PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de las alteraciones

leucocitarias en la artritis reumatoide
P. Pretel Ruiz*, L. Barrio Nogal, V.E. Emperiale, M.L. Romero Bogado, A. Pérez Gómez y M. Álvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune/Reumatología. Departamento de Medicina. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Artritis reumatoide
Introduction. Los pacientes con AR pueden presentar una gran variedad de alteraciones hematológicas.
- Alteraciones hematológicas
- Síndrome de Felty Clasificación. Dentro de las alteraciones leucocitarias, podemos encontrar tres grupos: leucopenia, leu-
cocitosis y procesos linfoproliferativos. En las leucopenias destacan: el síndrome de Felty, que es el más
frecuente y consiste en la tríada de neutropenia, esplenomegalia y AR; la leucemia LGL que es una proli-
feración clonal de linfocitos gigantes granulares donde se observa neutropenia y la neutropenia induci-
da por fármacos, pues muchos de los usados para el tratamiento de la AR pueden producirlo (metotrexa-
te, ciclofosfamida...). Cuando hay leucocitosis en la AR puede ser: neutrofilia, en el contexto de un brote
inflamatorio o por una infección bacteriana asociada o eosinofilia, lo que se relaciona con mayor afecta-
ción extraarticular. Las alteraciones linfoproliferativas se presentan con mayor frecuencia en estos pa-
cientes, siendo la incidencia y la mortalidad por leucemia y linfoma el doble de lo esperado, principal-
mente en aquellos con una artritis de larga evolución.
Keywords:
- Rheumatoid arthritis
- Hematological alterations
Abstract
- Felty´s syndrome Diagnostic protocol of altered leukocytes in rheumatoid arthritis

Introduction. Patients with RA can present a wide variety of hematological disorders.

Classification. Within leukocyte alterations we can find three groups: leukopenia, leukocytosis and lym-
phoproliferative disorders. Among the leukopenias, there is the Felty syndrome, which is the most fre-
quent and consists of the triad of neutropenia, splenomegaly and RA; LGL leukemia, which is a prolifera-
tion of large granular lymphocytes associated with neutropenia and drug-induced neutropenia, since
most of the agents used for treating RA can induce it (methotrexate, cyclophosphamide...). In the presen-
ce of leukocytosis, RA can develop neutrophilia in the context of an inflammation or an associated bacte-
rial infection, or eosinophilia, which is related to greater extra-articular involvement. Lymphoproliferative
disorders have a higher occurrence in these patients, with an incidence and mortality due to leukemia
and lymphoma which doubles the expected values, mainly in those patients with long-term arthritis.

nico y trombocitosis hasta alteraciones leucocitarias. Además

Introducción
Los pacientes con artritis reumatoide (AR) pueden presentar
una gran variedad de alteraciones hematológicas, y se ha des-
crito afectación de todas las líneas celulares en relación con
la actividad de la enfermedad, desde anemia de trastorno cró-
*Correspondencia
Correo electrónico: ppretelruiz@gmail.com
se conoce que tienen un riesgo mayor de desarrollar enfer-
medades linfoproliferativas. Las alteraciones leucocitarias
podríamos clasificarlas en 3 grupos (tabla 1).
Síndrome de Felty
El síndrome de Felty (SF) es la principal alteración leucopé-
nica entre los pacientes con AR, aunque se da en menos del
1% de ellos. Ocurre principalmente en mujeres (60-80%) y
consiste en la tríada de neutropenia, esplenomegalia (aunque

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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS ALTERACIONES LEUCOCITARIAS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

TABLA 1 periférica e inmunofenotipo); serologías (FR, anti-CCP);

