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CAPÍTULO 25:
FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES
I.INSULINAS
II.HIPOGLUCEMIANTES OR ALES
Malgor-Valsecia
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Prader - Willi, tesau- rismosis y otros Los objetivos generales del tratamiento
padecimientos determi- nados son básicamente los siguientes:
genéticamente . Son poco fre- cuentes.
1. Corregir las alteraciones del metabolis-
4- Diabetes secundaria: mo hidrocarbonado.
Otras formas de diabetes secundaria se 2. Corregir el dismetabolismo general,
presentan como consecuencia de varias proteico, lipídico e hidroelectrolítico.
pancreatopatías: pancreatitis aguda y cró- 3. Mantener un correcto estado de nutri-
nica, pancreatectomías subtotales, tumo- ción del paciente.
res pancreáticos. El páncreas endócrino, 4. Evitar las complicaciones de la diabe-
se altera marcadamente, como conse- tes.
cuencia de la pancreatopatía de base. 5. Facilitar una vida plena.
QUÍMICA
La insulina se sintetiza en los ribosomas
La insulina es un polipéptido de peso mo-
del retículo endoplásmico rugoso de las
lecular 5800, com puesto por dos cadenas
células beta de los islotes, como pre-
de aminoácidos, que en total tienen 51
proinsulina , que tiene 109 a.a. Este pre-
aminoácidos. La cadena A, tiene 21 ami-
cursor pierde enzimáti camente algunos
noácidos, y la cadena B 30 aminoácidos.
aminoácidos, y se transforma en proinsu-
Ambas cadenas se encuentran unidas por
lina de 83 aminoácidos de cadena única
en espiral. La proinsulina, se transforma
en insulina en el aparato de Golgi de las
células beta, por un proceso enzimático,
dando lugar a la insulina y a un péptido dos, que se acumula en gránulos secreto- rios ligados
conector o péptido C,de 32 aminoác i- al Golgi, en el citoplasma celular. Los gránulos que
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contienen cantidades bién algunos receptores libres, no ligados
equimoleculares de ins ulina y péptido C, a insulina, posiblemente activados por la
son liberados por emiocitosis, con hormona por un contacto previo.
participación del calcio como activador de
los microtúbulos y K, y Zn. La proinsulina Si no se produce la agregación, la unión
posee una serie de acciones similares a la de la insulina al R, es lábil, reversible,
insulina. El péptido C, en cambio carece de puede ser desplazada por competición. En
acciones, descono- ciéndose su rol c ambio luego de la agregación, la unión se
fisiológico. Tanto la proinsulina (en vuelve irreversible. Aunque el mecanismo
pequeñas cantidades), como el péptido C, íntimo de la agregación de R, no se cono-
circulan en el plasma sanguíneo. La ce bien, parece ser evidente que ocurre un
insulina circ ula en plasma formando gasto de energía.
dímeros o hexámeros, los que se separan
en moléculas individuales para
Lcatig
a valurceolsraeceespteolr.secretagogo más impor- Luego de la agregación el complejo R- in-
tante de la insulina , activa un receptor de sulina sufre la INTERNALIZACIÓN o en-
membrana en la célula beta, glucorrecep- docitosis. Este proceso ocurre solo en lu-
tor. En general, todos los agentes que ac- gares especiales de la célula, llamados “
tivan el AMPc intracelular, ya sea por acti- hoyos tapizados o revestidos” (coated
vación de la adenilciclasa (glucagon, es- pits), con una proteína llamada cla trina.
tim. beta), o por inhibición de la fosfodies- Estos sitios de la membrana carecen de
terasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan colesterol lo que disminuye la rigidez de la
la secreción de insulina. membrana. En el interior, el complejo R-
insulina (complejo agregados), que incluso
Receptores de la insulina
incluye un trozo de membrana celular,
El receptor de la insulina (R), es una glu- forma una unidad citoplasmática llamada
coproteína de la membrana celular, de PM receptosoma, que se liga al aparato de
360 000, cuya función primaria es el reco- Golgi, el que luego se convierte en lisos o-
nocimiento e interacción con la insulina. ma. En el proceso, la insulina desencade-
Tienen una estructura similar a las inmu- na su acción fisiofarmacológica, y es de-
noglobulinas, y están constituídas por dos gradada por proteólisis, el R, libre de insu-
subunidades alfa (PM 125. 000) y dos lina, es devuelto a la membrana celular.
