ANTIOXIDANTE TBHQ

Introducción.

La oxidación es un fenómeno químico el cual involucra trasferencia de partículas

llamadas electrones que generan especies químicas inestables llamadas
radicales libres.

¿Quién no ha tenido la desagradable experiencia de probar algo rancio?

Efectivamente, la oxidación en un alimento causa cambios de aroma, sabor,
color y potencia, por eso es que los Antioxidantes se usan como aditivos en los
alimentos desde hace décadas. Los Antioxidantes tienen como objetivo terminar
con las reacciones de oxidación en cadena quitando a los radicales libres e
inhibiendo otras reacciones. En general, el objetivo es proteger a las grasas de
origen vegetal del proceso de descomposición aumentando el tiempo de vida de
su poder nutricional.

Existen muchos Antioxidantes que se usan en los alimentos tales como el Acido
Ascórbico, el BHT (Butil Hidroxitolueno), los tocoferoles y el TBHQ (Terbutil
Hidroquinona), este último es un compuesto nuevo en nuestro catálogo. El TBHQ
está potencializado con Acido Cítrico y se presenta en solución.

Su ventaja es que todos sus componentes son aprobado por Secretaría de

Salud, FDA (Food and Drug Administration), la Comunidad Europea y por Food
Chemical Codex IV.

Físicamente es un líquido de color ámbar a oscuro. Sus funciones son diversas,

incrementa el periodo de vida útil en las grasas, aceites y productos procesados,
previene la oxidación de lípidos causada por trazas de metales y gracias a la
acción quelante del Acido Cítrico, protege contra cambios de olor, sabor y valor
nutrimental asociados a deterioro de lípidos. Se considera un antioxidante muy
eficaz ya que no cambia ni el color ni el sabor de los alimentos en los que se
incluyan.
Esta propiedad le permite su aplicación en: aceites vegetales, Aceites
Esenciales, grasas animales, aceites de pescado, frituras (disuelto en el aceite
que se utiliza para freír), alimento para animales, dulces, manteca de cerdo,
margarinas, productos cárnicos y semillas.

Por otro lado sus aplicaciones se extienden a la industria cosmética por ejemplo
en perfumería se utiliza para reducir la taza de evaporación y mejorar la
estabilidad del producto.

En Aceites Esenciales y/o materiales volátiles se disuelve a temperatura

ambiente con agitación hasta incorporación completa. En el caso de grasas o
aceites se mezcla con agitación suave a una temperatura entre 50° y 60°C hasta
incorporar completamente.

Su dosificación máximo es de 0.1 % (200 ppm) con respecto al contenido de

grasas.

Las grasas, los aceites y los alimentos con base lipídica se deterioran al sufrir
diversas reacciones de degradación tanto por calentamiento o durante el
almacenamiento prolongado.

Los principales procesos de deterioro son las reacciones de oxidación y de

descomposición de los productos de oxidación, ésta es la forma de deterioro de
los alimentos más importante luego de la producida por los microorganismos.

La reacción de oxidación es una reacción en cadena, es decir, que una vez

iniciada, continúa acelerándose hasta la oxidación total de las sustancias
sensibles. Con estas reacciones aparecen sustancias orgánicas (como
aldehídos y cetonas) los cuales producen olores y sabores a rancio, se altera el
color y la textura, y desciende el valor nutritivo al perderse algunas vitaminas y
ácidos grasos poliinsaturados.
Además, los productos formados en la oxidación pueden llegar a ser nocivos
para la salud.

Algunas formas de controlar y reducir la autooxidación son: la exclusión del

oxígeno en el alimento (envasado al vacío, material impermeable al oxígeno),
bajas temperaturas, conservación del alimento en la oscuridad, o la
incorporación de aditivos antioxidantes.

Antioxidantes: esta denominación engloba a un grupo de sustancias que

presentan estructuras químicas muy diversas y mecanismos de acción muy
variados.

El mecanismo de acción más importante consiste en su reacción con radicales

libres lipídicos y conlleva la formación de productos inactivos. El siguiente
mecanismo en orden de importancia, es el de inhibir la acción del oxigeno libre,
atrapando la molécula de éste.