Alteraciones leucocitarias en la artritis reumatoide
ecografía abdominal.
Leucopenia
Neutropenia
Síndrome de Felty Diagnóstico diferencial
Leucemia LGL
Fármacos: AZA, MTX, SSZ, CYC, rituximab Lupus eritematoso sistémico
Leucocitosis Analíticamente no es fácil, pues ambas entidades pueden pre-
Eosinofilia sentar anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, trombope-
Neutrofilia nia, hipocomplementemia y neutropenia, aunque en el lupus
Inflamación eritematoso sistémico (LES) es más frecuente la presencia de
Infección linfopenia y en el SF no. La clínica es determinante para
Fármacos diferenciarlos, pues una artritis erosiva o nódulos reumatoi-
Neoplasias hematológicas
des nos sugerirán SF.
Leucemias
Linfomas
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Fármacos: AZA, MTX, CYC, anti-TNF
Mediante inmunofenotipo y citogenética.
AZA: azatioprina; CYC: ciclofosfamida; MTX: metotrexate; LGL: linfocitos grandes granulares;
SSZ: sulfasalazina; TNF: factor de necrosis tumoral.
Otras causas de neutropenia y esplenomegalia en
pacientes con artritis reumatoide
no es necesaria) y AR que característicamente es de larga Toxicidad por fármacos (algunos antibióticos, metotrexate,
evolución, erosiva, deformante, nodular, con títulos altos de anti-TNF, alopurinol, etc.); amilioidosis (del 4-15% tienen
factor reumatoide (FR) y con HLA-DR4+ hasta en el 95% esplenomegalia, pero normalmente no asocia neutropenia, y
de ellos. La patogenia de esta entidad es desconocida. con rojo Congo se confirma el diagnóstico); infecciones
por el VIH, virus de Epstein-Barr (con la serología se confir-
ma el diagnóstico).
Manifestaciones clínicas
Artritis reumatoide Leucemia de linfocitos grandes
Suele ser el primer síntoma, normalmente unos 10 años an- granulares
tes que la neutropenia, y se caracteriza por ser grave, erosiva,
deformante y, como ya hemos dicho, seropositiva (FR positi- La leucemia de linfocitos grandes granulares (LGL) es una
vo, antipéptidos cíclicos citrulinados positivos —CCP+—). enfermedad linfoproliferativa clonal, con infiltración de
Tienden a presentar mayor afectación extraarticular; nódu- LGL en médula ósea y sangre periférica, pudiendo ser por
los reumatoides (53-82%), vasculitis (14-24%), episcleritis células T (más frecuente) o por células natural killer (NK)
(3-11%), adenopatías (0-42%) y pleuropericarditis (0-22%). (menos frecuente), con esplenomegalia y citopenias (más fre-
cuente neutropenia). En pacientes con enfermedades reuma-
Neutropenia tológicas, prácticamente siempre es de células T y tiende a un
No suele ser detectada durante mucho tiempo. Debe ser per- curso benigno. Más de un tercio de los pacientes con leuce-
sistente y excluir otras causas. El riesgo principal es cuando mia LGL tienen AR, habiéndose descrito también asociación
los neutrófilos son inferiores a 1.000/mm3, lo que predispone con otras enfermedades autoinmunes como síndrome de Sjo-
a infecciones bacterianas, siendo las más comunes las del gren o LES. En un estudio1 el 0,6% de los pacientes con AR
tracto respiratorio y de la piel. presentaban infiltración LGL en la biopsia de médula ósea.

Esplenomegalia
Se detecta en el 90% de los pacientes con SF únicamente con Manifestaciones clínicas
la exploración del abdomen, y se confirmará con ecografía u
otra técnica de imagen. El tamaño del bazo no se relaciona Artritis reumatoide
con el grado de neutropenia ni con la gravedad. Pacien- Precede a la aparición de la leucemia LGL. La mayoría son
tes con AR seropositiva y neutropenia pero sin esplenomega- seropositivos para FR y anti-CCP.
lia son considerados como SF. Por el contrario, pacientes con
AR y esplenomegalia pero sin neutropenia no son clasifica- Alteraciones hematológicas
dos como SF. Son las siguientes:
1. Neutropenia: lo más frecuente, hasta en el 85%. En el
40-45% de estos se desarrollará una neutropenia grave, con
Diagnóstico infecciones piógenas de repetición.
2. Linfocitosis leve-moderada (60%).
Se recomienda (fig. 1): hemograma completo (donde poda- 3. Anemia (50%).
mos obtener la cifra absoluta de neutrófilos, frotis de sangre 4. Trombopenia (20%).

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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

Neutropenia
Esplenomegalia
Artritis reumatoide
FR+, antiCCP+
Afetación extraarticular

Descartar origen farmacológico

Sospecha de síndrome de Felty

Hematología
Frotis
Inmunofenotipo

Leucemia LGL Síndrome de Felty

u otras neo hematológicas

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de síndrome de Felty.