subunidades beta (PM 90. 000 aproxima-
damente). Estas subunidades se disponen Los R de insulina, son sintetizados en el
en forma simétrica. Las subunidades alfa retículo endoplásmico celular, son
se ligan entre sí por puentes de disulfuro, organizados en el aparato de Golgi y me-
en tanto las subunidades beta, también , a diante mecanismos similares a proteínas
través de puentes de disulfuro, se unen a liberadas por células, se desplazan y ubi-
cada subunidad alfa. can en la membrana celular. Otros, como
vimos, vuelven también a la membrana,
En el R de insulina existiría un componen- manteniendo su número y función apro-
te de elevado PM, regulador de la afini-
piados.
dad (o dominio de la afinidad), que estaría
Se ha postulado que las acciones de la
dado por la subunidad alfa y un componen- insulina podrían desarrollarse gracias a la
te de bajo PM constituído por la subunidad activación o participación de un mediador
beta, responsables de la eficacia o la acti- intracelular. Así se sugirió que la insulina
vidad intrínseca del complejo R- insulina. podría causar una inhibición de la adenil-
Luego de la interacción de la insulina con ciclasa y disminución de AMPc intrac e-
las subunidades alfa, ocurre una moviliza- lular. Algunas acciones de la insulina po-
ción o desplazamiento lateral de los R, drían tener este origen .
que conduce a una agregación de los
mismos, fenómeno indis pensable para el También el GMPc (guanosina monofosfato
desarrollo de la acción biológica de la in- cíclico), fue considerado como un posible
sulina. En la agregación, se unen tam- mediador de la insulina, y el catión Ca++,
desencadenante de numerosos procesos
biológicos por su entrada o salida de las
células. Pero aún no fue pos ible demostrar
con certeza la participación de los media-
dores mencionados en el mecanismo de
acción de la insulina.
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Recientemente fue aislado un péptido pe- El ayuno prolongado produce un aumento
queño de PM 1000- 1.500, que aparece en SS
de afinidad de los receptores de la insulina
las células como un producto de la proteó- yS también
SS S aumento del número de los
lisis parcial del R de insulina. En los pro-
cesos de internalización, movilización y Señal transmembrana
posterior reinstalación del receptor en la
membrana, se producirían también la repa-
ración del R, con recuperación del péptido
perdido. Este péptido sería el mediador de
varias funciones intracelulares de la insuli-
na como estímulo a desfosforilaciones (ac-
tivación de ciertas fosfatasas, o a fosforila-
ciones (activación de kinasas) de sustra-
tos específicos.
insulina
Fosforilación/
defosforilación
Activación e
inhibición de Síntesis de
mismos.
de proteínas enzimas proteínas
Transporte de
glucosa
Síntesis de ADN
Crecimiento celular
Cuando los cambios del nivel plasmático
de insulina ocurren rápidamente (adminis-
tración de glucosa i.v.) se producen modi-
ficaciones en la afinidad del receptor a la
De cualquier manera no todos los efectos insulina. Si los cambios se producen len-
de la insulina necesitan la presencia de un tamente, se modifican parcialmente el
mediador específico. Así por ej. el n i cre- núm ero de R celulares.
mento del transporte de hexosas, glucosa
en particular, a través de la membrana Factores Insulino-símiles de crecimie n-
ocurriría por estímulo de transportadores to: “Insulin-like Growth Factors”
de glucosa ubicados en el interior de la (ILGFs):
membrana, por la insulina. La oxidación de
la glucosa tampoco necesita de un media- Son un grupo de polipéptidos similares a
dor específico. la insulina que interaccionan con recept o-
res específicos, propios, desencadenando
Regulación de los receptores de Insu- acciones relacionadas con el crecimiento,
lina como aumento de la síntesis de DNA.