Otros inhibidores estabilizan los hidroperóxidos lipídicos evitando su

descomposición en radicales libres. La descomposición de los hidroperóxidos
está catalizada por metales, por lo tanto los quelantes de metales también
inhiben la oxidación.

Existen también sustancias sinergistas, que por si solas no tendrían efecto

antioxidante, pero que juntas a otras aumentan la capacidad de estas últimas.
Clases de Antioxidantes.

Hay numerosas sustancias con propiedades antioxidantes:

 Los compuestos de formación “in situ”, es decir durante la transformación

de la materia prima en un alimento, como los productos de las reacciones
de Maillard que se generan por reacción de los azúcares y las proteínas,
los péptidos y las fermentaciones.

 Las enzimas: glucosa oxidasa, catalasa, superoxido dismutasa.

 Los constituyentes de los alimentos: aminoácidos, fosfolípidos, carotenos,

proteínas

 Las sustancias químicas definidas: tocoferoles, ácido ascórbico y sus

derivados, hidroxibutilanisol (BHA), hidroxibutiltolueno (BHT).

 Los extractos de plantas: hierbas y especias, té, romero y salvia.

Los primeros antioxidantes utilizados fueron de origen natural, pero al transcurrir

los años, éstos fueron reemplazados por sustancias sintéticas, más baratas, de
pureza controlada y poseedoras de una capacidad antioxidante más uniforme.

En los últimos años, el aumento del uso de aditivos alimentarios de origen

sintético puso en tela de juicio su utilización por parte de los consumidores.

La industria alimenticia ha tratado de cubrir los deseos planteados y en

consecuencia el uso de aditivos naturales ha aumentado.

La tendencia de hoy en día sitúa a los antioxidantes de origen natural en un lugar

privilegiado.

Hasta el momento la aplicación de aditivos de origen natural no ha podido

extenderse a todo tipo de alimentos, es por esto que se mantiene en algunos
productos aquellos de origen sintético los cuales hasta ahora no ha podido
demostrarse su cuestionada toxicidad en humanos.
BHA, BHT, TBHQ y GALATOS.

El butilhdroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT), la Terbutilhidroxiquinona

(TBHQ), y los galatos, son compuestos ampliamente usados en la industria
alimenticia como antioxidantes lipídicos, y todos ellos son de origen sintético.

Hoy en día esta siendo muy cuestionado su uso, dado que publicaciones y
estudios clínicos han demostrado que algunos de ellos ocasionan efectos
nocivos para animales de experimentación, como lo son los roedores.

Sumado a esto, los consumidores a nivel mundial han provocado una tendencia
a consumir alimentos naturales y a eliminar de la dieta todo aquellos productos
que no posean estas características de origen.
Química

TBHQ es un antioxidante sólido que es fácilmente soluble a niveles de uso en

grasas y aceites y en un Número de disolventes de calidad alimentaria, pero es
prácticamente insoluble en agua.

Su nombre químico en la nomenclatura IUPAC es terc-butil-1,4-benzendiol. El

nombre en CAS La nomenclatura es 1,4-bencenodiol, 2- (1,1-dimetiletil) -.
Además, hay algunos Sinónimos

El número de registro CAS es 1948-33-0, otros números CAS son 123477-69-0,

140627-33-4, 29863 - 17 - 0, 68816 - 56 - 8.

La fórmula estructural es:

Especificación

Según el peticionario, la TBHQ cumple todos los requisitos que se enumeran a

especificación para antioxidante TBHQ como se establece en Food Chemical
Codex (FCC), 3 rd Edition, 1981.

Los criterios de pureza indicados por el peticionario son los siguientes: TBHQ
(99,0% mínimo), terciario butil-p-benzoquinona (0,2% máximo), 2,5- -
butylhydroquinone di-terciario (0,2% Máximo), hidroquinona (0,1% máximo),
metales pesados (como Pb, 5 ppm máximo), tolueno (No más de 0,0025%).
Punto de fusión 126,5 - 128,5 ° C.

Proceso de manufactura
TBHQ se fabrica por síntesis química.

