos genes alterados ligando-receptor en una señal intracelular son esenciales en
parecen encuadrarse en uno o dos grupos: 1) oncogenes, que la mediación de las respuestas funcionales de la célula. Las
confieren activamente la capacidad de crecimiento, o 2) genes mutaciones en genes que codifican proteínas clave que parti-
supresores tumorales, cuyos productos suelen limitar el creci- cipan en la transducción de señales también pueden generar
miento o la proliferación. Una importante categoría dentro de transformación celular.
los genes supresores de tumores es la de los genes reparadores Las proteínas G regulan la señalización de la gran familia
del ADN, que evitan la acumulación de nuevas mutaciones. de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), mediante
La activación de los oncogenes o la inactivación de los genes intercambio de trifosfato de guanosina (GTP) con difosfato de
supresores de tumores contribuyen a la transformación malig- guanosina (GDP). Los genes ras alterados, pertenecientes a una
na. Los sitios transcripcionalmente activos del genoma que no familia de proteínas relacionadas con las proteínas G, se cuentan
codifican proteínas también desempeñan un papel relevante en entre los oncogenes más frecuentemente detectados en cánceres
la regulación de la expresión génica y la carcinogenia. Asimis- digestivos. La familia ras contiene tres genes: H-ras, K-ras y
mo, estos ARN no codificantes pueden desarrollar funciones N-ras. Las mutaciones puntuales que producen sustituciones
oncógenas y supresoras de tumores. de aminoácidos en puntos calientes críticos convierten un gen
normal en un oncogén.
Oncogenes Hasta la fecha, casi todas las mutaciones ras en neoplasias
Los oncogenes son típicamente genes que codifican una proteí- malignas digestivas se registran en el oncogén K-ras. La mayor
na celular normal expresada en concentraciones inadecuadas o frecuencia de mutación se observa en tumores del páncreas
bien genes mutados que producen una proteína de estructura exocrino (> 90%).27 Los genes ras activados por mutaciones pun-
alterada, con actividad inapropiadamente alta. Por ejemplo, tuales se han identificado en alrededor del 50% de los cánceres
varios genes que codifican receptores de factores de crecimiento de colon y en un subgrupo de tumores serrados (v. fig. 1-4).28
que contienen tirosina-cinasa se convierten en oncogenes des- La mayoría de las mutaciones oncógenas en ras causan cam-
pués de que una mutación dé lugar a actividad de la tirosina- bios bioquímicos que mantienen el estado unido a GTP activo,
cinasa no regulada que ya no depende de la presencia del ligan- reduciendo la actividad de la guanosina trifosfatasa (GTPasa) o
do idóneo. Los genes celulares normales de los que derivan los desestabilizando la forma unida a GDP inactiva. Sin embargo,
oncogenes se denominan protooncogenes. La mayoría de ellos se varios mutantes ras conservan una significativa actividad de
expresan con profusión en muchos tipos de células tumorales. GTPasa; en consecuencia, es posible que estén implicados otros
Son varios los mecanismos que causan activación de mecanismos que convierten el ras en proteína transformadora.29
oncogenes. Entre ellos cabe citar la transducción o la inserción Una consecuencia funcional de la activación del ras es la
génicas, la mutación puntual, el reordenamiento de genes fosforilación de serina/treonina cinasas clave. Una importante
diana de señalización anterógrada de ras es B-raf. Entre los elemento más importante, cabe citar el pronunciado aumento
cánceres de colon sin una mutación en K-ras identificable, el 20% del riesgo de padecer un determinado tumor en ausencia de
presentan una mutación activadora en B-raf,30 lo que coincide otros factores ambientales predisponentes. Además, muchos
con el principio según el cual una vía oncógena puede estable- tumores primarios a menudo se desarrollan en el tejido diana,
cerse por alteración de cualquiera de los diversos componentes y los tumores que afectan a los miembros de estas familias
de una determinada vía. suelen manifestarse a edad más temprana que la registrada en
la población general. Por último, los individuos afectados están
Oncogenes nucleares expuestos en ocasiones a riesgo de tumores en localizaciones
Muchos oncogenes celulares codifican proteínas localizadas no digestivas.
en el núcleo. En esencia, estos productos oncógenos nucleares Tales observaciones llevaron a Knudson a plantear la hipó-
son mediadores finales de las vías de transducción de señales, tesis de que los tumores en los síndromes de cáncer familiar
que también se ven afectadas por oncoproteínas citoplásmicas pueden derivar de mutaciones independientes en los dos ale-
y unidas a la membrana plasmática, porque actúan como fac- los de un gen de supresión tumoral determinado (fig. 1-5).
tores de transcripción reguladores de la expresión de ciertos Específicamente, Knudson propuso que la primera mutación
genes favorecedores de la proliferación celular e inhiben la estaba presente en una copia del gen heredado en la línea y,
diferenciación normal. por consiguiente, también lo estaba en todas las células en los
El papel de los oncogenes nucleares es ilustrado por la fami- miembros de la familia afectados.33 Una mutación somática del
lia myc. El producto proteínico c-Myc participa en funciones alelo normal restante en el gen supresor, que puede producirse
celulares esenciales, como proliferación, diferenciación, apopto- en cualquier célula, daría después lugar al tumor. El mismo
sis, transformación y activación transcripcional de genes clave.31 gen podría desempeñar alguna función en el desarrollo del
Con frecuencia, el c-Myc está sobreexpresado o amplificado mismo tipo tumoral en la población general (cáncer esporádico),
en muchos cánceres digestivos. Se ha constatado que c-Myc aunque en este caso serían necesarias dos mutaciones somáticas
es una diana transcripcional del complejo β-catenina/TCF-4 independientes de cada uno de los dos alelos. En cualquier caso,
en cánceres colorrectales (v. fig. 1-3), lo que explicaría la sobre- esta combinación de circunstancias es infrecuente, lo que explica
expresión de c-Myc observada en este tipo de cáncer.32 la baja frecuencia y la edad tardía del diagnóstico de tumores
similares en la población general. Comings fue el primero en
Genes supresores de tumores apuntar que el gen implicado en un síndrome de cáncer familiar
Los productos de los genes supresores de tumores evitan la puede codificar un producto de un gen supresor tumoral. 34
adquisición del fenotipo transformado in vitro y tienen propie- Aunque este modelo de «dos golpes» es el generalmente obser-
dades similares in vivo. Las mutaciones que alteran la función vado en síndromes cancerosos mendelianos, hay excepciones.
biológica de estos genes se asocian a todos los cánceres diges- Algunos supresores tumorales actúan aumentando el riesgo de
tivos. Las mutaciones en la línea germinal de esta clase de genes cáncer cuando solo un alelo está mutado. Estos genes pueden
se relacionan con la mayor parte de los síndromes cancerosos ser tan fundamentales que la reducción de la expresión génica
hereditarios conocidos en los que se ve implicado un gen especí- por un alelo mutante es suficiente para generar oncogenia. Asi-
fico. Se han identificado y tipificado numerosos de estos genes, mismo, un único alelo mutante actúa en ocasiones con patrón
así como sus correspondientes productos (tabla 1-1). dominante-negativo, bloqueando el efecto de la proteína intacta
El reconocimiento inicial de la existencia de genes supre- codificada por el alelo normal.
sores de tumores se dedujo de análisis de ligamiento en fami-
lias propensas a cáncer. En el tubo digestivo, los síndromes Inactivación de genes supresores de tumores
hereditarios de cáncer de colon, gástrico y pancreático son Algunos genes supresores de tumores fueron clonados inicial-
los mejor descritos y se tratan en otras partes de este texto. mente, mediante detección de regiones de deleción génica en
Los síndromes de cáncer digestivo con patrones de herencia muestras tumorales de familias propensas a cáncer, en cribado
mendeliana presentan varias características comunes. Como
TABLA 1-1 Mutaciones asociadas a síndromes de cáncer