También son capaces de interaccionar con
La actividad de los receptores y su inter- el R de insulina, aunque con menor afini-
acción con la insulina son en general regu- dad. Los diferentes factores han sido indi-
lados por la misma insulina. Por ej. el au- vidualizados:
mento de la concentración plasmática de
insulina disminuye el número de recepto- -ILGF-1(insulin-like growth factor -1)
res a la insulina, como ocurre en la obes i- -ILGF-2(insulin-like growth factor-2)
dad; (down regulation) mientras que el Somatomedina A y C
descenso produce el fenómeno inverso (up NGF (nerve growth factor)
regulation). EGF (epidermal growth factor)
La insulina según se ha sugerido, produci-
ría acciones de crecimiento interaccionan- Resistencia a la insulina.
do con los receptores específicos de los
ILGFs y a su vez éstos reproducirían los Se define como tal a la situación por la que un
efectos metabólicos de la insulina interac- paciente requiere 200 U.I. de insu- lina o más para
cionando, no con sus propios receptores, controlar su metabolismo. Es un fenómeno complejo,
sino con el receptor de insulina. frecuentemente multicausal, cuyo límite (200 UI) fue
esta- blecido empírica y arbitrariamente. En tal sentido
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se ha estimado que un adulto normal ceptores, o la existencia de anticuerpos
produce 30-40 UI de insulina di- ariamente antirreceptor.
para cubrir sus necesidades. Por eso es
necesario aclarar que dicho lí- mite no es c) Alteraciones de los mecanismos
racional farmacológicamente ni fisiológic postrreceptor: Que producen modifica-
amente, ya que la resistencia a la insulina ciones de los mecanismos efectores o de
ocurre en situaciones variadas y con mayor las vías metabólicas desencadenadas por
y menor intensidad. la insulina.
La resistencia a la insulina puede ser pri- La resistencia primaria a la insulina es
maria , es decir aquella relacionada exclu- aceptada actualmente como el principal
sivamente con alteraciones de la insulina, mecanismo fisiopatológico de la diabetes
de su producción o por dificultades con los tipo II.
receptores o en los efectos post-receptor
intracelulares. También puede ser secun- La resistencia secundaria a la insulina
daria, provocada en tal caso por otras pa- aparece como consecuencia de la exis-
tologías concurrentes. tencia de enfermedades graves, que inter-
fieren con una función metabólica normal o
La diabetes tipo II del adulto, no insulino con las acciones o la producción de ins u-
dependiente, se caracteriza por la pres en- lina. La resistencia puede ser aguda o
cia de resistencia primaria a la insulina crónica y estar originada en graves infec-
y por una alteración funcional de las ciones como TBC miliar, gangrenas, en-
células beta de los islotes, que ocasiona docarditis bacterianas, septicemias, pielo-
una respuesta menor, disminuída, ante el nefritis crónicas y otras.
estímulo secretor de la gluc osa. También puede observarse resistencia a la
insulina en varias endocrinopatías que cur-
La resistencia primaria a la insulina puede san con niveles secretorios elevados de
ocurrir a su vez por múltiples causas como hormonas hiperglucemiantes: acromegalia,
ser: Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma,
hepatopatías graves, como cirrosis o
a) Alteraciones de los mecanismos
hemocromatosis, también desarrollan una
pre -receptor : Presencia de anticuerpos
resistencia insulínica, lo mismo que situa-
anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el ciones de stress intenso como politrauma-
uso de insulinas no humanas, bovinas o tismos graves, angustia, cirugía o depre-
porcinas); por metabolización acelerada o sión intensa. En éste caso se produce
anormal de la insulina, o por la secreción también una elevada secreción de hormo-
de una insulina químicamente anormal. nas contrarreguladoras hiperglucemiantes
como cortisol, glucagón o adrenalina. La
b) Alteraciones a nivel del receptor :
diabetes lipoatrófica es una rara enferme-
Como autorregulación negativa anormal y dad metabólica, que cursa con hiperlipe-
disminución marcada del número de re- mia, xantomas cutáneos, cirrosis hepáti-
ca, y ausencia de los
depósitos grasos normales del organismo.
También desencadena resistencia a la in-
sulina.