Ante un paciente con la tríada clásica de neutropenia, esplenomegalia y artritis reumatoide característicamente seropositiva y con afectación extraarticular, habiendo descartado que esto sea
debido al tratamiento farmacológico, sospecharemos el síndrome de Felty. Para confirmar el diagnóstico nos pondremos en contacto con un servicio de Hematología para solicitar un frotis y el
inmunofenotipo en sangre periférica. Esto determinará si la neutropenia se debe a infiltración de LGL o a un síndrome de Felty. Si esto no fuera suficiente para descartar neoplasias hematoló-
gicas, solicitaremos aspirado y/o biopsia de médula ósea, donde una médula hiperplásica sugerirá síndrome de Felty.
FR: factor reumatoide; LGL: linfocitos grandes granulares.

Otras células T (TCR), y no suelen expresar CD4, CD56, ni

Esplenomegalia (20-50%) y hepatomegalia (10-20%). CD28).

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en el estudio morfológico e inmu-
nofenotípico de la sangre periférica, que demostrará
el aumento del número de linfocitos T-LGL clonales
(fig. 2).
Sangre periférica
No hay una cifra de linfocitos absolutos circulantes que sea
diagnóstica para leucemia LGL. La cifra absoluta de linfoci-
tos suele estar ligeramente elevada, en torno a 8.000 (valores
normales de linfocitos: 1.000-4.000), o en ocasiones normal
(hasta en el 25% de los casos). La cifra absoluta de LGL está
también aumentada, en torno a 4.200 (valores normales
LGL: 200-400). En el caso de unas cifras absolutas de LGL
entre 500-2.000, siendo estos clonales y en pacientes con clí-
nica de enfermedad autoinmune, será suficiente para el diag-
nóstico de leucemia LGL.
En el frotis, los LGL se identifican por su morfología
(son el doble de tamaño que los linfocitos normales, con
un gran citoplasma), y por su inmunofenotipo (suelen ex-
presar CD3, CD8, CD16, CD57, y alfa/beta receptor de
Serología
FR positivo en el 60%, ANA positivos en el 40% e inmuno-
complejos circulantes en el 55% (tabla 2).
Anatomía patológica
El estudio de los tejidos afectados demostrará la infiltra-
ción clonal de células LGL; en médula ósea y bazo es
prácticamente universal. El estudio en bazo se requiere solo
en casos muy raros.
Diagnóstico genético
Se trata de identificar, mediante reacción en cadena de la
polimerasa (PCR), alteraciones en los genes del receptor
de células T (TCR). Estas alteraciones se han llegado a ob-
servar hasta en un tercio de los casos a lo largo del curso de
la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
Síndrome de Felty
Un 40% de los pacientes con diagnóstico de SF tienen pro-
liferación LGL. Tras estudios moleculares y de inmunofeno-

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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS ALTERACIONES LEUCOCITARIAS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

Neutropenia
Infecciones recurrentes
Anemia
Linfocitos
Artritis reumatoide

Descartar origen farmacológico

Sospecha de leucemia LGL

Frotis

LGL > 500 LGL < 500

Hematología Descartar otros posibles

diagnósticos
Biopsia MO

Inmunofenotipo Alta sospecha

CD3+, CD57+ LGL < 500

PCR de TCR Contexto clínico

Positivo Negativo
Enfermedad agresiva
Leucemia T-LGL Proliferación
reactiva
Sí No

Leucemia NK-LGL Linfocitosis Linfocitosis

crónica reactiva NK

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la leucemia de linfocitos grandes granulares (LGL).

En pacientes con artritis reumatoide que presenten neutropenia, debe descartarse en primer lugar que esto sea secundario a algún fármaco. Una vez descartado, solicitaremos un frotis de
sangre periférica; si el número de LGL resulta ser bajo, en primer lugar nos plantearemos otras posibilidades diagnósticas, pero si la sospecha es alta, necesitaremos una biopsia de médula
ósea para confirmar el diagnóstico. En este caso y si los LGL son > 500 contactaremos con hematología para la realización del inmunofenotipo. Si CD3- o CD56+ se trata de una neoplasia
maligna natural killer (NK). Si CD3+ o CD57+ se hará el estudio genético mediante PCR, que nos confirmará el diagnóstico de leucemia T-LGL. Se deberá consultar el caso con un hematólogo
para posteriores controles.

