REVISIÓN

Ritmos biológicos, sueño y depresión:

Agomelatina en el tratamiento
de la depresión

Luís CABALLERO MARTÍNEZ*

RESUMEN
La depresión y la alteración de ritmos circadianos (y, más en concreto, el ritmo de
sueño-vigilia) mantienen entre sí una relación cuyo conocimiento ha crecido
ampliamente en la última década. El sistema melatoninérgico es un excelente sensor
biológico de esta relación. Los antidepresivos tienen una acción sobre el sueño que
deriva de su acción monoaminérgica cerebral y que varía en cada caso en función del
perfil receptorial de los fármacos. La agomelatina tiene un efecto antidepresivo
melatoninérgico y antagonista 5-HT2C y ha mostrado eficacia en todos los ensayos
clínicos controlados en trastornos depresivos publicados hasta la fecha, incluidos los
estudios a gran escala de fase II y en los pacientes más graves. La agomelatina es el
único antidepresivo conocido con efecto beneficioso sobre el sistema circadiano a
través de la resincronización de los patrones de ritmos circadianos alterados. La
mejoría de las quejas asociadas al ritmo sueño-vigilia de los pacientes deprimidos se
mejoran sin sedación diurna. El perfil de tolerabilidad general de la agomelatina
parece excelente y no tiene repercusiones sobre los parámetros de laboratorio. La
ausencia de afinidad de la agomelatina por los transportadores de monoaminas y la
falta de acción sobre los receptores 5-HT1A, muscarínicos e histamínicos evita los
efectos adversos asociados a estos receptores (sedación, sobrepeso, boca seca,
disfunción sexual, síntomas gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC). El perfil
antidepresivo de la agomelatina asociado con su efecto terapéutico sobre los ritmos

* Psiquiatra

Correspondencia: Dr. Luís Caballero Martínez. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda.
Universidad Autónoma de Madird. C/ Manuel de Falla, 1. 28222 Majadahonda (Madrid).Correo
electrónico: luiscabmar@yahoo.es

RECIBIDO: 13-5-2008 ACEPTADO: 23-7-2008

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circadianos, más en concreto sobre la cantidad y la estructura del sueño, y su

ausencia de efectos sedativos, representa un avance selectivo en el tratamiento de la
depresión humana.

PALABRAS CLAVE: Ritmo circadiano. Depresión. Trastornos del humor. Agomelatina.

Eficacia

Biological rhythms, sleep and depression: agomelatine as

the treatment for depression

SUMMARY
Depression and altered circadian rhythms (more specifically, the sleep-wake rhythm)
hold a relationship whose subtleties have been extensively unravelled over the last
decade. The melatonergic system is an excellent biological sensor of this relationship.
The antidepressant effect on sleep depends on the specific monoaminergic action
which varies according to their specific receptor profile. Agomelatine, an
antidepressant with melatonergic and 5-HT2C antagonist effect, has shown to be
effective in all of the controlled clinical trials for depressive disorders published so far,
including large-scale studies in phase II and studies with severely affected patients.
Agomelatine is the only known antidepressant with a positive effect on circadian
system based on the resynchronization altered cyrcadian patterns. Complaints
associated with sleeping disorders in depressed patients taking agomelatine improve
without associated daytime sedation. The general tolerability of agomelatine is
excellent and has shown no impact on laboratory parameters. Its lack of affinity
towards monoamine transporters, as well as towards 5-HT1A, muscarine and
histamine receptors avoids related side effects (sedation, weight gain, dry mouth and
sexual dysfunction, as well as gastrointestinal, cardiovascular and neurological
symptoms). The antidepressant profile of agomelatine represents a selective
breakthrough in the treatment for depression due to its positive effect on circadian
rhythms, most notably on the amount and structure of sleep, and the absence of
daytime sedation.

KEY WORDS:
WORDS: Circadian rhythm. Depression. Affective disorders. Agomelatine. Efficacy.

INTRODUCCIÓN

Muchos trastornos afectivos como la depresión unipolar, el trastorno bipolar, el

trastorno afectivo estacional y el trastorno disfórico premenstrual se caracterizan por
anomalías específicas en los ritmos circadianos.1,2 Si estas anomalías son causa o

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consecuencia de los trastornos afectivos a los que se asocian continúa siendo objeto de
debate,3 pero la alta prevalencia de las mismas en la depresión, y la mejoría que se
observa en muchos pacientes cuando se corrigen, apoyan en firme la idea de que las
intervenciones sobre el sistema circadiano humano ofrecen importantes posibilidades
en el tratamiento antidepresivo.
Desde el punto de vista neuropsiquiátrico,4 la disregulación circadiana se ha
considerado como uno de los cuatro dominios sintomáticos clásicos en la depresión que
podrían resumirse como sigue:
1. El trastorno del ánimo (que se expresa a través de la anhedonia, la desesperanza,
la disforia, la ansiedad y el riesgo suicida).
2. El trastorno cognitivo (que se expresa a través de la hipoprosexia, la lentitud del
habla, la pérdida de la motivación, la disfunción ejecutiva, la alteración de la memoria,
la apatía, la rumiación y las ideas depresivas de ruina, culpa o hipocondría).
3. El déficit motor (que se expresa a través del enlentecimiento psicomotor, la
inquietud o la agitación).
4. La disregulación circadiana (que se expresa a través de la anergia, la variación
diurna del humor, la disminución del impulso para la actividad, la disminución de la
libido y los cambios en el sueño, en el apetito y en el peso).

Aunque la mayoría de los clínicos se sirve en la práctica de este esquema, o de otros

parecidos, a la hora de seleccionar antidepresivos para síntomas y síndromes depresi-
vos concretos, y de los que existen datos empíricos de su utilidad desde hace tiempo.5
dicho esquema se ha utilizado poco en la investigación terapéutica de los subtipos de
depresión y se obvia en muchos de los manuales de psicofarmacoterapia hoy mas
utilizados.6,7
Esta revisión trata de resumir el conocimiento actual de las alteraciones circadianas
que subyacen en la depresión. De modo particular, trata de presentar los cambios de los
ritmos del sueño en la depresión, la aportación que representan al conocimiento
etiológico de la misma y sus implicaciones terapéuticas. Finalmente, se presenta la
oportunidad que ofrecen nuevos fármacos antidepresivos como la agomelatina que
tienen la facultad de actuar directamente sobre los ritmos circadianos.