Normalización de la insulina
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RESISTENCIA A LA INSULINA
Insulina Bovina y Porcina: Clásicamen-
te las insulinas que se utilizan tienen un I) PRIMARIAS
origen bovino o porcino. La pureza de es-
tas preparaciones es en la actualidad Insulinas
INMUNOLÓGICAS:humanas: La insulina hum a-
aceptable pero químicamente difieren en Anticuerpos
na antiinsulina(1/1000
recombinante: es producto pacientes)
de la in-
Anticuerpo
geniería antirreceptor
genética. El geninsulina.
responsable de
algunos constituyentes de la secuencia de
NOsíntesis
la INMUNOLÓGICAS:
de insulina ha sido aislado y
a.a.. La insulina bovina posee 3 diferentes
componentes en la secuencia, los a.a. 8 clonado anormal
Insulina para su incorporación al genoma
Metabolismo acelerado de la insulina.
y 10 en la cadena A y el a.a. 30 en la ca- de la E.coli. En cultivos este micro-
Disminución del N* de R de insulina (auto-
dena B. La insulina porcina es mucho más organismo produce y libera al medio proi n-
rregulación nega tiva).
parecida a la humana ya que solo se dife- sulina humana, precursor que se purifica
Disminución de la afinidad de los R por la ins
rencia en el a.a. 30 de la cadena B de la para
ulina. elaboración final de grandes canti-
la
molécula. Las diferencia constitutivas dades de insulina.
Alteraciones La insulina
post-receptor humana
de los mecanis-
mencionadas frecuentemente originan alte- también se prepara
mos efectores a partir de insulina
intracelulares.
raciones inmunológicas o de la acción porcina, reemplazando el a.a. 30 de la ca-
farmacológica. dena B, alanina en el cerdo, por treonina,
II) SECUNDARIAS
componente de la ins ulina humana. Este
FACTORES QUE REGULA LA SECRE- tipo de insulina se llama insulina huma-
a. Endocrinopatías:
CIÓN DE INSULINA na sintética o semisintética .
Hipertiroidismo
ESTIMULAN INHIBEN Acromegalia - Gigantismo
Glucosa Diurñeticos tiazídicos Enf. insulinas
Las de Cushing humanas sintéti cas o re-
Feocromocitoma
combinantes son esencialmente idénticas
Fructuosa diasóxido
Aminoácidos Beta bloqueantes a la insulina producida endógenamente por
b. Infecciones crónicas:
Acidos grasos el páncreas endócrino, no solo en su es-
TBC
Estimulantes Estimulantes alfa tructura sino también en su farmacología.
Septicemia (ej.estafilococcias)
Beta 2 adrenér- adrenérgicos: Nora- Además son sustancialmente menos anti-
Endocarditis bacteriana
gicos (salbuta- drenalina, etilfedrina génicas que las insulinas de origen animal
Pielonefritis crónica.
mol) y administradas por vía subcutánea se ab-
Sulfonilureas somastotatina sorben más rápidamente,
c. Hepatopatías graves actúan en menor
Agonistas coli- Colchicina período
Cirrosis de tiempo y son de menor dur a-
nérgicos ción total. Estos parámetros farmacociné-
Hemocromatosis
Estimulación Manoheptulosa ticos deben
Diabetes ser considerados cuando se
lipoatrófica
vagal efectúe el cambio del tipo de insulina en
Teofilina Insulina los pacientes.
d. Stress intenso:
Pancreatina Vagotomia Gran cirugía
Secretina Deoxiglucosa La tecnología DNA -recombinante ha sido
Glucagon también utilizada para producir análogos
Prostaglandinas de la insulina como la insulina mono-
mérica (no forma dímeros ni hexámeros)
demás rápida acción, distribución y menor
vida media y las insulinas de duración
prolongada, que se obtienen sustituyen-
do los a.a. terminales de la cadena B. Es-
tas insulinas, tienen una vida media de
más de 24 hs. y no son más antigénicas.
Los análogos de la insulina aún no tienen
difusión en la terapéutica clínica.