tipo, algunos de ellos pasan a ser clasificados como leucemia
LGL tipo células T al determinar el tipo de proliferación de
los LGL; es policlonal en el SF y monoclonal en la leucemia
LGL, aunque esto no siempre es tan sencillo.
Otras
Alteraciones LGL (leucemia LGL de células NK); leucemias
células T o linfomas (linfoma de células T tipo NK, linfoma
T hepatoesplénico, alteraciones linfoproliferativas de células
T postrasplante, leucemia aguda linfoblástica).
Neutropenia inducida por fármacos
Son numerosos los fármacos que causan agranulocitosis;
entre ellos se encuentran diversos antibióticos, diuréticos,

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)
TABLA 2
Hallazgos analíticos en la leucemia LGL
Factor reumatoide
ANA
Inmunocomplejos circulantes
ANCA
Hipergammaglobulinemia policlonal
Test de Coombs
Gammapatía monoclonal
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma; LGL: linfocitos grandes
granulares.
antiepilépticos y fármacos usados en la AR como sulfasa-
lazina, corticosteroides, cloroquina o sales de oro. Otros
causan la agranulocitosis pero por supresión de la médula
ósea, como metotrexate, ciclofosfamida, cochicina, azatiopri-
na (tabla 3).
Metotrexate
La mielosupresión es un efecto adverso dosis dependiente; es
más frecuente con mayores dosis. También si hay mala fun-
ción renal o si se toma a diario en vez de semanal. Con dosis
semanales bajas, como en la pauta de AR, la toxicidad hema-
tológica se asocia principalmente con macrocitosis, y en ca-
sos mas graves con pancitopenia. Esto se debe a que meto-
trexate es un antagonista del ácido folínico, impidiendo la
formación de tetrahidrofolato, necesario para la síntesis de
purinas y timidilato. Por ello, es importante la administra-
ción concomitante del ácido fólico para evitar este efecto
adverso.
Azatioprina
Es un efecto adverso dosis dependiente que puede recu-
perarse disminuyendo la dosis del fármaco. Causa supre-
sión de la médula ósea, con leucopenia (27%) y trombo-
penia (5%)2. Aproximadamente en un 0,3% de las personas
se observa una deficiencia hereditaria de la enzima tiopu-
rina metiltransferasa (TPMT)3 que las hace más sensibles
al efecto mielosupresor de azatioprina y más propensos a
desarrollar una aplasia medular rápida tras el inicio del
tratamiento, por lo que requieren una dosis significativa-
mente menor. Puede agravarse si se administra concomi-
tante con sustancias que inhiban la TPMT, como olsala-
zina, mesalazina o sulfasalazina.
Sulfasalazina
Puede haber leucopenia en el 1-2% de los pacientes, que
suele ser leve y transitoria. Se han descrito casos de
agranulocitosis grave que pueden llegar a comprometer la
vida; suelen presentarse durante un intervalo de tiempo
que va de las 6 primeras semanas hasta los 3 primeros
meses de tratamiento. Puede deberse a un mecanismo in-
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munomediado que destruye neutrófilos circulantes o por
toxicidad de sulfasalazina sobre la médula. El uso conjun-
60% to de sulfasalazina y etanercept provoca una mayor reduc-
40% ción de los neutrófilos de la que causarían con su uso por
55% separado.
40%
10-40%
15% Anti-TNF alfa
8%
El uso de estos fármacos puede producir neutropenia. Es
leve, menor de 2.000/mm3 hasta en el 19% de los casos4.
Se ha observado que tras dos años de tratamiento hay un
descenso en la cifra absoluta de neutrófilos (Neu +/-
1.100) en el 74% de los pacientes, mientras que otras lí-
neas celulares tienden a aumentar (linfocitos, monocitos,
basófilos). Otras citopenias o pancitopenia son infrecuen-
tes con estos fármacos.
Rituximab
El mecanismo por el cual se produce neutropenia con este
fármaco es desconocido. Se ha observado tanto como qui-
mioterápico como en enfermedades reumáticas. Ocurre tras
una media de 38 a 175 días de la última dosis de rituximab,
con una duración media de 5 a 77 días.
Leucocitosis
Neutrofilia/polimorfonucleares
La proliferación de polimorfonuclerares y el predominio de
formas tempranas puede presentarse durante un brote infla-
matorio de la AR. Otra causa puede ser una infección bacte-
riana asociada, lo que debe ser excluido inmediatamente. La
presencia de leucocitosis a expensas de neutrófilos también
puede estar en relación con el tratamiento con glucocorticoi-
des, pero en esta situación no se detecta predominio de for-