Estabilidad y destino en los alimentos durante el calentamiento y

almacenamiento

Los estudios demuestran que los antioxidantes fenólicos como TBHQ exhiben
descomposición significativa A temperaturas elevadas que dan lugar a una serie
de productos de descomposición que pueden sufrir Descomposición adicional. A
temperaturas elevadas tanto la evaporación como la descomposición Una
pérdida de actividad antioxidante. Según el peticionario, en condiciones
normales de almacenar y cocinar el producto principal de descomposición es 2-
terciario-butil-p-benzoquinona (TBBQ). Este hallazgo se apoya en los
experimentos de calentamiento de TBHQ a temperaturas de fritura (180 ° C o
superior). El calentamiento se llevó a cabo con TBHQ bien en forma pura o
disuelto en Aceite vegetal o en alimentos grasos, a diferentes concentraciones.
La formación de TBBQ está en De acuerdo con la acción antioxidante de TBHQ.

El TBHQ puro se calentó a 175-185ºC durante diferentes tiempos de 1 a 100

horas, ya sea individualmente o repetidamente. La cantidad de TBHQ volátil y no
volátil inalterada permanece Con el tiempo y representaron entre el 10 y el 50%
de su concentración original. Utilizando GC / MS Se identificaron 20 a 30
productos de descomposición. El principal producto de descomposición fue
TBBQ representan alrededor del 30% del material original. Datos cuantitativos
por el otro

Los productos de descomposición eran incompletos, pero cuando las

concentraciones medidas eran 1%. Estos productos de descomposición
incluyeron hidroquinona, compuestos dimerizados con éter Y algunos productos
de peso molecular más alto. (Hamama y Nawar, 1991, Kim y Pratt, 1990) Dos
estudios utilizaron, [14C] -TBHQ anillo marcado para examinar y comparar con
su descomposición Tanto el hidroxitolueno butilado marcado (BHT) como el
hidroxianisol butilado (BHA) grasa de freír y el bicarbonato de cookie (Warner et
al., 1986) o la etiqueta BHA en aceite vegetal se calienta a 180-190 ° C durante
4,5 horas (Lin et al., 1981). La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
Análisis de volátiles y no volátiles confirmó la complejidad de los productos
derivados de Los antioxidantes progenitores, pero estos no se caracterizaron
completamente ni se cuantificaron. En general, el calor El tratamiento resultó en
una descomposición virtualmente total (aproximadamente 95-99%) de la TBHQ
añadida y allí Fue alguna evidencia para la descomposición de TBHQ en
manteca de cerdo a temperatura ambiente. La estabilidad de TBHQ y algunos
otros antioxidantes en preparaciones grasas y acetonitrilo en stock soluciones
almacenadas en condiciones diferentes se estudió mediante Irache et al. (1993).
Degradación Fue adecuadamente descrito por un proceso cinético de primer
orden para todos los antioxidantes examinados. los Presencia de productos de
degradación en soluciones madre fue indicada por cambios en su Apariencia y
fue acelerado por la presencia de luz. Sobre la base de los resultados obtenidos
con TLC Y HPLC, se sugirió TBBQ como posible producto de degradación del
TBHQ, pero la degradación Los productos no fueron cuantificados ni
identificados definitivamente. Además, el peticionario resumió los resultados de
tres informes no publicados de estudios sobre El efecto de calentar diferentes
concentraciones de TBHQ en aceite de semilla de algodón o una mezcla 50:50
de Semilla de algodón y aceite de soja a 185-190 ° C durante un máximo de 48
horas. Sin embargo, estos informes de estudio No estaban disponibles para su
evaluación. Las pérdidas de TBHQ en estos estudios podrían Degradación o
interacción con el alimento además de la volatilización.
Caso de necesidad y usos propuestos

Según el peticionario, la TBHQ es especialmente eficaz para los aceites

vegetales altamente insaturados Y muchas grasas animales y lleva ventaja sobre
otros antioxidantes previamente aprobados en su Capacidad para extender la
estabilidad al almacenamiento de aceites vegetales

TBHQ está destinado a ser utilizado a un nivel de hasta 200 mg / kg de grasa o

aceite.

Exposición

Por lo tanto, se estimó la exposición humana potencial al TBHQ a través de la

dieta considerando Que todas las grasas consumidas contendrían TBHQ a 200
mg / kg. Con el fin de proporcionar Estimaciones de la exposición, altas ingestas
de grasa se consideraron en diferentes grupos de población: adultos, Niños y
bebés. La exposición en lactantes y niños requiere consideración específica
Tanto su consumo de energía por kg de cuerpo y el porcentaje de energía de la
grasa de su dieta es mayor Que la de los adultos.