TIPOS DE INSULINA
1. Insulina Zinc- cristalina: También lla-
mada “regular” o de uso corriente, es de
acción rápida y de corta duración es la
única que puede usarse por vía intra-
venosa , ya que se trata de cristales puros
de insulina , muy solubles. Se obtiene con
el agregado de cloruro de zinc a la solu-
ción de insulina amorfa, al extracto inicial buffer de fosfato adecuado. La solución posterior, se
impuro. La insulina precipita en el medio realiza con el agregado de agua destilada. La insulina
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zinc- cristalina, se puede administrar por la glucemia, y su duración total es de 6
vía S.C., o I.V. Produce una casi inmediata hs. aproximadamente.
reducción de
Comienzo Máxima ac
acción ción
1. Insulina duración corta
Insulina Zn cristalina 30 m 1h
Insulina semilenta 30 m 1-2hs
2. Insulina duración interme-
dia
Insulina isofánica o NPH 2 hs. 6-8 hs
Insulina Zn- globina 2 hs. 6-8 hs
Insulina lenta 2 hs. 6-8 hs.
3. Insulinas duración prolon-
gada
Insulina Zn- protamina 4-6 hs. 16 hs 16 hs
Insulina ultralenta 4-6 hs. 16 hs 16 hs
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precipitadas con zinc y suspendidas en un específicos. La mayoría de los tejidos,
pH 7.3, en un medio buffer diferente de principalmente hígado y riñón, metabolizan
acetato en vez de fosfato. Esto permite la la insulina. El hígado produce un efecto
obtención de cristales de un tamaño mu- metabolizador intenso en el primer paso
cho mayor, que una vez inyectados s.c. de la droga. De un 20% al 50% de la insu-
se absorben lentamente. Se determinó por lina es metabolizada en el hígado en el
otra parte que el tamaño de los cristales primer pasaje. La enzima metabolizadora
es un factor que se relaciona directamente es la glutation-insulina-transhidrogenasa
con la duración de la acción. Cuando ma- que produce la inactivación de la insulina
yor es el tamaño de los cristales, más tar- por reduc ción de los puentes de disulfuro y
da en entrar a los tejidos en solución y separación de las dos cadenas polipeptí-
más lenta es la absorción. Existen dos va- dicas.
riaciones del tamaño de los cristales de la
insulina que se denominaron respectiva- En el hombre hay una producción diaria de
mente “ insulina semilenta “ e “ insulina ul- 40-50U de insulina. Se estima que en todo
tralenta “. el páncreas endócrino existe habi-
tualmente 200U. La concentración plasmá-
La insulina semilenta: es una solución tica es de 20uU/ml pudiendo llegar a 50-
de partículas finas de 2 micras de tamaño 150 microunidades/ml después de una es-
y de acción algo más lenta que la insulina timulación.
zinc-cristalina. Su comienzo de acción es
de 30 min. y la duración total de 12 a 16
hs.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA
La insulina ultralenta: consiste en una INSULINA
suspensión de cristales de un tamaño 1. Metabolismo hidrocarbonado: La in-
mucho mayor de 10 a 40 micras con un sulina estimula el trans porte de la glucosa
alto contenido de Zinc. La suspensión que desde el medio extracelular al interior de
se obtiene, se absorbe muy lentamente las células, a través de las membranas ce-
por vía s.c., de allí la denominación de ul- lulares. Esto ocurre en músculo y tejido
tralenta, con una duración total de 36-48 adiposo (adipocitos) pero no en hepatoc i-
hs. tos y por difusión facilitada. Al penetrar en
las células, la glucosa se fosforila inmedia-
La insulina lenta: es una mezcla de dos tamente por acción de la glucoquinasa o
insulinas precedentes en una proporción hexoquinasa formándose glucosa-6-
de 30% de insulina semilenta y 70% de fosfato, primer paso obligado del meta-
insulina ultralenta. Es un preparado de ac- bolismo.