mas tempranas.
Eosinofilia
La eosinofilia puede estar presente en algunos pacientes con
AR, lo que se ha relacionado con una mayor aparición de
afectación extraarticular como vasculitis, pleuropericarditis,
fibrosis pulmonar y nódulos subcutáneos, y además indica
una mayor actividad de la enfermedad y una peor respuesta
a los tratamientos.
Alteraciones linfoproliferativas
Las alteraciones linfoproliferativas se presentan con mayor
frecuencia en los pacientes con AR, principalmente en aque-
llos con una enfermedad de larga evolución, con mal control
de la actividad y con infección por el VIH. En estos pacientes
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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS ALTERACIONES LEUCOCITARIAS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
TABLA 3
Neutropenia inducida por fármacos en la artritis reumatoide
Fármaco Alteración hematológica
Metotrexate Citopenias; más frecuente leucopenia
Azatioprina Supresión de la médula ósea, con
leucopenia (27%) y trombopenia (5%)
Leflunomida Anemia, trombopenia, leucopenia
Sulfasalazina Leucopenia. Agranulocitosis grave
Infliximab, etanercept, Anemia, trombopenia, neutropenia
adalumumab, golimumab,
certolizumab
Rituximab Neutropenia
Tocilizumab Citopenias: 3,4% de los pacientes
neutropenia < 1.000/mm3, principalmente
en las primeras 8 semanas. Trombopenia
sin complicaciones
la incidencia y la mortalidad por leucemia y linfoma son el
doble de lo esperado. El tipo más común de linfoma es el no
Hodgkin difuso de células B grandes. La etiología de estas
neoplasias en estos pacientes se basaría en la desregulación y
la activación crónica del sistema inmune. Por otro lado, los
fármacos usados para tratar la enfermedad (metotrexate, aza-
tioprina) contribuyen en este aumento de incidencia por su
mielotoxicidad, pero aun así no todos los pacientes con AR
que desarrollan neoplasias han sido tratados con estos fárma-
cos.
Los datos sobre el aumento de riesgo de neoplasias en
pacientes en tratamiento con anti-TNF son muy diversos y
controvertidos. Se trata de estudios sobre predisposición a
cáncer en pacientes con diversas enfermedades (como AR) y
que reciben diversos tratamientos (como ciclofosfamida), lo
que podría ser la causa de la predisposición al cáncer, si la
hubiera, y no el anti-TNF. Aun así, la mayoría de los estudios
no relacionan el uso de anti-TNF con un aumento de las
neoplasias, excepto en el caso de cánceres cutáneos (no me-
lanoma), donde el riesgo está prácticamente doblado5,6. De
todas formas, el riesgo está aumentado en los pacientes con
AR, independientemente del tratamiento que reciban, por lo
que hay estudios que rechazan esta relación7. El aumento de
riesgo de melanoma no está claro, pero también podría estar
aumentado8. Por ello, en estos pacientes son necesarias las
revisiones con exploración rigurosa de adenopatías y lesiones
cutáneas.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Monitorización
Hemograma mensual los 3 primero meses, luego trimestral
Hemograma cada 15 días durante 1 mes, mensualmente a partir del segundo mes y hasta los 6 meses de
tratamiento, luego cada 8 semanas
Hemograma cada 15 días durante 1 mes, mensualmente a partir del segundo mes y hasta los 6 meses de
tratamiento, luego cada 8 semanas
Hemograma mensual los 3 primero meses, luego trimestral. Si la leucopenia es leve (leucocitos ± 4.000) se
suspenderá temporalmente el fármaco y, cuando se haya recuperado analíticamente, se reiniciará con una
dosis menor. Si la leucopenia fuera severa, sulfasalazina se deberá suspender permanentemente (leucocitos
< 3.000 o neutrófilos < 1.500)
No precisa. Si son graves, suspender
Hemograma mensual los 3 primeros meses, luego trimestral
Hemograma cada 4-8 semanas los 6 primeros meses del tratamiento, luego cada 12 semanas. Si hay
alteraciones se procederá
a) Neutropenia: n > 1000, mantener dosis. N 500-1.000, interrumpir temporalmente hasta que n > 1.000
y reintroducir con 4 mg/kg. n < 500: suspender definitivamente
b) Trombopenia: P 50-100.000, interrumpir temporalmente hasta que p > 100.000 y reintroducir con 4 mg/kg.
p < 50.000, suspender definitivamente
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
cientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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