BIOLOGÍA DE LOS SISTEMAS CIRCADIANOS Y SU RELACIÓN SOBRE EL

ESTADO DE ÁNIMO

La mayoría de las funciones fisiológicas, metabólicas y conductuales de los seres vivos

experimentan ritmos circadianos en función de sus periodos de actividad-reposo (o
vigilia-sueño).8 Estos ritmos se regulan y organizan mediante el programa endógeno de
un «marcapasos» o «reloj circadiano» que regula muchos, si no todos, los ritmos
circadianos de los mamíferos y del hombre.9 Por un lado, los ritmos circadianos
permiten a los organismos sincronizar sus actividades con las fluctuaciones periódicas

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del entorno; por el otro, permiten integrar y organizar el medio interno. La sincroniza-
ción externa tiene una importancia obvia para la supervivencia y la adaptación de los
individuos y de las especies; la sincronización interna asegura la coordinación de los
cambios periódicos que se operan en cada organismo.
Anatómicamente, el reloj circadiano está situado en el núcleo supraquiasmático
(NSQ) del hipotálamo anterior, sobre el quiasma óptico (Figura 1). En ausencia de
señales temporales periódicas (como sucede, por ejemplo, en las estancias prolongadas
en cavernas o en «bunkers») el reloj circadiano se expresa regularmente en periodos
que oscilan cada 24 horas. En realidad, el periodo endógeno del reloj biológico de los
seres humanos es de 24,2 horas, es decir, tiene un retraso de 12 minutos en relación
con el ciclo ambiental de luz-oscuridad. Para mantener la regularidad de los ciclos de
24 horas, el reloj biológico humano se sirve de distintos sincronizadores («zeitgebers»)
externos e internos como son la luz diurna, la temporización de las comidas o los
contactos sociales, que modifican el periodo y la fase de los ritmos circadianos. El
agente sincronizador dominante de los ritmos circadianos es el ciclo luz-oscuridad,
aunque la actividad física y los estímulos sociales parecen también muy importantes.9
El sistema nervioso central (SNC) recibe información lumínica directa a través del
tracto retinohipotalámico e información indirecta a través del tálamo y el tracto retino-
geniculohipotalámico. El reloj circadiano ajusta su función integrando varios paráme-
tros de señal lumínica (tiempo de presentación, duración, irradiación y longitud de
onda) a través de un ciclo dosis-dependiente de 24 horas. En el hombre y en otras
especies animales la curva de respuesta de fase describe desplazamientos en función de
la fase circadiana de la aplicación de la luz. La exposición a la luz durante la noche hace
que el reloj circadiano retrase la fase de sus ritmos y reduzca la secreción de melatonina
por la glándula pineal;10 por el contrario, la exposición a la luz durante la mañana
conduce a un adelanto de la fase biológica.
La selección de marcadores biológicos circadianos no resulta fácil en la práctica,
porque muchos de ellos están influidos por factores que los enmascaran tales como el
sueño, el despertar, la comida y la temperatura. Algunas hormonas (como la melatoni-
na y el cortisol) tienen una clara variación circadiana y resultan directamente reguladas
por el reloj biológico; otras (como la hormona de crecimiento y la prolactina) están
reguladas por el sueño; y otras (como la TSH) lo están por ambos factores.11
El marcapasos circadiano es sensible a los efectos de desplazamiento de fase de
sustancias como la melatonina12 que actúa sobre los receptores específicos MT1 y MT2.
La melatonina está implicada en la sincronización del reloj biológico del ciclo día-noche
y en la regulación directa de la temperatura corporal. En condiciones normales, la
melatonina se secreta por la glándula pineal según un patrón circadiano de incremento
nocturno controlado por el hipotálamo a través de receptores betadrenérgicos.13 Habida
cuenta de su independencia del sueño y de que su secreción está poco afectada por
otros factores enmascaradores (excepto la luz), la secreción de melatonina resulta un
excelente indicador circadiano.
Numerosos estudios disponibles de los sistemas circadianos celulares muestran que
el reloj circadiano no es una propiedad emergente de sistemas multiorgánicos comple-

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jos, sino que está localizado en células concretas.14 En las últimas décadas se han
identificado una gran cantidad de genes marcapasos circadianos en organismos tan
diversos como la drosophila, el xenopus o los monos.9 Muchos animales con sistemas
marcapasos mutantes presentan ritmos circadianos aberrantes que implican increpen-
to de riesgo para enfermedades concretas como cánceres inducidos por radiación u
obesidad, como si el metabolismo anómalo inducido en dichos animales disparase
dichas patologías.14 En muchas especies, los genes marcapasos y sus proteínas tienen
lazos regulatorios de la transcripción y de la translación con controles de retroalimen-
tación positivos y negativos.
Genes específicos son responsables de la duración de las fases circadianas
concretas, por ejemplo, se han identificado variantes génicas del reloj circadiano
humano que determinan la preferencia por la actividad diurna o nocturna en sus
portadores15 y que podrían desempeñar un papel en el desarrollo de trastornos
afectivos como la depresión y el trastorno bipolar.16

Tálamo

Glándula pineal

Quiasma óptico

Núcleo supraquiasmático

MT1, MT2, 5HT2C

Figura 1. Localización anatómica del reloj circadiano

El ambiente maternal (la nutrición, el estrés y los tóxicos que influyen a la madre)
puede afectar el desarrollo del sistema circadiano del feto modificando su ritmicidad y
la secreción de melatonina del adulto.17 En modelos animales se ha comprobado9 que el
estrés prenatal sobre la madre tiene efectos profundos sobre la conducta de las crías
cuando estas llegan a adultas (haciéndoles presentar hiperactividad al estrés, ansiedad,
vulnerabilidad a drogas, incremento de la inmovilidad en el test de natación forzada o
cambios profundos en la estructura del sueño). Estos cambios en los parámetros de
vigilia-sueño y en otros parámetros circadianos son semejantes a los encontrados en

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pacientes depresivos, lo cual sugiere que el estrés prenatal podría resultar un modelo
animal útil en la depresión. Resulta también sugerente el hecho de que el tratamiento
con melatonina o con agonistas de melatonina puedan revertir el efecto del estrés
prenatal sobre conductas alteradas que se consideran equivalentes depresivos en
animales de laboratorio (por ejemplo, el test de natación forzada).
A diferencia de los sistemas de estrés cuyo valor adaptativo es «reactivo», los
sistemas circadianos tienen un valor «predictivo», es decir, preparan al organismo para
los cambios ambientales diarios. Estudios recientes9 en animales y en humanos
muestran una estrecha relación entre los sistemas circadianos y los sistemas de estrés.
En primer lugar, la respuesta de un organismo al estrés agudo varía en función del
momento del día en el que actúa el agente estresor. Una comprensión más completa de
esta correlación debería tener, en el futuro, implicaciones terapéuticas y preventivas en
algunas enfermedades relacionadas con el estrés, como la enfermedad coronaria y la
depresión.