ción intermedia con una duración de ac-
ción de 24-30 hs. La insulina incrementa, posiblemente por
inducción sintéti ca, el número de transpor-
FARMACOCINÉTICA tadores específicos de la glucosa y hexo-
La insulina solo puede administrarse por sas, necesarios para el mecanismo de la
vía parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratándo- difusión facilitada, aumentando el índice
se de un polipéptido se degrada en el apa- máximo de transporte. También se ha pos-
rato digestivo. La insulina Zinc-cristalina es tulado que la insulina produce una rápida
la única que puede administrarse por i.v. translocación de transportadores específi-
Los preparados insulínicos de acción in- cos de glucosa de un pool intracelular
termedia o prolongada que en realidad no hacia la membrana celular
son soluciones sino suspensiones, única-
mente pueden administrarse por vía s.c., En los hepatocitos las concentraciones
nunca por vía i.v. intra y extracelulares de glucosa son
similares y la insulina no influye signifi-
La insulina circula en plasma enlazada a cativamente en el transporte.
betaglobulinas. La vida media es de pocos
minutos (10 min.aproximadamente) aun- La insulina estimula además la actividad
que sus efectos duran 4 hs. en general, ya de las enzimas que interviene en la sínte-
sis de glucógeno (sistema glucógeno- sis. El aumento de la glucogenogénesis ocurre
sintetasa) en el músculo, tejido adiposo e también por un estímulo que produ- ce la insulina de la
hígado, incrementándose la glucogenogé- actividad y de la sínte- sis de las enzimas
nesis, el consumo de glucosa y la glucóli- glucoquinasa, piruvato- quinasa y fosfofructoquinasa.
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En el adipo- cito, la glucosa, cuyo Ha sido claramente demostrado que la in-
transporte al medio intracelular fue sulina inhibe la lipasa específica que inter-
incrementado por la insuli- na, se viene en la movilización de los ácidos gra-
transforma en lípidos, glucógeno, o entra sos e incrementa la síntesis de triglicéri-
en el proceso glucolítico formando dos. Por eso tiene un efecto lipogénico e
finalmente CO2. inhibidor de la lipólisis. Por eso la insulina
disminuye rápidamente la hiperlipemia de
El estímulo del transporte de la glucosa en los estados diabéticos y la producción de
las membranas celulares parece ser se- cuerpos cetónicos en el hígado. En la di-
lectivo ya que existen células como algu- abetes, por el déficit de insulina, el hígado
nas neuronas cerebrales, glóbulos or jos, capta grandes cantidades de ácidos gra-
leucocitos, y células medulares renales sos libres, que se producen por la acción
que transportan la glucosa y en forma in- lipolítica de las hormonas contrarre-
dependiente de la insulina. guladoras, como el glucagon o las cateco-
laminas y los oxida a acetilcoenzima A.
La insulina inhibe también los mecanis- Como la acetilCoA no puede seguir su
mos enzimáticos responsables de la glu- camino metabólico normal, por el desequi-
coneogénesis disminuyéndose así, la pro- librio hormonal, aumenta finalmente la fo r-
duc ción de glucosa. Ello ocurre principal- mación de los cuerpos cetónicos: aceto-
mente en hígado (hepatocitos). Por todos na, acetoacetato, y betahidroxibutirato,
estos mecanismos metabólicos, el efecto capaces de llevar a la acidosis (cetoaci-
neto de la insulina es de disminución de la dosis), y a la cetonuria. Todos estos pro-
glucemia y de inhibición de la glucosuria. cesos metabólicos alterados, presentados
en la diabetes, resultan corregidos por la
2. Metabolismo proteico y mineral:
administración de la ins ulina al inhibir de
La insulina inhibe la gluconeogénesis por entrada la lipólisis.
inhibición de las enzimas piruvato - car-
boxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuos a- 4. Otras acciones:
1-6- difosfatasa. La insulina estimula el La insulina disminuye los niveles de
transporte ac tivo de aminoácidos a través AMPc, por inhibición de la adenilciclasa e
de las membranas celulares con un efecto incremento de la actividad de la fosfo-
final de tipo anabólico, ya que también diesterasa. Además aumenta los niveles
promueve la síntesis proteica e inhibe su de GMPc.
degradación matabólica.