digestivo hereditarios
Trastorno Genes mutados

PAF, PAFA APC
Síndrome de Lynch (CCNPH) MSH2, MLH1, MSH6, PMS2,
EpCAM
Poliposis por MUTYH MUTYH
Síndrome de Peutz-Jeghers LKB1/STK11
Enfermedad de Cowden PTEN
Poliposis juvenil SMAD4, BMPR1A
Cáncer gástrico difuso CDH1
hereditario
Cáncer pancreático hereditario ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, FIGURA 1-5. Hipótesis de «dos golpes» de Knudson. En un síndrome
PALLD, CDKN2A, PRSS1, de cáncer hereditario, un cromosoma presenta un locus de un gen
SPINK1, PRSS2, CTRC, CFTR supresor tumoral inactivo, por una mutación en la línea germinal.
El gen supresor de tumores del cromosoma emparejado restante
MEN1 Menina es posteriormente inactivado por una mutación somática e induce
APC, gen de la poliposis colónica adenomatosa; CCNPH, cáncer colorrectal no
una formación tumoral. En cambio, en un cáncer esporádico, los
poliposo hereditario; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; dos alelos del gen supresor se inactivan mediante dos mutaciones
MUTYH, homólogo de mutY; PAF, poliposis adenomatosa familiar; PAFA, PAF atenuada. somáticas independientes, poco probables en una sola célula.
de ADN para detección de marcadores dispersos en el genoma. ciones proteína-proteína esenciales. Como se ha indicado, el
Estas deleciones se dirigían al segundo alelo natural y servían APC es regulador negativo de la vía de señalización de Wnt
para precisar la localización cromosómica del gen causante de (v. fig. 1-3). Las proteínas APC mutantes no son capaces de
la enfermedad presente en el otro alelo. Más recientemente, interactuar con la β-catenina, lo que induce una activación des-
nuestro conocimiento de la variación genética observada en controlada de la vía de señalización Wnt, con el consiguiente
los tumores ha aumentado en gran medida gracias a las tecno- fenotipo oncógeno.
logías de secuenciación de próxima generación. Mediante el
análisis de los cambios genéticos apreciados en los tumores Gen TP53
en relación con la mucosa normal, en la actualidad estamos Así denominada por su producto génico de 53 kDa de tamaño,
estudiando los tipos de modificaciones genéticas que tienen la proteína p53 es una fosfoproteína nuclear que desempeña
lugar en las células cancerosas. Las variantes de nucleótido único una función fundamental en la regulación del ciclo celular y la
(VNU) se refieren a los cambios en un solo par de bases del apoptosis.43 Fue detectada por primera vez en tumores como
código genético. Mientras que muchas de estas mutaciones son producto de un gen mutado en el cromosoma 17p, en el que se
silentes, otras originan modificaciones significativas de la expre- ha observado pérdida de heterocigosidad en muchos tumores.
sión o la función génicas. Las mutaciones de sentido erróneo En el 50-70% de los cánceres de colon esporádicos se han iden-
inducen un cambio en el aminoácido codificado por el codón. tificado mutaciones puntuales en TP53 (v. fig. 1-4), presentes en
Las mutaciones sin sentido son las relacionadas con introducción cambio solo en un reducido subgrupo de adenomas colónicos.44
de un codón de terminación prematuro. Las VNU en sitios de También se han hallado en todos los cánceres del tubo diges-
empalme-aceptores o donantes pueden dar lugar a pérdida de tivo.43 Es interesante reseñar que la aflatoxina parece inducir
exones o expresión errónea de secuencias de intrones. Las VNU una mutación en un codón con un punto caliente aislado (codón
en regiones promotoras o reguladoras no traducidas de un gen 249) de TP53 en numerosos carcinomas hepatocelulares.45 Ade-
en ocasiones modifican radicalmente la expresión génica. Otros más de mutaciones puntuales en TP53 en cánceres esporádicos,
tipos de variación genética son las inserciones y deleciones. se han observado mutaciones en la línea germinal en este gen
Las mutaciones con inserciones o deleciones pequeñas pueden en el síndrome de Li-Fraumeni, trastorno familiar autosómico
ser mutaciones con desplazamiento del marco de lectura en un dominante en el que los afectados desarrollan carcinoma de
gen. También se observan inserciones y deleciones a gran escala. mama, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, leucemia,
Cada tipo de variante provoca inactivación de un determina- tumor cerebral o carcinoma corticosuprarrenal.46
do gen y todos ellos constituyen importantes mecanismos de El factor de transcripción específico de secuencia p53 es
inactivación de una copia de los genes supresores tumorales. inducido en condiciones de estrés celular, como radiación ioni-
Otro procedimiento de inactivación de genes supresores es la zante, retirada de factores de crecimiento o tratamiento citotó-
hipermetilación de promotores. El silenciamiento transcripcio- xico (v. fig. 1-2). Debido al daño genotóxico, el p53 detiene el
nal puede obedecer a metilación de islas CpG en promotores ciclo celular en la fase G1 para favorecer la reparación del ADN o
génicos. Se ha constatado que ello sucede en los genes codifi- induce senescencia o apoptosis. El factor p53 media algunas de
cadores de p16INK4A y E-cadherina.35 El exceso de metilación de estas respuestas por inducción de inhibidor de p21CIP1/WAF1 del
islas CpG se ha destacado como característica fundamental en ciclo celular o por genes proapoptósicos, como el PUMA, y el
la vía serrada del cáncer de colon (v. fig. 1-4). c-Myc parece estar implicado en este proceso de determinación
Los genes supresores de tumores no actúan de modo idénti- del destino final de las células.47
co en todos los tipos de tejidos. Por consiguiente, la inactivación
de un determinado gen supresor solo produce oncogenia en Gen SMAD4
ciertos tejidos. Por ejemplo, los genes supresores tumorales SMAD4 es un gen supresor de tumores localizado en el cromo-
RB1 y VHL desempeñan funciones cruciales en los retinoblas- soma 18q, con deleciones o mutaciones en la mayoría de los
tomas y el cáncer de células renales, respectivamente, pero rara adenocarcinomas pancreáticos y en un subgrupo de cánceres
vez están mutados en las neoplasias malignas digestivas. Tres de colon. Codifica la proteína Smad4, mediador intracelular
genes supresores tumorales que han demostrado desempeñar esencial de los efectos inhibidores del crecimiento del TGF-β.
un papel esencial en la patogenia de los cánceres digestivos, Smad4 tiene dos importantes dominios, los de homología mad
APC, TP53 y SMAD4, se describen más adelante. 1 y 2 (MH1 and MH2), esenciales para la unión al ADN y la
oligomerización con respecto a otras proteínas Smad, respectiva-
Gen de la poliposis colónica adenomatosa mente.48 Smad4 mutante bloquea la inhibición de la proliferación
Los análisis de ligamiento genético revelaron marcadores en inducida por TGF-β. Las mutaciones en la línea germinal en
el cromosoma 5q21 estrechamente vinculados al desarrollo SMAD4 causan síndrome de poliposis juvenil (v. capítulo 126).
de pólipos en miembros afectados de familias con poliposis
adenomatosa familiar (PAF) y síndrome de Gardner.36 Otros Genes reparadores del ADN
trabajos llevaron a la identificación del gen responsable de la Los mecanismos celulares han evolucionado con objeto de pre-
PAF, el gen de la poliposis colónica adenomatosa (APC).37-39 El servar la fidelidad del ADN. Los errores pueden introducirse en
espectro completo de los síndromes de poliposis adenomatosa el genoma por múltiples mecanismos fisiológicos y patológicos.
atribuibles al APC se trata en el capítulo 126. También se han Entre ellos se cuentan emparejamiento incorrecto de los nucleó-
hallado mutaciones somáticas en el APC en la mayoría de los tidos espontáneo durante la replicación del ADN normal, daño
pólipos y cánceres de colon esporádicos.40,41 Es característico oxidativo de nucleótidos y rotura completa de la doble hélice.
detectar mutaciones en el APC en adenomas tempranos, lo que Hay múltiples sistemas independientes de reparar este tipo
indica que el gen desempeña un papel esencial en el control de de daños del ADN, que tienen su origen en diferentes agentes
la progresión en pasos múltiples de la célula epitelial normal agresivos, como carcinógenos, radiación o especies radiactivas
al cáncer de colon (v. fig. 1-4). del oxígeno. Un error desarrollado durante la replicación puede
El gen APC comprende 15 exones y codifica una proteí- producirse en fragmentos de ADN de microsatélites, que com-
na de 2.843 aminoácidos, o unos 310 kDa. La mayoría de las prenden regiones de repeticiones de mononucleótidos (p. ej.,
mutaciones en la línea germinal y somáticas de APC generan poli-A) o dinucleótidos (p. ej., poli-CA).49 El sistema de repara-
un codón de terminación prematuro y, en consecuencia, un ción de los errores de emparejamiento del ADN corrige dichos
producto proteínico APC truncado. Las mutaciones en el APC errores. Las enzimas se unen al ADN mal emparejado, cortan la
aminoterminal se asocian a una rara variante de la PAF, la cadena de ADN en la que está el nucleótido desajustado, desen-
poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA).42 Las muta rollan el fragmento de ADN, llenan el espacio con el nucleótido
ciones en el APC causan cambios funcionales de las interac- correcto y, por último, vuelven a sellar el corte remanente. La
familia de genes reparadores de errores de emparejamiento