Dentro de un proyecto de investigación dirigido a identificar patrones de consumo

de alimentos que Los consumidores de alto contenido de grasa se habían
identificado de manera estandarizada (sujetos Mayor cuartil del porcentaje de
energía de la grasa) sobre la base de los bancos de datos sobre el consumo de
alimentos Derivadas de las encuestas alimentarias realizadas sobre muestras
representativas de European Food Studies, 1999). Se han puesto a disposición
datos comparables para diez Países o regiones (Bélgica, Dinamarca, Finlandia,
Alemania, Creta, Irlanda, Italia, Países Bajos, Portugal y España). Porcentaje
medio de energía de la grasa en comedores con alto contenido de grasa Varió
de 33% en Portugal a 53% en Creta (media de los 10 países: 44%), mientras
que su La ingesta total de grasa total varió de 86 g en Portugal a 194 g en Bélgica
(122 g en promedio). Grasa Consumo en la muestra de Bélgica puede
considerarse una estimación de caso peor debido a la Duración de la encuesta
(recordación de 24 h): en este caso se observaron estimaciones de Los quantiles
sobrestiman las altas ingestas a largo plazo. Los adultos europeos que son
comedores de grasa alta Y para el cual todas las grasas contendrían TBHQ a
200 mg / kg estarían por lo tanto expuestos en Promedio hasta 24,4 mg de este
aditivo. Una estimación de caso peor es 38,8 mg de TBHQ (Bélgica encuesta).
Teniendo en cuenta un peso corporal de 60 kg, esta exposición sería equivalente
en promedio a 0,4 mg / kg con un peor caso de 0,6 mg / kg (encuesta de Bélgica).

Según las Dietas Recomendadas Europeas, la necesidad media de energía es

Aproximadamente 100 kcal / kg pc / día en lactantes de 6 meses a 3 años de
edad (CEC, 1993). Se evaluó la exposición para una dieta infantil en la que todas
las grasas contendrían TBHQ. los Contenido máximo de lípidos establecido por
la legislación europea para las fórmulas

Considerado: 6,5 g / 100 kcal, equivalente al 58,5% de energía de la grasa (CEC,

1991). TBHQ La exposición en un lactante que consuma una dieta normocalórica
basada en una fórmula alta en grasas sería 1,3 mg / kg de peso corporal. Si
TBHQ debía ser usado en grasas para fórmulas infantiles, esta exposición Podría
ser alcanzado de forma regular ya que todos los requerimientos de energía de
los bebés pueden ser Cubiertos por fórmulas y lactantes tienden a consumir
siempre las mismas fórmulas.

Se evaluó la exposición potencial en un niño de 10 años. Según Las Dietas

Recomendadas, a esta edad, el peso corporal medio es de 30 kg y el promedio
La necesidad de energía es de 68 kcal / kg de peso corporal (CEC, 1993). Con
el fin de evaluar En un niño con consumo medio de energía consumiendo una
dieta rica en grasas, se Que el 50% de su requerimiento de energía estaba
cubierto por las grasas. Esta suposición conduce a una Conservador (pero no
realista) de 3,8 g / kg de peso corporal de grasa, es decir, 0,75 mg de TBHQ /
Kg de peso corporal.

Las estimaciones de ingreso proporcionadas por el peticionario no se presentan

aquí ya que se basaron en La disponibilidad nacional per cápita de petróleo o la
energía media de la grasa, por lo que no Permiten evaluar la exposición potencial
en los consumidores de grasa alta. También se Realizadas en el marco de una
evaluación del JECFA, sin embargo, se basaron en (TBHQ como único
antioxidante presente en los alimentos y todos los alimentos contienen Nivel
máximo nacional autorizado o el nivel máximo de utilización en el proyecto de
Norma Aditivos alimentarios de 1000 mg / kg) en relación con la concentración
de TBHQ en grasas (OMS, 1999).