Trastornos de los ritmos circadianos y depresión

Aunque la alteración del marcapasos circadiano en la depresión es compleja, se han
distinguido tres aspectos principales en ella:18
— Alteración por adelanto o retraso de fase de los ritmos respecto del ciclo de
vigilia-sueño.
— Disminución de la amplitud del ciclo.
— Variaciones de la temporización de un día con otro.

Las variables fisiológicas que se alteran de modo circadiano en la depresión son

muchas; se incluyen entre ellas el perfil diario de varias hormonas (corticotropina,
cortisol, prolactina, hormona de crecimiento, tirotropina y melatonina), la temperatura
corporal, la excreción de diversos metabolitos en la orina y la secuencia temporal y la
estructura del sueño.1,2,19 En pacientes con trastorno depresivo mayor es muy común la
disregulación del eje hipotálamo-pituitario adrenal así como el incremento de la
secreción de glucocorticoides en el nadir del ritmo circadiano asociado con un avance
de fase en la secreción de cortisol.19 Los patrones de secreción de melatonina están
también alterados en diversos trastornos psiquiátricos20 entre los que se incluye la
depresión unipolar, el trastorno afectivo estacional, el trastorno bipolar, los trastornos
de la conducta alimentaria, la esquizofrenia, el trastorno de angustia y el trastorno
obsesivo compulsivo. Un bajo nivel plasmático de melatonina es el hallazgo más consis-
tente en la depresión, incluida la depresión del trastorno bipolar y el trastorno disfórico
premenstrual.
El hecho de que ritmos biológicos diferentes estén alterados en la depresión sugiere
que el marcapasos circadiano de los pacientes depresivos es disfuncional, aunque la
naturaleza de la disfunción no se conozca todavía con exactitud. La identificación de la
misma y la delimitación genética de los fenotipos más sensibles al trastorno de los
ritmos circadianos y a la depresión podría, al menos teóricamente, ayudar al diagnós-
tico precoz de la depresión, en el futuro.2 La mejoría de muchas depresiones cuando se

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corrigen terapéuticamente las anomalías circadianas que se les asocian sugiere que
dichas anomalías son un componente central de la fisiopatología de la depresión. Por
ejemplo, el adelanto provocado del ciclo de vigilia-sueño podría explicar los efectos
terapéuticos de la privación completa del sueño, con o sin tratamiento combinado con
antidepresivos.
El abordaje de la depresión desde una perspectiva circadiana ha generado diversas
hipótesis que tratan de explicarla. Las más importantes21 subrayan la desincronización
circadiana de los trastornos del ánimo, el avance de fase circadiana, la disrupción de los
ritmos sociales, el efecto depresor del sueño REM y la deficiencia del proceso homeos-
tático del sueño. Desde el punto de vista clínico, la asociación entre depresión y ritmos
circadianos se ha estudiado sobre todo en los trastornos de sueño por cambio de turno
laboral22,23 y en el jet lag.24 La manifestación típica del jet lag (insomnio durante la
hora de sueño local, fatiga diurna, disminución de la concentración, irritabilidad y de-
presión leve) se atribuye a una desincronización transitoria del reloj biológico hasta que
este se ajusta a las condiciones ambientales del nuevo huso horario. Cambios en los
ritmos circadianos que se asemejan a los observados en el jet lag se observan en
trastornos afectivos, lo cual apoya que la desincronización de los ritmos circadianos y el
jet lag puedan desempeñar un papel importante en la exacerbación de trastornos psi-
quiátricos como la depresión.24
De modo sintético, se exponen a continuación aspectos concretos de la alteración de
los ritmos circadianos en la depresión de cuales existe constancia científica:18
— Un subgrupo de pacientes deprimidos presenta anomalías circadianas en el áni-
mo, sueño, temperatura y secreción neuroendocrina.
— Se han observado mejorías muy importantes en trastornos afectivos como res-
puesta a modalidades terapéuticas que actúan sobre los ritmos circadianos.
— Se han descubierto mutaciones en los genes temporizadores que aceleran o retra-
san los ritmos circadianos.
— Los pacientes con trastornos afectivos estacionales muestran una incapacidad
para adaptar sus ritmos circadianos a los cambios de estación anual.
— Las alteraciones con ciclos de 24 horas en la depresión mayor y el trastorno afec-
tivo estacional pueden deberse a alteración de genes temporizadores que los regulan.

Sistema melatoninérgico y depresión

Como se ha expuesto, la secreción de melatonina es un buen indicador de los factores
circadianos que podrían influir en los trastornos del ánimo.12,25 El patrón secretor de la
melatonina está alterado con frecuencia en diversos trastornos psiquiátricos.20 En lo
que concierne a los trastornos afectivos, el hallazgo más consistente es el de niveles
bajos de melatonina en pacientes depresivos unipolares y bipolares y en el trastorno
disfórico premenstrual, con una tendencia asociada al avance de fase.26 Un estudio ha
sugerido que podría existir una vulnerabilidad en la señal de melatonina endógena en
los sujetos predispuestos a la depresión y una anomalía en la duración de la señal en los
pacientes con depresión endógena.27 La mejoría que se observa en algunos casos de
depresión cuando se manipulan terapéuticamente las variables circadianas sugiere que

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dichas anomalías puedan ser un componente central de la fisiopatología de la

depresión.