del ADN incluye los siguientes: MSH2, MSH3, MSH4, MSH5,
MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 y PMS2.
MLH1 y MSH2 son los dos genes habitualmente mutados
a nivel de la línea germinal en el síndrome de Lynch, tam-
bién conocido como cáncer colorrectal no poliposo hereditario
(CCNPH). 50,51 Las mutaciones pueden inducir alteraciones
funcionales que permiten el deslizamiento de las cadenas
durante la replicación. Las células afectadas conforman lo que
se conoce como error de replicación (ER) positivo, que se diferencia
del fenotipo de ER negativo.52,53 Dado que las secuencias de
ADN de microsatélites son afectadas primordialmente por este
tipo de inestabilidad genética, se dice que las células tumorales
presentan inestabilidad de microsatélites (IMS). Desde el punto
de vista mecanicista, la ausencia de reparación del ADN no
es causa directa de cáncer. Más bien, el defecto en la repara-
ción del ADN genera un medio que permite la acumulación
de mutaciones en otros muchos genes que contienen secuencias de FIGURA 1-6. Diversidad de señalización a través de K-ras. El onco-
ADN de microsatélites, como los del receptor de TGF-β de tipo gén K-ras puede activar múltiples vías de señalización. Los meca-
II, el receptor de IGF de tipo II, el BAX y el E2F-4. Esta vía de nismos que determinan qué vía es activada preferentemente en un
IMS se ha identificado como nuevo mecanismo de acumulación determinado tipo celular no están bien definidos. La conversión
cruzada entre estas vías efectoras aumenta la complejidad de las
de mutaciones en un tumor (v. fig. 1-4). Es característico de
redes de señalización. Estas vías efectoras influyen en procesos
todos los tumores relacionados con el síndrome de Lynch y se
biológicos como la proliferación, la apoptosis, la diferenciación y
observa en alrededor del 15% de los cánceres de colon esporá- la motilidad.
dicos. Es creciente la evidencia de que estos tumores con IMS
esporádicos derivan de la vía serrada y de la hipermetilación
del promotor de MLH1 (v. fig. 1-4). individuales en el contexto de la vía de señalización completa
Los errores se introducen también cuando nucleótidos en la que actúan.
individuales son dañados por factores químicos. El sistema de Es característico que las vías no sean lineales, lo que
reparación de la escisión de bases corrige este tipo de errores. incorpora niveles de complejidad adicionales. Es frecuente
Los residuos de 8-oxoguanina, formados en caso de daño oxi- el solapamiento entre vías, por lo que la diferenciación de las
dativo del ADN, son bases alteradas que pueden emparejarse mismas a veces es, en cierta medida, arbitraria. Por ejemplo,
inadecuadamente con las adeninas, lo que, de no corregirse, las mutaciones en el oncogén K-ras activan múltiples vías de
provoca mutaciones G:C→T:A somáticas. MUTYH es una señalización, como las Raf/ERK/MAPK, PI3K/Akt y NF-kB,
glucosilasa del ADN que participa en la reparación de estos todas las cuales son importantes en la oncogenia (fig. 1-6). La
nucleótidos de guanina oxidados. Se ha identificado un sín- conversión cruzada (crosstalk) entre estas vías efectoras sirve
drome de poliposis adenomatosa autosómica recesiva causado para modular las respuestas celulares ulteriores. Por ejemplo, la
por mutaciones en la línea germinal del gen de reparación Akt, diana de PI3K, puede fosforilar la Raf y, en consecuencia,
MUTYH.54,55 Cabe reseñar que las mutaciones G:C→T:A en el modular la señalización a través de la vía MAPK.56 Por último,
gen APC se encontraron casi en todos los pólipos de pacientes cada una de estas vías de señalización regula múltiples procesos
con mutaciones en la línea germinal en MUTYH, lo que indica biológicos relacionados con la oncogenia,57 como progresión
que hay importantes similitudes en la patogenia molecular de del ciclo celular, apoptosis, senescencia, angiogenia e invasión.
los pólipos de los síndromes de MUTYH y PAF. Otra vía particularmente importante en los tumores diges-
tivos es la de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). La enzima COX-2 es
Vías de señalización oncógenas un regulador esencial de la síntesis de prostaglandina, inducida
Los oncogenes o los genes supresores tumorales individuales en la inflamación y la neoplasia. Aunque no se han descrito
no necesariamente inducen transformación celular directa, sino mutaciones de la COX-2, su sobreexpresión en adenomas y
que suelen actuar como componentes de vías de señalización cánceres de colon se asocia a progresión tumoral y angiogenia,
oncógena más extensas. Algunas de las vías relevantes en la principalmente mediante síntesis de prostaglandina E2. La
oncogenia digestiva comprenden las vías de señalización de las inhibición de la COX con una amplia diversidad de fármacos
proteínas Wnt y Ras. Se trata de vías que regulan la homeostasis (ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos o inhi-
tisular normal, pero que se convierten en oncógenas cuando bidores selectivos de la COX-2) se asocia a riesgo reducido de
las señales se transducen de modo aberrante o amplificado. adenomas y cáncer colorrectales.58
Los rasgos esenciales de la señalización de Wnt se ilustran