Estudios toxicológicos

El CCAH, en sus dictámenes anteriores, solicitó datos suficientes sobre los

efectos carcinógenos y Potencial de TBHQ, por lo que el presente dictamen se
centra principalmente en los Carcinogenicidad y genotoxicidad que se han
puesto a disposición desde el dictamen del CCAH. En Además, se revisan los
estudios que pueden ser importantes para establecer una IDA. Todos los demás
Los datos toxicológicos se resumen brevemente. Se pueden encontrar más
detalles sobre los datos toxicológicos En la monografía publicada por el JECFA
(OMS, 1998).

Estudios cinéticos

En varios estudios se demostró que el TBHQ estaba bien absorbido y

rápidamente excretado, orina. Los metabolitos principales son el conjugado 4-O-
sulfato y el 4-O-glucurónido. Excreción Parece estar esencialmente completo
después de 2 - 4 días.

Los niveles de tejido que se encuentra en el hígado, riñón, cerebro, y la grasa de

las ratas que recibieron 14 C-TBHQ en una concentración de 0,029% en la dieta
(equivalente a 5,7 mg de 14C-TBHQ / kg de peso corporal / día) durante 17 días
fueron en el intervalo de 0,06 - 0,56 equivalentes mg TBHQ / g de tejido húmedo
(Astill et al, 1967a.). por Humanos, la recuperación de TBHQ a partir de la orina
dependía del vehículo utilizado y de la De la ingestión. Cuando una mezcla de
TBHQ en aceite de maíz y graham cracker migas como un solo Dosis,
equivalente a aproximadamente 125 mg de TBHQ, fue recibida por dos
voluntarios adultos La recuperación de la dosis como metabolitos en la orina
estaba casi completa. Esto fue acompañado Por un nivel sérico de 31 - 37 mg
TBHQ / litro a las 3 horas, que disminuyó a un nivel de 15 - 17 mg / litro a 25
horas (Astill et al., 1967c). La exposición fetal se midió en un estudio de toxicidad
en los que se les dio ratas embarazadas una dosis única de 40 mg 14 C-TBHQ
/ kg de peso corporal Aproximadamente un día antes del sacrificio. En los fetos,
la radiactividad total equivalente a 3,2 mg de 14 C- El TBHQ se midió a las 7,6
horas después de la dosificación. Esto equivalía a 1,5 mg de TBHQ Equivalentes
/ kg pc de feto (con un peso fetal promedio de 2,2 g). Los autores extrapolaron
Estos resultados a posibles exposiciones humanas y sugirió que en una ingesta
de 0,1 mg TBHQ / Kg de peso corporal al día, el feto humano estaría expuesto
al orden del 1% de la ingesta diaria en el Forma de TBHQ sin cambios y
probablemente niveles más altos de sulfato y glucurónido Conjugados de TBHQ
(Astill y Walton, 1968).

En ratas, perros y humanos, los principales metabolitos de TBHQ encontrados

son el conjugado de 4-O-sulfato y la 4-O-glucurónido (Astill et al, 1967a;. 1968;
1967c). Tras la administración intraperitoneal Administración a ratas, se
identificaron tres conjugados de glutatión de TBHQ en la bilis de ratas macho y
metabolitos que contienen azufre de TBHQ se detectaron en la orina (Peters et
al., 1996a). In vitro, se requiere ninguno de los principales isoenzimas GST para
la formación de conjugados de glutation de TBHQ (van Ommen et al., 1992).
Estos conjugados de glutatión eran tóxicos para el riñón y la vejiga cuando se
administra por vía intravenosa a ratas macho (Peters et al., 1996b). Como parte
de una investigación sobre el metabolismo de BHA, dos metabolitos, 2- terc -
butil-5-methylthiohydroquinone y 2- terc-butil-6-methylthiohydroquinone, fueron
identificados En la orina de ratas machos después de la administración
intraperitoneal de BHA, así como después administración de TBHQ (Tajima et
al., 1991). Los autores sugirieron que estos metabolitos Resultó de la conversión
metabólica de conjugados de glutatión de una quinona o semiquinona Forma de
TBHQ.