Trastornos del sueño como expresión de la alteración de los ritmos

circadianos en la depresión
Los trastornos del sueño se consideran un síntoma cardinal de la depresión endógena.28
Entre las posibles explicaciones que se han dado a la asociación entre los trastornos del
sueño con depresión, se encuentran la frecuente comorbilidad de la depresión con la
ansiedad y el aumento de la activación que caracteriza a muchos pacientes depresivos.
Desde una perspectiva circadiana, el sueño de los pacientes deprimidos presenta una
serie de alteraciones, con ritmos de temperatura y de sueño REM (Rapid Eyes
Movements) adelantados de fase.2
Se estima que el 90% de los pacientes con depresión se queja de la calidad de su
sueño.18 Muchas de las regiones cerebrales implicadas en la depresión lo están también
en la regulación del sueño y el despertar y no resulta extraño, por ello, que en la
depresión se observen trastornos tales como el desplazamiento de fase del ciclo vigilia-
sueño, la reducción de la amplitud del sueño o alteraciones derivadas de procesos
dependientes de estos ciclos.18,29-32 Aunque se ha cuestionado últimamente la realidad
de este hecho, el despertar precoz se considera clásicamente un síntoma específico de la
depresión endógena.33 El insomnio, la hipersomnia, el despertar precoz, la reducción
de la eficiencia del sueño y la reducción de la latencia REM se observan también en
pacientes bipolares34 y preceden con frecuencia a las recaídas en fase maniacas o
depresivas.35
Los estudios polisomnográficos de pacientes deprimidos muestran la desorganiza-
ción interna del sueño en el 40-60% de los pacientes ambulatorios y en el 90% de los
pacientes hospitalizados.36 Aunque un meta-análisis37 no fue capaz de identificar un
variable macroarquitectónica única que discriminase entre pacientes deprimidos y
sanos o controles psiquiátricos, se observan con frecuencia en pacientes depresivos la
reducción de la latencia del primer episodio de sueño REM, el incremento de densidad
de los REM, la reducción del sueño profundo de onda lenta, el incremento de los
despertares nocturnos y la disminución de la cantidad total de sueño.18,33 Estas
observaciones, junto al conocimiento de que la mayoría de los antidepresivos inhibe el
sueño REM, permitieron desarrollar la teoría de que el acortamiento de la latencia
REM forma parte del proceso patológico de la depresión.4 El insomnio de conciliación,
las interrupciones del sueño nocturno, el despertar precoz y el sueño poco reparador en
la depresión son fenómenos diferentes de la disminución de la latencia del sueño
REM:18 mientras el acortamiento de la latencia de sueño REM parece un proceso
patogénico en la depresión, el insomnio puede representar un mecanismo adaptativo
eficiente para tratar de mejorar el ánimo depresivo.
Las alteraciones del sueño en la depresión pueden ser marcadores de rasgo o de
estado.38,39 Estudios recientes han mostrado que el acortamiento de la latencia REM y
el déficit de ondas lentas son variables dependientes del estado.40 No está claro si estas
anomalías se deben a cambios en la regulación del sueño adquiridas o se asocian, más

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bien, a una vulnerabilidad genética para la depresión41 pero, en todo caso, parecen
tener un valor predictivo sobre los resultados de la depresión.42 Otros estudios
mostraron también que los trastornos depresivos mayores están asociados a una
ruptura en la organización del ritmo ultradiano en el EEG de sueño.43
Se han propuesto varios modelos teóricos para explicar la presencia de las
anomalías del sueño en la depresión: el modelo de dos procesos de sueño y regulación
de sueño; el balance entre la hormona liberadora de la hormona de crecimiento y la
hormona liberadora de corticotropina; y el modelo de interacción recíproca de la regu-
lación entre el sueño REM y no REM.18 Las manipulaciones terapéuticas del ciclo vigi-
lia-sueño a través de la privación de sueño o el avance de fase de sueño alivian la
sintomatología depresiva. Como se expondrá mas adelante, los antidepresivos más
eficaces suprimen el sueño REM. Todo lo anterior apoya la existencia de una estrecha
relación bidireccional entre el trastorno del sueño y la depresión.

Los trastornos del sueño en otros trastornos afectivos: las

depresiones bipolar y estacional
En pacientes bipolares es frecuente observar como una disregulación de los ciclos de
vigilia-sueño dispara fases maniacas o depresivas en pacientes estabilizados o perpetúa
los síntomas en pacientes con síntomas. A diferencia de los pacientes depresivos unipo-
lares, en los depresivos bipolares la duración del sueño REM suele acortarse al comien-
zo de la noche y alargarse al final de la misma.44 Como consecuencia de ello, se
producen diversas interferencias en el sueño no REM y despertares durante el sueño
REM que, debido a ello, resulta menos eficaz.45 Un gran número de pruebas científicas
apoyan la relación existente entre los ritmos de vigilia-sueño y de luz-oscuridad con
estados psicopatológicos de los pacientes bipolares con habitual elevación del ánimo
por exposición a la luz y por la privación de sueño.44 Es un hecho comprobado con
frecuencia en la clínica que la privación de sueño tiene una acción antidepresiva en
pacientes bipolares y que puede contribuir a disparar un episodio maniaco en un
paciente bipolar eutímico; del mismo modo, la reposición del sueño nocturno tiene
efectos antimaníacos en los pacientes bipolares. Todos estos hechos apoyan la hipótesis
de que un control estricto del ciclo vigilia-sueño y de la exposición diaria a la luz-
oscuridad tenga una acción estabilizadora sobre los trastornos bipolares. Se han iden-
tificado polimorfismos asociados a los genes CLOCK que parecen tener un papel
importante en la ciclación a largo plazo de las enfermedades afectivas.46
El trastorno afectivo estacional (TAE) es una forma de trastorno recurrente bipolar
o depresivo que se caracteriza por la aparición anual de trastornos depresivos mayores
durante el otoño o invierno y la remisión de los mismos o la aparición de episodios
hipomaniacos o maniacos durante la primavera o el invierno. El TAE representa el 10%
de todos los trastornos afectivos, y afecta al 2-5% de la población general en los climas
templados del hemisferio norte.47 En la últimas dos décadas han proliferado estudios
acerca de los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad.48 Los registros acti-
gráficos han representado un avance metodológico muy importante en la investigación
de los TAE y han permitido conocer que se acompañan de anomalías cronobiológicas

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específicas como son el aplanamiento de los niveles de actividad, el retraso de ritmos

circadianos y la alteración de los patrones del sueño. Un estudio reciente49 ha encon-
trado las siguientes anomalías en los ritmos cronobiológicos de los pacientes con TAE:
reducción de un 33% del nivel de actividad total en relación con los normales;
reducción de un 43% en los niveles de actividad diaria (del amanecer al anochecer);
reducción del 6% en la amplitud relativa del ciclo de vigilia-sueño; retaso de 55 minutos
en la aparición del pico del ciclo; disminución del 5% en la eficiencia de sueño. Este
mismo estudio comprobó que la terapia lumínica era capaz de corregir todos estos
cambios y que se derivaba de ello una clara mejoría en los síntomas psicológicos de la
depresión.

TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS DISPONIBLES PARA LOS

TRASTORNOS DE LOS RITMOS CIRCADIANOS ASOCIADOS CON LA
DEPRESIÓN

La mejoría rápida de la depresión que sigue a la privación total de sueño y la

desaparición de los síntomas depresivos cuando desaparecen los trastornos del sueño
indican que el proceso depresivo y el trastorno del sueño dependen estrechamente uno
de otro.34,50 Aunque la manipulación prolongada del ciclo de vigilia sueño (como el
avance de fase) podría mantener los efectos de la privación del sueño total, el efecto
antidepresivo de la privación de sueño es muy corto y no suele considerarse un
tratamiento antidepresivo a largo plazo.2
Diversos abordajes psicoconductuales se han diseñado para normalizar los ritmos
circadianos alterados de la depresión: la terapia lumínica, la terapia de privación de
sueño, la terapia del ritmo social y técnicas conductuales específicas,21 se han propuesto
como terapias coadyuvantes de la depresión. La exposición de estos procedimientos
esta fuera del propósito de esta revisión.

ANTIDEPRESIVOS Y SUEÑO

Muchos estudios han mostrado que los antidepresivos modifican la arquitectura del
sueño e impactan sobre la duración y la calidad del mismo debido, probablemente, a
sus efectos sobre los sistemas de neurotransmisión cerebral.51-53 El efecto sobre la
serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE) de los distintos antidepresivos podría
explicar, en parte, los efectos diferenciales que tienen los diversos antidepresivos sobre
el sueño. Las sustancias con acción agonista 5-HT1A se han relacionado con la acción
supresora sobre el sueño REM; los agonistas 5-HT2 y los antagonistas alfa-2-
adrenérgicos se han relacionado con la discontinuidad en el sueño; los bloqueos alfa-1-
adenérgico e histaminérgico sobre receptores H1 se han relacionado con la facilitación
del sueño.40

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L. CABALLERO MARTÍNEZ

Los estudios polisomnográficos han mostrado2 que los inhibidores selectivos de la

recaptación de serotonina (ISRS) pueden ocasionar cuatro tipos de alteraciones de los
ritmos circadianos: retraso de fase de sueño, avance de fase de sueño, alteración del
ciclo vigilia-sueño de 24h y cambios en el patrón de vigilia-sueño. Los dos efectos agu-
dos más importantes de los ISRS y la venlafaxina sobre el sueño REM son la reducción
de la cantidad total de sueño REM y el retraso en la entrada en el primer ciclo REM.40
El momento de la administración de los antidepresivos parece importante para este
efecto, de modo que la administración nocturna (previa al dormir) no parece propor-
cionar las concentraciones plasmáticas capaces de suprimir el sueño REM. Un incre-
mento de rebote en el sueño REM se ha descrito también cuando se retiran la fluo-
xetina y el citalopram en la clínica. Por otro lado, también se ha descrito un efecto
estimulador en pacientes deprimidos y en voluntarios sanos con ISRS que parece
responsable de la fragmentación del sueño, del incremento del estadio 1 de sueño
ligero, del incremento de las interrupciones del sueño y del tiempo despierto durante la
noche que se han relacionado con el efecto agonista 5-HT2 que presentan los ISRS.40
Aunque no se dispone de ninguna comparación directa entre distintos antide-
presivos tricíclicos, la clomipramina y la imipramina parecen ser los que tienen el
mayor efecto supresor del sueño REM54 que se observa, sobre todo, tras algunos días de
tratamiento. Como en el caso de los ISRS, este efecto disminuye tras la administración
continuada del fármaco.40 La trimipramina, sin embargo, tiene un menor efecto supre-
sor del sueño REM que las anteriores, debido probablemente a su menor actividad
sobre la recaptación, pero se asocia con una mayor eficiencia de sueño, disminución de
la latencia REM y periodos de sueño más largos.55 Dado el variado perfil receptorial que
tienen los tricíclicos entre sí, es comprensible que tengan diferentes efectos sobre el
sueño. Las acciones anticolinérgicas, histaminérgicas y sobre los 5-HT2a, son las más
frecuentemente asociadas con los efectos sedativos y sobre el sueño.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) incrementan la latencia de sueño,
disminuyen la calidad del sueño e incrementan su fragmentación nocturna,54 aunque
existen diferencias notables entre unos y otros en lo que se refiere a la supresión del
sueño REM y a otros efectos sobre el sueño característicos.53
La mianserina produce una mejora en la continuidad del sueño y una supresión del
sueño REM que se ha relacionado con su acción antagonista alfa-1-adrenoceptora y 5-
HT2. La mirtazapina también actúa sobre la continuidad del sueño merced,
probablemente, a su acción bloqueante sobre los receptores 5-HT2, aunque esto
también podría relacionarse con la afinidad receptorial sobre el receptor histami-
nérgico, asociada a su vez con efectos secundarios.56 La reboxetina es un inhibidor de la
recaptación de la noradrenalina y la serotonina que suprime el sueño REM pero no
tiene efectos sobre la continuidad del sueño global.40 El bupropion suprime el sueño
REM en algunos estudios, aunque en otros parece intensificarlo.56,57
En la mayoría de los pacientes en tratamiento con antidepresivos (excepto con
nefazodona) se incrementa la ratio de sueño delta (o razón entre la actividad eléctrica
de onda lenta en el primer y segundo ciclo de sueño).40

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RITMOS BIOLÓGICOS, SUEÑO Y DEPRESIÓN