en la figura 1-3. La β-catenina es translocada de la membrana ARN no codificantes
plasmática interna al citoplasma. En él, forma un complejo Una porción significativa del genoma que no codifica proteínas,
macromolecular con la proteína de APC axina y la glucógeno antes conocido como «ADN basura», se mantiene transcripcio-
sintasa cinasa 3β (GSK-3β). La fosforilación de la β-catenina por nalmente activo. Los productos del ARN, denominados ARN
la GSK-3β activa su degradación. En presencia de una señal Wnt no codificantes (ARNnc), conforman una amplia categoría de
activa, la β-catenina se estabiliza y penetra en el núcleo, donde moléculas de ARN activo, que incluyen ARN no codificantes
interactúa con el factor de transcripción Tcf-4 para regular al largos (ARNncl) y micro-ARN (miARN), frecuentemente des-
alza diversos genes diana, como c-Myc, ciclina D1 y VEGF. Como controlados en los cánceres.59 Inicialmente procesados como
ya se ha indicado, la señalización Wnt es esencial para regular la ARN de interferencia pequeño (ARNip) por la proteína Dicer
proliferación de epitelio intestinal normal, y la desregulación de en secuencias de 20 a 25 nucleótidos, los miARN desempeñan
la misma es un rasgo casi universal en los cánceres colorrectales. un papel esencial en el silenciamiento de transcritos.60 Estos
Esta desregulación puede deberse a mutación en los genes APC, ARNip se unen a secuencias de ARNm complementarias y
axina o β-catenina, si bien las alteraciones en el gen supresor esta unión facilita la actividad del complejo de silenciamiento
de tumores APC son las más comunes. Una alteración en uno inducido por ARN, dirigido al ARNm para inducir escisión y
solo de estos componentes basta para activar el conjunto de la degradación. Los ARNncl desarrollan diversas funciones, como
vía. Por ello, es esencial considerar las alteraciones genéticas silenciamiento y empalme de genes, y extensión de telómeros.
Epigenética a errores que ocurren durante la replicación del ADN como