Acciones sobre aparato cardio-
La insulina favorece el ingreso de potasio a vascular:
las células, e inhibe la salida de calcio. Cuando a raíz de los efectos de la insuli-
También se demostró un aumento intrace- na, se produce una hipoglucemia, el
lular de magnesio y fosfatos inorgánicos. stress resultante origina una descarga de
Aparentemente el estímulo de la incor- adrenalina que puede producir taquicardia
poración del potasio a las células ocurre y efectos cardiovasculares de tipo estimu-
por un estímulo de la Na+K+ ATPasa. El lante cardíaco. Entre otras acciones pare-
calcio y el potasio intracelular modulan el ce provocar vasoconstricción coronaria,
transporte de glucosa y aminoácidos en la pudiendo ocurrir angina de pecho, en pa-
membrana celular y la actividad de las en- cientes con patologías coronarias.
zimas responsables de la glucogenogéne-
sis y la lipogénesis. Acciones sobre el aparato gastro-
intest inal:
3. Metabolism o lipídico: La hipoglucemia puede desencadenar una
estimulación vagal, con aumento de la se-
creción gástrica y de la actividad motora.
Estos efectos son bloqueados por la atro-
pina.
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2- Incremento de la glucogenogénesis (es- signos prodrómicos o iniciales de la hipo-
timula glucógeno sintetasa). Aumento de glucemia, a fin de que rápidamente los re-
la glucólisis. conozca y adopte las medidas pertinentes
(ingestión de azúcar o de alimentos muy
3- Inhibición de la gluconeogénesis. dulces). En casos graves puede adminis-
4- Incremento de la lipogénesis, e inhibi- trarse glucosa por vía intravenosa.
ción de la lipólisis, disminuyendo la ceto- La hipoglucemia ocurre en el 10% de los
génesis y la acidosis. pacientes que reciben insulina y en el 25-
5- Incremento del anabolismo proteico, 30% de pacientes en regímenes intensivos
transporte e incorporación celular de am i- de insulina. El 5% de las muertes de los
noácidos y estímulo a la síntesis de pro- diabéticos puede ser atribuído a hipoglu-
teínas. Inhibe degradación metabólica. cemia.
6- Incremento de la concentración celular
de K, Ca, y Mg. Las principales causas de hipoglucemia
7- Inhibe la actividad y los niveles del son:
AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, -1) Ejercicios físicos excesivos e intensos.
activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe -2)Omisiones en las comidas, ayuno.
la glucógenosintetasa). -3)Dosis excesivas de insulina.
8- Estimulan la síntesis de DNA y RNA.
También los procesos de absorción pue-
Indicaciones de la insulina den ser variables en el tiempo en el mismo
Las insulinas deben utilizarse terapéuti- individuo o entre diferentes individuos con
camente en los siguientes estados diabé- la misma dosis de insulina. Así la absor-
ticos: ción es más rápida y completa di la inyec-
ción de insulina se ejecuta en el tejido ce-
Insulinas de acción corta: ( insulina Zn- lular subcutáneo de la piel del abdomen,
cristalina) que en otras regiones. Si se usan los
Acidosis clínica diabética, coma diabético miembros, la absorción es más rápida si
o hiperosmolar, en el postoperatorio inme- se realizan ejercicios físicos por mayor fl u-
diato e intraoperatoriamente, en pacientes jo sanguíneo. El flujo sanguíneo subcut á-
diabéticos, en mezclas con insulinas de neo también puede variar con la temper a-
acción intermedia o de acción prolongada. tura ambiente, el hábito de fumar (vaso-
constricción), masajes locales y la función
Insulinas de acción intermedia y pro- muscular.
longada:
Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), di- El paciente tiene que saber que si no tiene
abetes del adulto (DMNID o tipo II), forma apetito, o practicó deportes con mayor in-
lábil, con tendencia a la cetosis; diabetes tensidad que lo habitual, debe disminuir la
y embarazo; diabetes y variadas situacio- dosis de insulina o sino ingerir alimentos
nes de stress, politraumatismos, infeccio- aunque no los quiera.