Frente a los estudios sobre los efectos polisomnográficamente demostrados de los

antidepresivos en la arquitectura del sueño de los pacientes deprimidos, otros trabajos
han tratado de estudiar el efecto subjetivo sobre el sueño en dichos pacientes. Es un
hecho probado que las medidas clínicas difieren con frecuencia de los resultados de los
registros polisomnográficos.58,59 En la mayoría de los ensayos clínicos controlados
(ECC) con antidepresivos, el sueño es solo una variable secundaria que se evalúa a
través de un diario de sueño autoinformado o con procedimientos semejantes. La
Hamilton Depresión Rating Scale-Depression (HAM-D) incluye tres ítems sobre el
insomnio precoz, medio y tardío. Por otro lado, se dispone de escalas específicas53 como
la Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ)60 y otras, aunque pocos estudios
clínicos con antidepresivos las incluyen de modo sistemático. Aunque algunos de los
pacientes tratados con ISRS mejoran su calidad de sueño con el transcurrir del tiempo
en tratamiento,53 la sensación subjetiva de calidad de sueño pobre es frecuente en esos
pacientes y se admite como una razón de prescripción de hipnóticos. Además, en
ocasiones puede suceder que, aunque la sensación subjetiva de mejora del sueño exista,
la mejoría real del mismo no se produzca de forma objetiva. Por otro lado, un hecho
llamativo en los ensayos clínicos con ISRS es que aproximadamente el 25% de los
pacientes refieren insomnio durante el ensayo,54 aunque también se ha descrito somno-
lencia en otros casos, sobre todo a altas dosis.40 La amitriptilina, la clomipramina y la
dotiepina y, en menor medida, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina se
asocian habitualmente con sedación y facilitación del sueño.40 Las propiedades sedan-
tes de los tricíclicos suelen asociarse sobre todo con su acción histaminérgica,54 pero
existe una alta variación intraclase que va desde la mayor acción reconocida sobre la
continuidad del sueño de la amitriptilina a la clomipramina, que es menos sedante. Un
estudio asoció mirtazapina con mejorías en la escala LSEQ especialmente en lo que
concierne a la inducción del sueño y a la frecuencia de periodos subjetivos de despertar
nocturno.61 En un estudio,62 la trazodona mejoró la calidad del sueño en mayor propor-
ción que otros antidepresivos y más rápidamente que la mianserina.40
Tomado en su conjunto todo lo que antecede en este epígrafe, puede concluirse que
serían deseables antidepresivos con efecto positivo sobre los trastornos del sueño que
presentan los pacientes depresivos, especialmente sobre la percepción subjetiva de la
calidad del sueño y con ausencia de somnolencia diurna. Del mismo modo, serían
deseables efectos polisomnográficos objetivos de reversión de las anomalías de la
arquitectura del sueño de la depresión como son la disminución de la latencia REM o la
disminución de la cantidad de sueño de ondas lentas. En este sentido, un antidepresivo
«ideal» tendría que facilitar el comienzo del sueño, contribuir a la continuidad del
sueño con sueños normales, y a la sensación de sueño reparador al despertar.12 A la vez,
debería contribuir a reorganizar el sueño REM y el sueño de onda lenta durante la
depresión clínica y en los periodos asintomáticos entre episodios depresivos. Conseguir
esta acción parece poco probable utilizando únicamente la acción monoaminérgica y
por ese motivo se han buscado fármacos con una actividad cronobiótica más compleja y
selectiva sobre el sueño.

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L. CABALLERO MARTÍNEZ

MELATONINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

Junto a la acción cronobiótica sobre las funciones dependientes de la luz (la alternancia
del sueño/despertar), la melatonina tiene efectos moduladores sobre funciones
inmunes, endocrinas y metabólicas que están afectadas con frecuencia en pacientes
depresivos.12 Aunque la naturaleza detallada de la relación entre la depresión y la
melatonina está todavía por esclarecer, la alteración de los patrones de secreción de
melatonina en pacientes depresivos se conoce desde hace tiempo.30 Se ha propuesto
que la eficacia de distintos tipos de antidepresivos (desipramina, flovoxamina,
venlafaxina, mianserina) podría relacionarse con la secreción de melatonina quizás a
través de mecanismos monoaminégicos que convergen en la glándula pineal y/o a
través de la inhibición de su degradación.2
Los estudios clínicos han mostrado que la melatonina mejora el sueño de los
pacientes depresivos, pero no mejora de modo sustancial el estado de ánimo,63,64 ni el
efecto de los tratamientos antidepresivos en casos de resistencia,65 ni las fluctuaciones
del ánimo en cicladores rápidos.34 A la vista de estos resultados, la melatonina no
parece útil en el tratamiento de la depresión, pero tanto las anomalías de su secreción
encontradas en la depresión, como la eficacia de las tratamientos basados en la
manipulación del ritmo circadiano del ciclo de vigilia-sueño, sugirieron la posibilidad
de que agonistas de la melatonina con propiedades diferentes fuesen útiles en el
tratamiento de la depresión.66,67

AGOMELATINA: UNA NUEVA OPCIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DE

LA DEPRESIÓN

La agomelatina es el agonista de receptores melatoninérgicos mejor caracterizado y

estudiado hasta la fecha.66-68 Se trata de un naftaleno análogo a la melatonina que se
liga de modo selectivo y agonista a los receptores humanos clonados MT1 y MT269,70 y
de modo antagonista en los receptores 5HT2c clonados.71 Se trata del primer y único
antidepresivo melatoninérgico, el primero de una nueva generación de antidepresivos
genéricamente denominados MASSA (Melatonin Antagonist Selective Serotonin
Antagonists).72 El bloqueo de los receptores 5-HT2c (localizados predominantemente
en el córtex frontal, hipocampo, núcleo supraquiasmático y amígdala) se ha relacionado
con el efecto antidepresivo y ansiolítico de la agomelatina.73,74

Estudios con agomelatina en animales

El efecto antidepresivo de la agomelatina se ha mostrado en modelos animales de
depresión y su eficacia se ha comprobado también en modelos animales de estrés y
ansiedad. Diversos estudios en roedores muestran9 que la agolemelatina podría alterar
el reloj circadiano de modo dosis-dependiente. En un modelo animal de jet lag la

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RITMOS BIOLÓGICOS, SUEÑO Y DEPRESIÓN

agomelatina acelera la resincronización del reloj circadiano para adaptarlas a las