consecuencia de la presencia de pares de bases distorsionados.
El término epigenética hace referencia a las modificaciones en el
Entre los factores que influyen en la potencia de un carcinógeno
genoma que inducen cambio en la expresión o el fenotipo sin
cabe citar el equilibrio entre la activación del procarcinógeno y
alteración de la secuencia de ADN. A menudo estos cambios
la desactivación o degradación del carcinógeno.65 Es caracterís-
son consecuencia de variaciones estructurales del genoma. Un
tico que la desactivación sobrevenga por reacción de conjuga-
mecanismo epigenético destacado es la hipermetilación de islas
ción, generalmente en el hígado.
CpG en regiones promotoras. Los promotores de numerosos
Estos principios se ejemplifican en carcinomas de colon
genes están enriquecidos por estos sitios CG («islas CpG»).
experimentales desarrollados en roedores alimentados con
La metilación de los residuos de citosina en estas islas puede
cicasina, un compuesto glucosilado presente en el fruto de las
provocar silenciamiento del gen en cascada.
cícadas. El residuo de glucosa de la cicasina se escinde en el
Numerosos cánceres muestran hipermetilación y silencia-
hígado de la rata por acción de la β-glucosidasa, para formar
miento de importantes genes supresores de tumores. En el
metilazoximetanol, ulteriormente desformilado por enzimas en
15-20% de los cánceres colorrectales, este proceso se convierte
el hígado y el colon, dando lugar al carcinógeno metildiazonio.
en rasgo dominante de la carcinogenia. Caracterizados como
Estos mismos metabolitos se forman por modificación enzimáti-
fenotipos hipermetiladores de islas CpG (CIMP) positivos, estos
ca hepática del compuesto dimetilhidracina, que induce cáncer
tumores registran niveles excesivos de hipermetilación de genes
de colon en las ratas.
supresores tumorales. En especial, MLH1 está frecuentemente
En los humanos, el consumo regular de tabaco presenta ele-
hipermetilado y genera cánceres con inestabilidad de microsa-
vada asociación a alto riesgo de múltiples cánceres digestivos,
télites. Los mecanismos subyacentes a esta hipermetilación de
como el pancreático y el de colon. En los fumadores activos con
promotores aún no se han definido, aunque estudios recientes
consumo de tabaco a largo plazo, el riesgo de cáncer pancreático
muestran un vínculo entre el metabolismo tumoral y el estado
se multiplica hasta por 2. En los cigarrillos se han identificado
de metilación global. Las mutaciones en IDH1 inducen un feno-
múltiples carcinógenos, como arsénico, benceno y óxido de
tipo de CIMP elevado en los glioblastomas.61
etileno, aunque los compuestos específicamente vinculados a
desarrollo de cáncer pancreático o de colon no se han definido.
METABOLISMO TUMORAL Factores dietéticos
Los signos metabólicos y la disponibilidad de nutrientes son
La mutagenia química es especialmente importante en el
fundamentales para el crecimiento y la homeostasis celulares.
desarrollo de cánceres del tubo digestivo y órganos afines. Las
Como se ha apuntado anteriormente, la falta de nutrientes
superficies mucosas a partir de la cuales se desarrollan la mayo-
disponibles o la disfunción mitocondrial pueden provocar
ría de los cánceres primarios del tubo digestivo están expuestas
detención del crecimiento o apoptosis. Sin embargo, las células
a una compleja combinación de componentes dietéticos, que
tumorales presentan perfiles metabólicos anómalos que facilitan
son potenciales carcinógenos o procarcinógenos. La capacidad
su crecimiento y mejoran sus requerimientos anabólicos. Obser-
de los factores dietéticos de actuar como mutágenos en los
vaciones realizadas en 1924 por el premio Nobel Otto Heinrich
humanos se constató directamente en 1995. La frecuencia de la
Warburg revelaron que las células tumorales experimentan
contaminación de los alimentos con aflatoxina, un metabolito
drásticos incrementos de la glucólisis aeróbica y disminución de
fúngico, es equiparable a la incidencia del carcinoma hepato-
la respiración mitocondrial. Este planteamiento, conocido como
celular en varias áreas del mundo.66 Los estudios que demues-
hipótesis de Warburg, se ha confirmado y es un rasgo definito-
tran que las aflatoxinas causan mutaciones en el gen TP53 en
rio de la mayoría de las neoplasias malignas.62 Muchos de los
el carcinoma hepatocelular han establecido un convincente
genes implicados en los cánceres digestivos (p53, K-Ras, PI3K,
vínculo entre los genes y el entorno.66
mTOR, HIF, Myc) pueden de hecho regular las vías metabólicas.
Los nitratos presentes en muchos alimentos parecen ser
Además, las mutaciones en la línea germinal de los reguladores
otro de los componentes dietéticos que actúan como procarci-
metabólicos (p. ej., subunidades de succinato deshidrogenasa
nógenos en el tubo digestivo. En un estómago hipoclorhídrico,
[SDH]), que no correspondan a oncogenes o genes supresores
los nitratos de la dieta son convertidos por las bacterias en
tumorales clásicos, se han asociado a alto riesgo de oncogenia
nitritos y, a continuación, en nitrosaminas mutágenas.67 Tales
(feocromocitoma y paraganglioma).63,64 La ventaja de selección
episodios pueden subyacer a la correlación documentada entre
de la glucólisis aumentada en las células cancerosas puede
ingesta dietética de alimentos en los que abundan los nitratos e
incluir mayor tolerancia a los entornos hipóxicos y derivación
incidencia de cáncer gástrico en diferentes poblaciones.
de los residuos metabólicos a otras vías biosintéticas. Estas vías
Otros factores dietéticos modulan también la potencia bio-
metabólicas alteradas son prometedoras como nuevos objetivos
lógica de los procarcinógenos ingeridos. Las variaciones en las
terapéuticos.
cantidades relativas y absolutas de grasas en la dieta inducen
alteraciones en la composición de la microflora colónica y en
INFLUENCIAS AMBIENTALES sus características metabólicas, y causan modulación de la
producción de las enzimas que convierten los constituyentes
Y MICROAMBIENTALES dietéticos en compuestos potencialmente mutágenos. Los
El cáncer es un proceso fundamentalmente genético. Los cambios del volumen de fibra en la dieta alteran el tiempo
factores ambientales desempeñan un papel importante en la de tránsito del contenido de la luz intestinal, modificando
oncogenia, pero, en última instancia, provocan expresión de en consecuencia la duración de la exposición de la mucosa a
genes anómalos o expresión inapropiada de genes normales, potenciales mutágenos. El contenido en sales biliares puede
cuyos productos confieren un fenotipo maligno. La mutación ser un factor adicional que module el efecto biológico de los
genética es el denominador común de los agentes o mecanismos procarcinógenos. Las sales biliares desconjugadas promueven la
que contribuyen al desarrollo de la neoplasia. carcinogenia por inducción de lesión en las mucosas y aumento
de la proliferación epitelial.
Carcinogenia química Estos mecanismos explicarían las bien documentadas corre-
La activación metabólica por parte del huésped es un determi- laciones existentes entre la ingesta de los diversos componentes
nante clave del potencial carcinógeno de numerosos compues- dietéticos y la incidencia del cáncer colorrectal en varias pobla-
tos. El compuesto inicial, el procarcinógeno, es transformado ciones. Las que registran una ingesta de fibra elevada y, en
por las enzimas del huésped en derivado electrófilo, que des- consecuencia, tiempos de tránsito colónico cortos, generalmente
pués modifica químicamente el ADN. Las mutaciones obedecen presentan una incidencia de cáncer colorrectal menor que las de
las poblaciones con ingesta de fibra baja y tiempo de tránsito eludir la destrucción celular promovida por el sistema inmu-
retardado. La incidencia del cáncer colorrectal en inmigrantes nitario del huésped. En consecuencia, pocas células tumorales
japoneses a EE.UU. con dieta occidental es muy superior a la circulantes (< 0,01%) llegan a formar focos metastásicos. Para
de los japoneses nativos que consumen su dieta tradicional.68 las metástasis se ha propuesto un planteamiento asociado al
concepto de «supervivencia del más apto», en el que la com-
Microbioma petencia selectiva favorece la metástasis de una subpoblación
El cuerpo humano contiene más de 100 billones de microbios. de células de la localización primaria.71 Tras la formación de un
La interacción entre estos organismos y el huésped es un área foco metastásico se registra una nueva expansión clonal.
de gran interés, particularmente en lo que respecta a una amplia
gama de trastornos autoinmunitarios, metabólicos y neoplásicos. Transición epitelio-mesénquima
El Proyecto Microbioma Humano intenta desarrollar un mapa La modulación de las interacciones de las células tumorales con
de la distribución de estos organismos en el cuerpo, con obje- las adyacentes y con la matriz extracelular es un paso esencial,
to de correlacionar las especies bacterianas específicas con los mientras las células tumorales epiteliales proceden a la invasión
estados patológicos. Aunque los resultados de esta línea de a través de la membrana basal y, en última instancia, metastati-
investigación son preliminares, se están acumulando evidencias zan en localizaciones a distancia. Un proceso similar se registra
de que la composición del microbioma intestinal puede afectar durante la embriogenia normal, cuando las células epiteliales
al riesgo de cáncer.69 Las poblaciones bacterianas alteradas tienen polarizadas no reconocen los límites impuestos por las células
la capacidad de influir en las vías metabólicas y en los índices epiteliales adyacentes o sus membranas basales y adoptan
inflamatorios en el tubo digestivo. rasgos propios de células mesenquimatosas migratorias. El
Los virus también inducen alteración de los genes, inte- fenómeno, designado como transición epitelio-mesénquima (TEM),
grándose en el genoma del huésped en una posición que modi- sirve para mejorar el conocimiento de la progresión tumoral
fica las secuencias génicas normales (mutagenia insercional), (fig. 1-7). La E-cadherina es un componente fundamental de
o bien por introducción de genes aberrantes presentes en el las uniones adherentes que mantienen las interacciones célula-
propio material genético del virus. Entre los virus que parecen célula epiteliales, y la pérdida de E-cadherina es una de las
implicados en la oncogenia del tubo digestivo, por mutagenia características clave del fenotipo TEM.72 Las mutaciones en la
insercional, se cuentan el virus del papiloma humano en los E-cadherina son habituales en numerosos cánceres digestivos,
cánceres epidermoides de esófago y ano, el virus de Epstein- particularmente en el cáncer gástrico. Las mutaciones en la
Barr en las neoplasias malignas linfoepiteliales gástricas y el línea germinal en la E-cadherina se asocian a cáncer gástrico
virus de la hepatitis B en el carcinoma hepatocelular. difuso hereditario.
La membrana basal epitelial consta de una matriz densa
Inflamación y cáncer de colágeno, glucoproteínas y proteoglucanos y, normalmente,
Numerosas alteraciones inflamatorias crónicas aumentan el no permite la penetración pasiva de células. Es probable que
riesgo de cáncer específico de cada localización. Cabe citar la transmigración de células tumorales a través de la mem-
entre ellas la colitis ulcerosa (capítulo 116), la gastritis crónica brana basal implique generación de actividades proteolíticas
(capítulo 52), la pancreatitis crónica (capítulo 59), el esófago de clave. Alternativamente, la célula tumoral puede producir
Barrett (capítulo 45) y la hepatitis vírica crónica (capítulos 79 factores capaces de activar proenzimas presentes en la matriz
y 80). Independientemente de los estímulos proliferativos extracelular. Por ejemplo, cabe la posibilidad de que el tumor
directos, las influencias de la inflamación en el desarrollo del produzca urocinasa, en sí misma una proteasa, o activador del
cáncer son complejas y presentan múltiples facetas. Las células
inmunitarias pueden promover el remodelado de la red vas-
cular y la angiogenia (tratada más adelante). La inflamación
induce, asimismo, cambios epigenéticos en las células, que
favorecen el silenciamiento de genes supresores de tumores por
daño del ADN inducido por producción de especies reactivas
del oxígeno estimulada por citocinas. Además, las citocinas
producidas por las células inflamatorias causan activación en
las células tumorales del factor nuclear (NF) kB, que inhibe la
apoptosis y estimula la proliferación.70 Aunque la inflamación
crónica crea un entorno protumorígeno, cabe puntualizar que
el sistema inmunitario también desempeña un papel impor-
tante en la supresión de tumores, por vigilancia tumoral. Los
tratamientos inmunodepresores se asocian a mayor riesgo de
neoplasia maligna. El mantenimiento de un minucioso equili-
brio en la inmunorregulación es, pues, esencial para evitar el