Ciclo redox de TBHQ con la quinona correspondiente, 2- terciario butil-p-

benzoquinona (TBBQ), fue acompañada por la producción de especies reactivas
del oxígeno, incluyendo Anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radical
hidroxilo. Esto se demostró con varios preparaciones de microsomas de hígado
de rata y forestomach (Kahl et al, 1989;.. Phillips et al, 1989; Bergmann et al.,
1992), y fue catalizado por la prostaglandina H sintasa y lipoxigenasa in vivo e in
vitro (Schilderman et al., 1993a). TBHQ, pero no BHA y TBBQ, también produjo
peróxido de hidrógeno en ausencia de la mezcla S9, sin embargo, demostrar a
concentraciones superiores a 200 mmol / l (Phillips et al., 1989). In vitro, la
Glutatión de TBHQ mostraron una mayor actividad de ciclo redox (oxígeno
Consumo en presencia de un agente reductor) en comparación con TBHQ no
conjugado (van Ommen et al., 1992).

Efectos en los sistemas subcelulares y celulares

En numerosos estudios in vitro, TBHQ fue mostrado para inducir la actividad de

varias enzimas de La batería del gen Ah que incluye UDP-glucuronosil-S-
transferasa (UGT1 * 06), glutatión-S- Transferasa, NAD (P) H: quinona reductasa
(NAD (P) H: menadiona oxidorreductasa), citosólica Aldehído deshidrogenasa
(ALDH3c), así como la γ-glutamilcisteína sintetasa y GSH Sintetasa, mientras
que los niveles de mRNA de CYP1A1 no se vieron afectados (Prochaska, 1987
y 1994; Twerdok y Trush, 1990; Liu et al., 1994; Shertzer et al., 1995; Vasiliou et
al., 1995). los Inducción de las actividades de las enzimas de fase II en la batería
del gen Ah parece estar mediada por Los elementos reguladores EpRE
(Electrophilic Response Element) y ARE (Antioxidant Electrosensible) e
independiente del receptor Ah. La inducción de glutatión- Actividad S-transferasa
(2 veces) también se demostró in vivo después de corto plazo La administración
de TBHQ en ratones hembra mientras que la actividad UDP-glucuronil
transferasa reducido en un tercio (Rahimtula et al., 1982). En los estudios de
alimentación en ratas y perros, no Cambios menores en las actividades
enzimáticas de glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pase), p-nitroanisol Desmetilasa
(pNaD) y anilina hidroxilasa (AHase) (Tischer y Walton, 1968).

Discusión

A partir de los datos encontrados en la literatura y la información proporcionada

por el peticionario, es la conclusión de que en condiciones normales de
almacenamiento y cocción del producto principal de degradación esperado para
ser detectado es 2- terciario butil-p-benzoquinona (TBBQ). Esta conclusión se
apoyapor experimentos de calentamiento TBHQ a temperaturas de fritura (180 °
C o superior). El calentamiento se lleva a con TBHQ ya sea en forma pura o
disuelto en el aceite vegetal o en los alimentos grasos, en diferentes
Concentraciones. La formación de TBBQ es probable que sea debido a la acción
antioxidante de TBHQ y no parece ser un motivo de preocupación porque este
compuesto sería probablemente reducido de nuevo a TBHQ en cierta medida
cuando se ingiere. Además, hay un estudio de Terhaar y Krasavage (1968b) lo
que demuestra que sólo se observaron efectos insignificantes, cuando las ratas
fueron alimentadas con dietas que contenían TBHQ en el aceite de calefacción
y se calienta hasta 250 mg TBHQ / kg de dieta durante 6 mes.

La toxicidad de TBHQ ha sido ampliamente estudiado, incluidos los aspectos

toxicocinéticos, aguda, a corto plazo y la toxicidad a largo plazo,
carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción. En especial estudios,
potencial de teratogenicidad, la genotoxicidad y la inmunotoxicidad, así como los
efectos sobre ciertos órganos (pulmón, proventrículo, hígado, riñón y vejiga
urinaria) han sido investigados.