nuevas condiciones de luz de los roedores nocturnos75,76 y diurnos,77 lo cual tiene un
interés especial respecto de su aplicación humana. En otros estudios, la agomelatina
regula los ritmos de movimiento de ratas mantenidas en oscuridad constante77-79 por
una acción sobre el núcleo supraquiasmático que no requiere la intervención de la
glándula pineal.80
Como la respuesta al desplazamiento de fase del reloj circadiano disminuye con la
edad, se ha estudiado la acción terapéutica de la agomelatina en animales envejecidos.
Se ha observado que las alteraciones del ritmo circadiano asociadas con el declinar de
la secreción de melatonina en roedores viejos se recuperan notablemente con agome-
latina, así como la respuesta a estímulos ambientales del reloj circadiano.81 En un
modelo de jet lag la agomelatina acelera también la resincronización al nuevo ciclo de
luz de animales viejos.82
Por otro lado, la agomelatina tiene un efecto reductor de la inmovilidad en el test de
natación forzada (un modelo conocido de depresión en animales) muy semejante a la
imipramima.83 La acción de la agomelatina en este modelo es superior a la de la
melatonina y no depende del tiempo de administración, lo cual sugiere que además de
su acción cronobiótica, su antagonismo 5-HT2c contribuye también a la acción
antidepresiva. En estudios con el modelo de conducta depresiva asociada con el estrés
leve crónico, la agomelatina y la melatonina revierten la reducción del consumo de
sucrosa inducida por el estrés en ratas, un conocido efecto depresivo; además, el efecto
de la agomelatina se observa tras administración matutina (a diferencia del de la
melatonina, que solo aparece tras su administración nocturna) y el pretratamiento con
antagonistas de la melatonina no suprime la acción de la agomelatina administrada por
la mañana. Todo lo anterior apoya la idea de que tanto la acción melatoninérgica como
la acción antagonista 5-HT2C de la agomelatina contribuyen a su acción
antidepresiva.84 En este modelo, la magnitud antidepresiva de la agomelatina resultó
semejante a la producida por fluoxetina e imipramina y fue marcadamente más rápida.
Otros dos estudios preclínicos apoyan la acción antidepresiva de la agomelatina. En un
modelo de retraso de la recompensa en ratas la agomelatina y la melatonina
incrementaron la frecuencia de ensayo de las ratas de un modo semejante al
encontrado con fluoxetina o imipramina.85 Recientemente se ha comprobado también
la eficacia antidepresiva de la agomelatina en un modelo animal de indefensión
aprendida.86 En ratones transgénicos con receptores de glucocorticoides
hipofuncionantes, la agomelatina y la desipramina revertían las conductas de los
animales en el test de natación forzada sin mostrar efectos sobre el eje hipotalámico-
pituitario-adrenocortical (HPA),87 lo cual indica que la acción antidepresiva no se
deriva de cambios en el eje HPA.
Además de las referidas acciones antidepresivas de la agomelatina, los estudios
preclínicos han mostrado acciones ansiolíticas semejantes a las encontradas con la
imipramina, la fluoxetina y el diacepam en test específicos como el test de conflicto de
Vogel, el test del laberinto y otros.88,89 La administración de un antagonista de
melatonina en estos estudios no revertía los efectos ansiolíticos de la agomelatina

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administrada por la mañana (a diferencia de la melatonina), lo cual vincula el efecto

ansiolítico tanto a la acción agonista en el receptor melatoninérgico como a la acción
antagonistas en el receptor 5-HT2C. Un apoyo adicional a la acción ansiolítica en ratas
frente a la melatonina lo han proporcionado estudios en los que la agomelatina se
compara con otros ansiolíticos en modelos mixtos de incremento en los contactos
sociales y de conflicto de Vogel73 y en el modelo de frustración social.90
Estudios recientes han mostrado que la agomelatina puede incrementar de modo
diferencial varios estadios de neurogénesis en el hipocampo dorsal y ventral, una región
notablemente implicada en las emociones.91

Estudios con agomelatina en humanos

En voluntarios humanos jóvenes sanos, la agomelatina adelanta la fase del ritmo
circadiano de secreción de melatonina y de la temperatura corporal central;2,92 también
adelanta la temperatura, el cortisol y la TSH en voluntarios sanos de edad avanzada.93
En el primer ensayo clínico doble ciego comparado con placebo y paroxetina, la
agomelatina94 mostró una acción antidepresiva y ansiolítica en el trastorno depresivo
mayor. Se estudiaron 711 pacientes entre 18-65 años diagnosticados de trastorno
depresivo mayor DSM-IV con puntuaciones depresivas en la Hamilton Rating Scale for
Depression (HAM-D-17) >22 (media= 27,4) y en la Montgomery-Asberg Depression
Rating Sclae (MADRS) (media= 31,5). Se administraron 1, 5 y 25 mg/día de agome-
latina, 20 mg/día de paroxetina y placebo. Se utilizaron análisis ITT utilizando el
método LOFT en todos los pacientes que habían recibido al menos un tratamiento post-
aleatorización. El grupo tratado con 25 mg/día de agomelatina y 20 mg/día de paroxe-
tina mostró una clara efectividad en el tratamiento de la depresión frente al placebo
(pero no los tratados con 1 mg/día y 5 mg/día de agomelatina). Se encontró una mayor
proporción de respuesta (>50% de mejoría en las escalas) en el grupo de la 25 mg/día
de agomelatina que en los grupos de placebo y paroxetina y el tiempo de respuesta en el
grupo de agomelatina 25 mg/día fue más corto (dos semanas) que en el grupo de paro-
xetina (cuatro semanas). Las tasas de remisión (HAM-D-17 <7) fueron significativa-
mente mayores en el grupo de 25 mg/día de agomelatina y paroxetina que en el grupo
placebo. El análisis de los pacientes graves (HAM-D-17 >25) mostró que sólo los
pacientes tratados con 25 mg/día de agomelatina evolucionaron mejor que los tratados
con placebo. Este estudio mostró también las propiedades ansiolíticas de la agomela-
tina y la paroxetina frente al placebo medidas con la HAM-A, así como la disminución
de las quejas somáticas y los síntomas relacionados con los problemas de sueño.
Dos ensayos clínicos controlados posteriores estudiaron la eficacia y la seguridad de
una dosis flexible de 25-50 mg/día en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.95,96
En el primero de ellos los pacientes fueron tratados con 25 mg/día de agomelatina
durante dos semanas; a partir de ese momento se permitía subir a 50 mg/día en caso
de que la mejoría resultase insuficiente. En ambos estudios la eficacia de la agomelatina
se comprobó también en pacientes graves. Un estudio posterior de agrupación de casos
sostiene la eficacia de la agomelatina en todo tipo de pacientes incluido los pacientes
más graves.97

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RITMOS BIOLÓGICOS, SUEÑO Y DEPRESIÓN