desarrollo de un entorno protumorígeno.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
DE LAS METÁSTASIS TUMORALES
El establecimiento de metástasis a distancia requiere múltiples
FIGURA 1-7. Una transición epitelio-mesénquima (TEM) proporciona
procesos, muchos de los cuales suponen alteración de las inter un modelo de progresión e invasión tumoral. Las células epiteliales
acciones entre células tumorales y normales del huésped. Para mantienen su polaridad y sus límites con las células adyacentes
metastatizar, una célula o grupo de células deben desprenderse mediante múltiples proteínas de unión, incluida la E-cadherina. La
del tumor primario, acceder al espacio linfático o vascular, pérdida o disminución de E-cadherina es un rasgo esencial de la
adherirse a la superficie endotelial en una localización distante, TEM, en la que las células epiteliales pueden adoptar un fenotipo
penetrar en la pared vascular para invadir esa segunda locali- de mesénquima migratorio. En la progresión tumoral, la TEM se
zación y, finalmente, proliferar como segundo foco tumoral. La produce en múltiples niveles, incluidas la transición de carcinoma
angiogenia es necesaria para la proliferación del tumor primario in situ temprano a cáncer invasivo y la invasión por células tumo-
y las metástasis tumorales. Las células tumorales también deben rales de vasos sanguíneos y linfáticos.
plasminógeno. Cuando acceden al compartimento estromal consejo genético es un componente esencial en el proceso de
intersticial, las células tumorales pueden a continuación pasar las pruebas genéticas.
a los vasos linfáticos y sanguíneos y metastatizar. La mejora de la detección de los cánceres digestivos espo-
rádicos y de sus lesiones precursoras es otro de los campos de
Angiogenia y linfoangiogenia aplicación de los estudios de investigación. Pequeñas canti-
La angiogenia es esencial para mantener el crecimiento continuado dades de células eliminadas obtenidas de heces o de aspirado
del tumor primario. Si no se desarrollan nuevos vasos a medida líquido de quistes pueden valorarse, con objeto de determinar
que el tumor primario se expande, las células más distantes de la presencia de mutaciones o alteraciones epigenéticas en genes
los vasos disponibles quedan privadas de un aporte adecuado asociados a tumores específicos (B-raf, K-ras, APC, TP53, etc.).
de nutrición, y se produce necrosis central. La neovasculariza Las pruebas de IMS pueden efectuarse en muestras de tumores
ción es otro destacado factor permisivo que favorece la disemi de colon archivadas y son una útil herramienta de detección
nación metastásica de tumores.73 Se ha observado que diversos selectiva para identificar a personas cuyos cánceres colorrectales
factores de crecimiento de proteínas producidos por células pueden ser una manifestación del síndrome de Lynch o de la
tumorales y estromales son potentes estímulos para la angio- vía serrada a dicho cáncer colorrectal.77 La pérdida en la tinción
genia; entre ellos se cuentan el factor de crecimiento endotelial inmunohistoquímica de MSH2, MLH1, PMS2 o MSH6 propor-
vascular (VEGF) A, el factor de crecimiento fibroblastos básico ciona información similar. Se ha constatado en ciertos estudios
(bFGF) y el TGF-β. Tal vez, el VEGF-A es el principal factor crítico que el estado de IMS de un tumor de color es predictivo de
que aumenta en la mayoría de los tipos tumorales, incluido el respuesta a la quimioterapia basada en el 5-fluorouracilo.78,79
cáncer colorrectal. Múltiples vías genéticas implicadas en la Los tratamientos dirigidos hacia vías de señalización específicas
carcinogenia digestiva, como la Wnt y la ras mutada, modulan es posible que aumenten, a medida que nuestro conocimiento
la expresión de VEGF-A.74 Las actuales estrategias terapéuticas molecular de los cánceres digestivos es mayor. Los anticuerpos
para inhibir el VEGF-A coinciden con el tratamiento de referen- contra los receptores de EGF y que bloquean las vías de seña-
cia para el cáncer colorrectal metastásico (v. capítulo 127). lización de los mismos han demostrado un efecto terapéutico
La angiogenia se produce siguiendo una secuencia ordena- beneficioso en el cáncer colorrectal. No obstante, dicho bene-
da. Las células endoteliales en el vaso original son estimuladas ficio solo se ha constatado en cánceres carentes de mutaciones
para degradar la membrana basal endotelial, migran al estroma activadoras en K-ras. Las pruebas para detectar mutaciones en
perivascular e inician la formación de un brote capilar. Dicho K-ras en cánceres colorrectales son actualmente el abordaje de
brote crece hasta constituir una estructura tubular que, a su referencia antes de la administración del tratamiento dirigido.
vez, es la base del desarrollo de una red capilar. Los modelos Por otra parte, los inhibidores de tirosina-cinasa de moléculas
in vitro que representan los episodios iniciales de la angiogenia pequeñas del oncogén c-KIT constituyen actualmente el trata-
indican que este proceso implica equilibrio entre proteasas e miento de rutina de los tumores del estroma gastrointestinal
inhibidores de las mismas, según un patrón similar al de la (v. capítulo 32).80 Las técnicas moleculares también se aplican
invasión tumoral. Realmente, los paralelismos funcionales a la estadificación de la enfermedad. Por ejemplo, la captura
entre invasión tumoral y angiogenia resultan evidentes, ante su de pequeñas cantidades de células tumorales circulantes antes
mutua necesidad de motilidad celular, proteólisis de la mem- de la detección de metástasis puede reportar beneficios tanto
brana basal y crecimiento celular. pronósticos como terapéuticos.81 Por último, a medida que se
Junto con la angiogenia, la linfoangiogenia desempeña tam disponga de un mayor número de marcadores genéticos, es
bién una función relevante en la metástasis tumoral. Se han probable que el control de la recidiva de la enfermedad des-
determinado algunos datos importantes sobre la base molecular pués de la cirugía se convierta en otra aplicación importante.
de la linfoangiogenia tumoral. El VEGF-C o el VEGF-D se unen Estudios de asociación del genoma completo
al receptor 3 de VEGF en las células endoteliales linfáticas para
estimular la formación de nuevos vasos linfáticos.75 Ello origina Aunque el 11% de las personas con cáncer colorrectal tienen dos
nuevos conductos linfáticos en la masa tumoral y, por consi- familiares próximos afectados por la enfermedad, en solo una
guiente, aumento de la diseminación de células tumorales a pequeña fracción de casos esta cursa como síndrome de cáncer
los ganglios linfáticos regionales.76 Las estrategias para inhibir mendeliano ya definido.82 Por otro lado, estudios de cáncer colo-
la linfoangiogenia tumoral se están analizando activamente. rrectal desarrollados en gemelos idénticos solamente demos-
traron en ellos un riesgo de cáncer del 35%. La identificación
de otras variantes genéticas que confieran un mayor riesgo de
MEDICINA MOLECULAR: ENFOQUES cáncer se mantiene como prioridad destacada. El desarrollo
de la genotipificación y de las tecnologías de secuenciación
ACTUALES Y FUTUROS DE LA ONCOLOGÍA profunda ha permitido descubrir muchas de esas variantes. La
DIGESTIVA investigación de tales variantes se ha visto impulsada por dos
hipótesis, que no se excluyen mutuamente.
Diagnóstico molecular La hipótesis de enfermedad común-variante común parte de la
La evolución en la identificación de los genes asociados al cán- idea de que el riesgo heredable de padecer enfermedades como
cer, junto con la capacidad intrínseca de las técnicas biológicas el cáncer colorrectal se basa en la suma de los pequeños efectos
moleculares para analizar con precisión pequeñas cantidades de las variantes genéticas comunes (frecuencia alélica > 5%)
de ADN y proteínas, está permitiendo obtener marcadores en la población general. Hasta el momento se han identificado
diagnósticos más eficaces. Su aplicación más inmediata es la numerosos locus. No obstante, el riesgo relativamente bajo de
valoración del riesgo de cáncer en familias con propensión al cada variante común asociada no ha aportado una información
cáncer. Se han elaborado estrategias destinadas a identificar más predictiva que el propio historial familiar en lo que res-
mutaciones en la línea germinal en pacientes con síndromes pecta a enfermedades como el cáncer colorrectal. A pesar de
de cáncer digestivo hereditarios, como PAF, síndrome de Lynch su limitada aplicabilidad clínica, la identificación de nuevos
y cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) (v. tabla 1-1). Las genes no asociados con anterioridad a la enfermedad aumenta
pruebas genéticas constituyen una poderosa herramienta para la posibilidad de desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos y