Los efectos más destacados observados a dosis altas en estudios de

alimentación subcrónica eran hiperplasia del en ratas y ratones y hemosiderina
pigmentación y atrofia de la pulpa roja del bazo en ratas. En estudios de
carcinogenicidad, un aumento en la incidencia de hiperplasia de las células de la
tiroides folicular en ratones hembra y una mayor incidencia de transición
hiperplasia de las células y la inflamación supurativa de los riñones en las ratas
macho y de hemosiderina se observó pigmentación del bazo en ratas hembra.
En los perros, algunos parámetros hematológicos fueron afectados en un estudio
de alimentación a largo plazo a la dosis más alta Probado

La importancia biológica de la pigmentación de la hemosiderina en el bazo

(observado en hombres y ratas hembras en un estudio de 13 semanas y en la
evaluación intermedia de 3 meses en el estudio a largo plazo así como en ratas
hembra en el extremo de este estudio) se considera mínimo por los autores de
la NTP estudio porque no se observaron otros cambios que corroboran una
anemia.

Los efectos observados en ratones hembras han sido comentados por el JECFA
(OMS, 1998, p. 40): "En ratones hembra, TBHQ indujo un aumento en la
incidencia de células foliculares de tiroides hiperplasia, que afecta a todos los
grupos que recibieron dosis. Un aumento no significativo en los adenomas de las
células foliculares se informó a alta dosis, pero la incidencia fue dentro del rango
de valores de control históricos. No se observaron carcinomas de células
foliculares. (...) Desde el Comité era consciente de que hidroquinona (el
compuesto no sustituido de los padres) thyrotoxicity inducida en ratones, pero no
ratas, se considera que la hiperplasia de células foliculares observada con TBHQ
en este estudio podría ser un efecto toxicológicamente significativo. En
consecuencia, se llegó a la conclusión de que un NOEL no podía ser estableció
para este estudio y que la baja dosis de 150 mg / kg de peso corporal por día
representó una NMCEO ". Sin embargo, pese a la conclusión de que no hay
NOEL en ratones, el JECFA concluyó finalmente, "que la especie más sensible
era el perro."

Como la inducción de la hiperplasia de las células de la tiroides folicular en

ratones hembra sin NOEL en el estudio NTP sugiere una, información adicional
hormona mediada efecto sobre los niveles de hormonas tiroideas (T 3 / T 4 ) y la
hormona estimulante de la tiroides (TSH) en vivo pueden ser útiles parauna
interpretación de los resultados. Por otro lado, la incidencia de hiperplasia
folicular en ratones no fueron dosis-relacionados claramente (24%, 37%, 48% y
44% en el control, 1250, 2500, y 5000 ppm grupos TBHQ, respectivamente). La
incidencia de la hiperplasia se duplicó desde el de control para el grupo de dosis
intermedia (2.500 ppm), pero no aumentó más. Adicionalmente, la gravedad de
la hiperplasia en los grupos expuestos fue similar a la de los controles. Además,
aunque no hay datos de control históricos, dadas las tasas de control en el que
preceden y siguen NTP estudios fueron reportados por el peticionario a ser del
29% y 54%, respectivamente, lo que indica alta la variabilidad de las incidencias
de control. Además, hubo un inicio tardío de la hiperplasia (sin Se detectó la
hiperplasia a los 15 meses). De acuerdo con ello, los autores del informe
consideran NTP los resultados no fueron relacionadas con el tratamiento. Por
último, hay diferencias entre los roedores y los seres humanos con respecto a la
fisiología de la tiroides y la sensibilidad a posibles perturbaciones de la eje
hipotálamo-hipófisis-tiroides por sustancias no genotóxicos de los que pueden
ser llegaron a la conclusión de que los humanos son menos sensibles al
desarrollo de tiroides folicular epitelial tumores de roedores (IARC, 2001; Alison
y col , 1994;. Capen, 1999; van Raaij, 2001).Teniendo todos estos aspectos en
cuenta, el Grupo Especial considera aumento de la incidencia de la tiroides
hiperplasia de células foliculares observó en ratones hembras que no son
relevantes para los seres humanos. Por lo tanto, la Panel considera que la dosis
media de 2500 mg / kg, igual a 290 y 300 mg / kg de peso corporal en hombres
y ratones hembra, respectivamente, representan la NOAEL (basado en una
disminución del peso corporal de los machos y mujeres y mayores niveles de
reticulocitos en los machos a la dosis alta).