Otro estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo y con
paroxetina abordó la discontinuación en pacientes en remisión sostenida.98 Se trataron
335 pacientes con trastorno depresivo mayor (media en el MADRS de 23) con 25
mg/día de agomelatina ó 20 mg/día de paroxetina durante 12 semanas y se comprobó
la eficacia de ambos productos en el tratamiento de la depresión sin diferencias
significativas entre ellos. En el periodo de discontinuación si se encontraron diferencias
significativas entre los dos grupos, con una acción antidepresiva sostenida de la
agomelatina superior a la que se mantenía con paroxetina.
En un estudio con 50 mg/día de agomelatina y 150 mg/día de venlafaxina en 12
semanas en trastorno depresivo mayor99 se encontraron unas tasas de remisión de 73%
y 66,9% respectivamente.
La influencia sobre los ritmos circadianos humanos de 50 mg/día de agomelatina se
investigó en un ensayo clínico controlado con placebo doble ciego en varones mayores
voluntarios sanos.93 Al final de un periodo de tratamiento activo de 15 días de duración
se observaron avances de fase significativos de 2 horas en los perfiles diarios de
temperatura corporal y en los niveles de cortisol. La secreción pulsátil de GH durante el
periodo de despertar y los niveles de prolactina experimentaron estímulos, sin embargo
los estudios polisomnográficos no mostraron efectos sobre el sueño normal. Por el
contrario, en los pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con 25 mg/día de
agomelatina los estudios polisomnográficos mostraron regulación de los ritmos de
sueño y despertar, aumento de la duración del sueño lento y normalización de su distri-
bución a lo largo de la noche.100
Un estudio que comparó la toma de 25-50 mg/día de agomelatina con la de 75-150
mg/día de venlafaxina en pacientes depresivos mostró que la eficacia antidepresiva de
ambos compuestos era comparable, pero la agomelatina producía una mejoría mejor y
más rápida sobre la conciliación y la calidad del sueño medida con el Leeds Sleep
Evaluation Questionaire y los ítems de sueño de la HAM-D.101 Los resultados fueron
significativos desde la primera semana de tratamiento.
Otro estudio polisomnográfico en un grupo de depresivos tratados con agomelatina
(25 mg/día durante 6 semanas) mostró que, además de la eficacia antidepresiva, se
producía una clara mejoría de la eficiencia del sueño y el mantenimiento y la
resincronización de su arquitectura en los pacientes deprimidos.100
De modo destacable, en otros estudios, la agomelatina mejoró la calidad del sueño
nocturno sin incrementar la somnolencia diurna96,102,103 ni inducir otros efectos secun-
darios característicos de otros antidepresivos.104,105 En todos los informes de los ensa-
yos clínicos la agomelatina tiene un mejor perfil de tolerancia y seguridad que los
antidepresivos conocidos, incluidos los ISRS y los ISRNS.106 En el estudio de dosis de
Loo y cols.,94 no se observaron modificaciones de los parámetros cardiovasculares, peso
o anomalías biológicas, incluido el registro ECG en el periodo de tratamiento de 4-8
semanas y los escasos efectos secundarios asociados a la agomelatina se acumulaban en
los pacientes que recibieron las dosis superiores (100 mg/día). No se observó ninguna
diferencia significativa entre el grupo de agomelatina y el placebo, pero si entre el grupo
de placebo y el de paroxetina, en el cual se acumularon los efectos secundarios gastro-

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intestinales, sobre todo náusea. La disfunción sexual, causa frecuente de abandono del
tratamiento antidepresivo, se estudió con un cuestionario específico en un estudio99
que comparaba agomelatina y venlafaxina. Las medidas de deseo sexual y orgasmo
fueron significativamente mejores en el grupo tratado con 50 mg/día de agomelatina
que en los tratados con 150 mg/día de venlafaxina. Los síntomas de discontinuación se
investigaron también al final de un periodo de 12 semanas de un estudio aleatorizado
controlado con placebo98 con 88 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo
mayor y respuesta mantenida con 25 mg/día de agomelatina (el grupo control tomaba
20 mg/día de paroxetina). 71 pacientes continuaron con agomelatina y 27 pasaron
abruptamente a placebo. A la semana no se encontró ningún síntoma de discon-
tinuación en estos últimos; por el contrario los 43 pacientes que tomaban paroxetina y
pasaron abruptamente a placebo presentaron más insomnio, dolores musculares,
mareo, náusea y otros trastornos que los 61 que continuaron tratamiento con paro-
xetina. A las dos semanas de la interrupción de tratamiento, el grupo de agomelatina
tenía los mismos signos de discontinuación que el grupo placebo y los síntomas en el
grupo de paroxetina habían desaparecido. No se observó efecto de discontinuación con
agomelatina en este periodo de dos semanas de discontinuación.
En el año en curso, la publicación de otros trabajos han seguido completando el
conocimiento científico y clínico de la agomelatina:
 Un estudio doble ciego aleatorizado en grupos paralelos con 238 pacientes
diagnosticados de trastorno depresivo mayor y tratados con 25-50 mg/día de
agomelatina mostró una mejoría de 3,44 puntos en la HAM-D (p< 0,001) tanto en
pacientes moderados como en graves.107
 Un reciente estudio doble ciego controlado con placebo, puso de manifiesto la
eficacia a largo plazo de agomelatina al disminuir la tasa de recaídas de forma
significativa frente a placebo (21,7% agomelatina frente a 46,6% placebo (p=
0,0001).108
 Otro estudio reciente en 15 pacientes con depresión mayor ha mostrado que la
mejora del sueño NO-REM con agomelatina se asocia a la mejora del estado del ánimo
y precede habitualmente a la normalización del sueño REM inducida por el trata-
miento.109
 En un estudio polisomnográfico abierto sobre 15 pacientes con trastorno
depresivo mayor se ha mostrado que 25 mg/día de agomelatina incrementan la canti-
dad del sueño de onda delta en pacientes depresivos y normaliza la distribución de las
ondas lentas y el poder delta sin modificar el sueño REM.110
 En un estudio abierto con 25 mg/día de agomelatina sobre 35 pacientes con
trastorno depresivo estacional durante 14 semanas, se obtuvo una tasa de respuesta del
75,7% y una tasa de remisión de 70,3% en la muestra con intención de tratar para las
medidas más importantes de resultados. Estos resultados sugieren una clara eficacia de
la agomelatina en el trastorno depresivo estacional que habrá de comprobarse en
estudios controlados.111

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RITMOS BIOLÓGICOS, SUEÑO Y DEPRESIÓN

 Un estudio abierto apoya la eficacia de 25 mg/día de agomelatina en la depresión

bipolar I combinada con litio (14 pacientes) y valoproamida (7 pacientes) y propone un
ensayo clínico controlado para comprobarlo.112

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