identificar a familias de alto riesgo y definir el riesgo de cáncer diagnósticos. Otro condicionante de estos estudios es que tales
de cada uno de sus miembros. En la aplicación de las mismas variantes no tienen por qué ser necesariamente causales, sino
deben considerarse la sensibilidad y la especificidad del análi- que pueden ser simples circunstancias asociadas, en tanto que
sis, junto con aspectos como la confidencialidad y las posibles otras variantes se relacionan con desequilibrio de ligamiento
repercusiones en los seguros médicos. Por tales razones, el con respecto a la variante de interés.
La hipótesis de enfermedad común-variante rara se basa en la por los National Cancer Institutes de EE.UU. y el Consorcio
premisa de que el riesgo genético de enfermedades como el cán- Internacional del Genoma del Cáncer.
cer colorrectal depende esencialmente de un conjunto heterogé-
neo de mutaciones infrecuentes o de novo. En la mayoría de los
estudios, las variantes raras se definen como las que presentan BIBLIOGRAFÍA ESENCIAL
frecuencia alélica menor del 1% de la registrada en la población La bibliografía completa de este capítulo puede consultarse en
general. En comparación con las variantes comunes, es más www.expertconsult.com.
probable que las variantes raras tengan repercusiones de mayor
dimensión, debido al efecto de la selección de purificación. Sin 2. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular
embargo, recientes estudios demuestran que gran parte de las characterization of human colon and rectal cancer. Nature
variantes raras se registraron probablemente a lo largo de los 2012;487:330-7.
últimos 5.000 años y se debieron a la expansión de las poblacio- 11. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in
nes y a una selección de purificación relativamente menor de cancer and aging. Cell 2007;130:223-33.
esas variantes.83 La ventaja de los estudios sobre variantes raras 22. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, et al.
es que la variante identificada presenta mayor probabilidad CpG island methylator phenotype underlies sporadic
de estar directamente implicada en la enfermedad, dada la falta microsatellite instability and is tightly associated
de desequilibrio de ligamiento con otras variantes. Ante el mayor with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet
alcance de su efecto, estas variantes también pueden desempe- 2006;38:787-93.
ñar un papel destacado en la toma de decisiones clínicas. 24. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor
heterogeneity and branched evolution revealed
Secuenciación del genoma completo y del exoma by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;
Dada la disminución de los costes de secuenciación del ADN, es 366:883-92.
considerable el interés suscitado por la incorporación del perfil 25. Nguyen LV, Vanner R, Dirks P, et al. Cancer stem cells:
genómico completo de los tumores y los cánceres a la atención An evolving concept. Nat Rev Cancer 2012;12:133-43.
clínica, con objeto de habilitar tratamientos personalizados ajus- 33. Knudson AG Jr. Mutation and cancer: Statistical study of
tados a cada paciente. En la actualidad se están estudiando en retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:820-3.
este ámbito dos estrategias. La primera se centra en la secuen- 58. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin and the risk of
ciación del genoma completo, detallando el total del genoma colorectal cancer in relation to the expression of COX-2.
tumoral. A medida que evoluciona nuestro conocimiento del N Engl J Med 2007;356:2131-42.
genoma no codificante de proteínas, aumentan las probabili- 60. Hutvagner G, McLachlan J, Pasquinelli AE, et al. A cellular
dades de hallar nuevas estrategias pronósticas y terapéuticas function for the RNA-interference enzyme Dicer in the
basadas en regiones del genoma que no codifican proteínas. maturation of the let-7 small temporal RNA. Science
Otro método consiste en centrarse exclusivamente en el exoma, 2001;293:834-8.
la porción codificante de proteínas del genoma. Aunque solo 69. Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, et al. Adenoma-linked
comprende el 1% del mismo, se cree que el exoma contiene barrier defects and microbial products drive IL-23/
alrededor del 85% de las mutaciones asociadas a enfermedad, IL-17-mediated tumour growth. Nature 2012;491:254-8.
y el coste de su secuenciación es inferior a la del genoma com- 83. Tennessen JA, Bigham AW, O’Connor TD, et al. Evolution
pleto. Entre los múltiples programas en curso destinados a and functional impact of rare coding variation from
catalogar las variaciones de una amplia diversidad de cánceres deep sequencing of human exomes. Science 2012;337:
cabe citar el proyecto Atlas del Genoma del Cáncer, patrocinado 64-9.
Capítulo 1 Proliferación celular y neoplasia 15.e1
BIBLIOGRAFÍA COMPLETA 26. Merlos-Suarez A, Barriga FM, Jung P, et al. The intestinal
stem cell signature identifies colorectal cancer stem
1. Sherr CJ. The Pezcoller lecture: Cancer cell cycles revisited. cells and predicts disease relapse. Cell Stem Cell
Cancer Res 2000;60:3689-95. 2011;8:511-24.
2. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular 27. Sigal I. The ras oncogene: Structure and some function.
characterization of human colon and rectal cancer. Nature Nature 1989;332:485.
2012;487:330-7. 28. Bos JL, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Prevalence of ras
3. Weinberg RA. The retinoblastoma protein and cell cycle gene mutations in human colorectal cancers. Nature
control. Cell 1995;81:323-30. 1987;327:293-7.
4. el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. WAF1, a potential 29. Bourne HR, Sanders DA, McCormick F. The GTPase
mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993;75:817-25. superfamily: A conserved switch for diverse cell functions.
5. Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatory motif Nature 1990;348:125-32.
in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/ 30. Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, et al. Tumorigenesis:
CDK4. Nature 1993;366:704-7. RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature
6. Liu Q, Yan YX, McClure M, et al. MTS-1 (CDKN2) tumor 2002;418:934.
suppressor gene deletions are a frequent event in esophagus 31. Luscher B, Eisenman RN. New light on Myc and Myb. Part I.
squamous cancer and pancreatic adenocarcinoma cell lines. Myc. Genes Dev 1990;4:2025-35.
Oncogene 1995;10:619-22. 32. He TC, Sparks AB, Rago C, et al. Identification of
7. Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, et al. Frequent somatic c-MYC as a target of the APC pathway. Science
mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene 1998;281:1509-12.
in pancreatic adenocarcinoma. Nat Genet 1994;8:27-32. 33. Knudson AG Jr. Mutation and cancer: Statistical study of
8. Muraoka RS, Lenferink AE, Law B, et al. ErbB2/ retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:820-3.
Neu-induced, cyclin D1-dependent transformation is 34. Comings DE. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl
accelerated in p27-haploinsufficient mammary epithelial cells Acad Sci U S A 1973;70:3324-8.
but impaired in p27-null cells. Mol Cell Biol 2002;22:2204-19. 35. Herman JG, Baylin SB. Gene silencing in cancer in
9. Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG. ARF promotes MDM2 association with promoter hypermethylation. N Engl J Med
degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion 2003;349:2042-54.
impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways. 36. Leppert M, Dobbs M, Scambler P, et al. The gene for familial
Cell 1998;92:725-34. polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science
10. Reed JC. Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 1987;238:1411-3.
2000;157:1415-30. 37. Kinzler KW, Nilbert MC, Vogelstein B, et al. Identification
11. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in of a gene located at chromosome 5q21 that is mutated in
cancer and aging. Cell 2007;130:223-33. colorectal cancers. Science 1991;251:1366-70.
12. Hayflick L. Mortality and immortality at the cellular level. 38. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al. Identification and
A review. Biochemistry 1997;62:1180-90. characterization of the familial adenomatous polyposis coli
13. Cech TR. Beginning to understand the end of the gene. Cell 1991;66:589-600.
chromosome. Cell 2004;116:273-9. 39. Nishisho I, Nakamura Y, Miyoshi Y, et al. Mutations of
14. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer
Cell 2000;103:211-25. patients. Science 1991;253:665-9.
15. McCormick F. Signalling networks that cause cancer. Trends 40. Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, et al. APC mutations