Los resultados de los estudios de toxicidad reproductiva en ratas indicaron un

efecto adverso de TBHQ en supervivencia de las crías y el peso corporal de las
crías a niveles dietéticos de 0,5% o superior. El NOEL fue de 0,25% en la dieta,
lo que equivale a 125 mg / kg de peso corporal por día. Además, hay resultados
contradictorios con respecto a los ciclos de celo de las ratas hembras en la
semana de estudio NTP 13 y los estudios de Terhaar y Krasavage (1968) y
Krasavage y Terhaar (1970). En la NTP a largo plazo estudio, ciclos de celo no
se investigaron. Sin embargo, hay algunos indicios de que la resultados
contradictorios se deben a la utilización de diferentes cepas de ratas. En un
estudio de Tropp y Markus (2001) se demostró que el ciclo de ratas Fischer fue
interrumpido durante la comida privación mientras que las ratas Sprague-Dawley
continuó ciclo normalmente. Como ratas Fischer fueron utilizado en el estudio
NTP (y ya que había una tendencia hacia la disminución de la ganancia de peso),
mientras ratas Sprague-Dawley se utilizaron en los estudios de Krasavage y
Terhaar, los resultados de estos Los estudios están de acuerdo con los hallazgos
de Tropp y Markus (2001). En un teratogenicidad estudio con ratas, no tiene
efectos teratogénicos se han observado con las dietas que contienen TBHQ
hasta 0,5%.
Los estudios a largo plazo realizados en ratones, ratas y perros, incluyendo un
estudio de NTP en ratones y ratas revelaron hay evidencia de que la TBHQ fue
carcinogénico en estas especies. Sin embargo, el uso de peso adicional grupos
de control emparejados, diferencias significativas en la incidencia de la glándula
del prepucio del clítoris y No se observaron tumores cuando se combina peso
ratas no expuestas se compararon con la alta dosis animales (NTP, 1997b).
Estas diferencias resultaron de la incidencia de tumores disminuyeron
observados en controles de la misma no expuestas de peso en comparación con
ad libitum controles alimentados. estas diferenciasen la incidencia de neoplasias
fueron considerados por los autores de un Resultado incierto para varios
razones. Según los autores, no hubo indicios de que la incidencia de clítoris y
neoplasias de la glándula prepucial en los grupos de control con peso pueden
haber sido inusualmente bajo y que las diferencias en la incidencia de tumores
de la glándula prepucial y del clítoris en el grupos de control con peso y grupos
expuestos son, por tanto, un hallazgo incidental.
Conclusión y Recomendaciones

TBHQ ya ha sido evaluada por el antiguo Comité Científico de la Alimentación

(SCF), que concluyó en 1987 que todavía había una necesidad de datos
adicionales. El SCF solicitó una estudio de carcinogenicidad adecuada y un in
vivo estudio de mutagenicidad de los efectos en células germinales. A eso
tiempo, el Comité opinó que TBHQ no era aceptable para su uso como una
antioxidante de los alimentos y no estableció una IDA. Desde entonces se
dispusiera de datos adicionales.

Sobre la base de los datos revisados del Grupo Especial concluyó que la TBHQ
no es cancerígeno y que más estudios de genotoxicidad son innecesarias. El
Grupo Especial consideró que el perro como el más especies sensibles y se
asignan una IDA de 0-0,7 mg / kg de peso corporal basado en un NOAEL de 72
mg / kg peso corporal por día en los perros a los que se aplicó un factor de 100
veces de seguridad.

Teniendo en cuenta que no todo el consumo de grasas en los comedores de alto

contenido de grasa vendrá a partir de aceites refinados, conservador
estimaciones de la ingesta sugieren que la exposición en adultos y niños que son
comedores de alto contenido de grasa se No exceda la IDA. Sin embargo, si se
permitiera TBHQ para ser utilizado en las fórmulas infantiles y siga en fórmulas
en la cantidad máxima solicitada, la exposición en bebés y niños excedería la
IDA.

La formación de 2- terciario butil-p-benzoquinona (TBBQ) es probable que sea

debido a laacción antioxidante TBHQ y de este compuesto probablemente se
reduciría de nuevo a TBHQ de en cierta medida cuando se ingiere. La formación
de 2- terciario butil-p-benzoquinona (TBBQ)del uso de TBHQ en los alimentos
no se considera que es una cuestión de preocupación.