Cell Biol 1999;9:M53-6. occur early during colorectal tumorigenesis. Nature
16. Parekh DB, Ziegler W, Parker PJ. Multiple pathways control 1992;359:235-7.
protein kinase C phosphorylation. EMBO J 2000;19:496-503. 41. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal
17. Chung DC. The genetic basis of colorectal cancer: Insights tumorigenesis. Cell 1990;61:759-67.
into critical pathways of tumorigenesis. Gastroenterology 42. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the
2000;119:854-65. APC gene: An attenuated form of familial polyposis. Cell
18. Korinek V, Barker N, Moerer P, et al. Depletion of epithelial 1993;75:951-7.
stem-cell compartments in the small intestine of mice lacking 43. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC.
Tcf-4. Nat Genet 1998;19:379-83. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: Clues to
19. Pinto D, Gregorieff A, Begthel H, Clevers H. Canonical cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res
Wnt signals are essential for homeostasis of the intestinal 1994;54:4855-78.
epithelium. Genes Dev 2003;17:1709-13. 44. Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, et al. Mutations in the
20. Siegel PM, Massague J. Cytostatic and apoptotic actions p53 gene occur in diverse human tumour types. Nature
of TGF-beta in homeostasis and cancer. Nat Rev Cancer
1989;342:705-8.
2003;3:807-21. 45. Bressac B, Kew M, Wands J, et al. Selective G to T mutations
21. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabilities in of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern
human cancers. Nature 1998;396:643-9. Africa. Nature 1991;350:429-31.
22. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, et al. 46. Malkin D, Li FP, Strong LC, et al. Germline p53 mutations
CpG island methylator phenotype underlies sporadic in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other
microsatellite instability and is tightly associated with BRAF neoplasms. Science 1990;250:1233-8.
mutation in colorectal cancer. Nat Genet 2006;38:787-93. 47. Seoane J, Le HV, Massague J. Myc suppression of the
23. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. p21(Cip1) Cdk inhibitor influences the outcome of the p53
Science 1976;194:23-8. response to DNA damage. Nature 2002;419:729-34.
24. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor 48. Liu F, Pouponnot C, Massague J. Dual role of the Smad4/
heterogeneity and branched evolution revealed by DPC4 tumor suppressor in TGFbeta-inducible transcriptional
multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366:883-92. complexes. Genes Dev 1997;11:3157-67.
25. Nguyen LV, Vanner R, Dirks P, et al. Cancer stem cells: An 49. Chung DC, Rustgi AK. DNA mismatch repair and cancer.
evolving concept. Nat Rev Cancer 2012;12:133-43. Gastroenterology 1995;109:1685-99.
15.e2 Sección I Biología del tubo digestivo
50. Fishel R, Lescoe MK, Rao MR, et al. The human mutator 68. Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants.
gene homolog MSH2 and its association with hereditary I. Mortality from cancer and other diseases among
nonpolyposis colon cancer. Cell 1993;75:1027-38. Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst
51. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al. Mutations 1968;40:43-68.
of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal 69. Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, et al. Adenoma-linked
cancer. Cell 1993;75:1215-25. barrier defects and microbial products drive IL-23/
52. Parsons R, Li GM, Longley MJ, et al. Hypermutability IL-17-mediated tumour growth. Nature 2012;491:254-8.
and mismatch repair deficiency in RER+ tumor cells. Cell 70. Lin WW, Karin M. A cytokine-mediated link between
1993;75:1227-36. innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest
53. Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin JP, et al. Replication 2007;117:1175-83.
errors in benign and malignant tumors from hereditary 71. Fidler IJ, Radinsky R. Genetic control of cancer metastasis.
nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res J Natl Cancer Inst 1990;82:166-8.
1994;54:1645-8. 72. Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour
54. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants progression. Nat Rev Cancer 2002;2:442-54.
of MYH associated with somatic G:C→T:A mutations in 73. Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis
colorectal tumors. Nat Genet 2002;30:227-32. and angiogenesis: An imbalance of positive and negative
55. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal regulation. Cell 1991;64:327-36.
adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line 74. Zhang X, Gaspard JP, Chung DC. Regulation of vascular
mutations in MYH. N Engl J Med 2003;348:791-9. endothelial growth factor by the Wnt and K-ras pathways
56. Zimmermann S, Moelling K. Phosphorylation and regulation in colonic neoplasia. Cancer Res 2001;61:6050-4.
of Raf by Akt (protein kinase B). Science 1999;286:1741-4. 75. Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, et al. Hyperplasia of
57. Ulku AS, Der CJ. Ras signaling, deregulation of lymphatic vessels in VEGF-C transgenic mice. Science
gene expression and oncogenesis. Cancer Treat Res 1997;276:1423-5.
2003;115:189-208. 76. Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG, et al. Induction of
58. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin and the risk of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast
colorectal cancer in relation to the expression of COX-2. cancer metastasis. Nat Med 2001;7:192-8.
N Engl J Med 2007;356:2131-42. 77. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical
59. Iorio MV, Croce CM. MicroRNAs in cancer: Small molecules review on hereditary colorectal cancer and genetic testing.
with a huge impact. J Clin Oncol 2009;27:5848-56. Gastroenterology 2001;121:198-213.
60. Hutvagner G, McLachlan J, Pasquinelli AE, et al. A cellular 78. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor
function for the RNA-interference enzyme Dicer in the microsatellite-instability status as a predictor of benefit from
maturation of the let-7 small temporal RNA. Science fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer.
2001;293:834-8. N Engl J Med 2003;349:247-57.
61. Turcan S, Rohle D, Goenka A. IDH1 mutation is sufficient 79. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch
to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature repair as a predictive marker for lack of efficacy of
2012;483:479-83. fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin
62. Warburg O, Wind F, Negelein E. The metabolism of tumors in Oncol 2010;28:3219-26.
the body. J Gen Physiol 1927;8:519-30. 80. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN
63. Niemann S, Muller U. Mutations in SDHC cause autosomal Task Force report: Management of patients with
dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet 2000;26:268-70. gastrointestinal stromal tumor (GIST)—update of the
64. Astuti D, Latif F, Dallol A, et al. Gene mutations in NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr
the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause Canc Netw 2007;5(Suppl 2):S1-29.
susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial 81. Liefers GJ, Cleton-Jansen AM, van de Velde CJ, et al.
paraganglioma. Am J Hum Genet 2001;69:49-54. Micrometastases and survival in stage II colorectal cancer.
65. Miller EC, Miller JA. Searches for ultimate chemical N Engl J Med 1998;339:223-8.
carcinogens and their reactions with cellular macromolecules. 82. Fletcher RH, Lobb R, Bauer MR, et al. Screening patients
Cancer 1981;47:2327-45. with a family history of colorectal cancer. J Gen Intern Med
66. Ozturk M. p53 mutations in nonmalignant human liver: 2007;22:508-13.
Fingerprints of aflatoxins? Hepatology 1995;21:600-1. 83. Tennessen JA, Bigham AW, O’Connor TD, et al. Evolution
67. Bortsch H. N-nitroso-compounds and human cancer: Where and functional impact of rare coding variation from deep
do we stand? IARC Sci Publ 1991;103:105. sequencing of human exomes. Science 2012;337:64-9.

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Capítulo 1 - Proliferación Celular y Neoplasia

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estrés. En última instancia, estas señales apoptósicas internas

TABLA 1-1 Mutaciones asociadas a síndromes de cáncer

Trastorno Genes mutados

familia de genes reparadores de errores de emparejamiento

Los rasgos esenciales de la señalización de Wnt se ilustran

Epigenética a errores que ocurren durante la replicación del ADN como

brio en la inmunorregulación es, pues, esencial para evitar el

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