nes graves cirugía, etc. Diabetes secunda-
rias a pancreatopatías o endocrinopatías; Los signos más comunes son: hambre,
Fallas primarias y secundarias a los hipo- debilidad, sudoración, taquicardia, visión
glucemiantes orales en pacientes diabéti- borrosa, cefaleas y temblores. Si el des-
cos tipo II. censo de la glucemia es muy profundo, se
observa mayor confusión e incoherencia,
Efectos adversos de la Insulina pérdida del conocimiento, shock hipogl u-
a)Hipoglucemia: es el efecto adverso cémico y coma.
más frecuente, sus consecuencias pueden
ser muy graves por lo que todo paciente A veces, si la hipoglucemia es de rápida
que esté bajo terapéutica con insulina de- instalación, puede aparecer convulsiones.
be llevar una tarjeta o medalla que conten- La hipoglucemia puede afectar, sobre todo
ga la información de su tratamiento con si es prolongada al SNC. El cerebro de-
insulina. Además el paciente debe ser es- pende casi exclusivamente de la glucosa
pecialmente alertado sobre los síntomas y para su metabolismo oxidativo, por lo que
pueden desarrollarse fenómenos neuro-
tóxicos permanentes por la hipoglucemia;
hemiparesias, confusión permanente, ata-
ataxia, corea, parkinsonismo, entre otros
efectos.
12
El coma hipoglucémico puede ser profun- en: prurito, enrojecimiento, tumefacción
do, las pupilas están dilatadas pero el re- ligera, calor y dolor en el lugar de la inyec-
flejo fotomotor puede estar conservado. A ción, raramente aparecen reacciones más
veces el paciente no presenta síntomas graves. En el 1% de los pacientes pueden
prodrómicos de hipoglucemia, quizás por observarse urticarias generalizadas, ede-
la falta de una adecuada reacción adrenér- ma angioneurótico y ocasio nalmente, ha
gica individual o por estar recibiendo beta- sido descripta una reacción anafiláctica.
bloqueantes, por ejemplo. Las reacciones alérgicas pueden ser evi-
Algunas drogas pueden potenciar la ac- tadas con el uso de insulinas purificadas
ción hipoglucemiante de la insulina: beta- de bovino o porcino en vez de las mezclas
bloqueantes, anestesia general, alcohol, de preparados o sustituyendo las suspen-
s alicilatos, tetraciclinas, EDTA y manga- siones de zinc-insulina, por las que con-
neso. La disminución de la dosis de un tienen protamina o globina. Puede ser ne-
glucocorticoide (como prednisona por cesaria la aplicación de procedimientos de
ejemplo) que se administra concomitante- desensibilización por el alergista.
mente, puede también desencadenar la
hipoglucemia. c) Trastornos locales: Las inyecciones
subcutáneas repetidas de insulina en el
Tratamiento de la hipoglucemia: El mismo lugar, pueden producir reacciones
paciente que recibe insulina debe tener en el tejido celular subcutáneo, consisten-
siempre acceso a unos gramos de azúcar te en hipertrofia (lipomatosis), o atrofia del
ante los síntomas prodrómicos de hipo- tejido graso (lipodistrofia), siendo ésta úl-
glucemia, la ingestión de azúcar neutrali- tima situación más frecuente. Para evitar
zará el cuadro inmediatamente. En el co- estos efectos es conveniente rotar perm a-
ma hipoglucémico el tratamiento de elec- nentemente el sitio de la inyección, utili-
ción es la administración i.v. de 20-50 g de zando el mismo lugar solamente cada
glucosa. Si no fuera posible la alternativa cuatro semanas.
puede ser 1 mg de glucagon por v.s.c..
Ante la rec uperación de la conciencia, el d) Otros efectos indeseables: Edema in-
paciente puede seguir con glucosa por vía sulínico: sobre todo en cara y miembros.
oral de acuerdo al monitoreo de la gluc e- Desaparece espontáneamente en 2-3 se-
mia. Si la reacción hipoglucémica ocurre manas y su causa no es conocida. Pres-
en pacientes que rec iben insulina de ac- bicia insulínica: Pérdida de la acomoda-
ción intermedia o prolongada, debe conti- ción visual que se produce cuando la hi-
nuarse con la regulación de la glucemia perglucemia es rápidamente controlada.
por largo tiempo, ya que pueden ocurrir re- Se le atribuye a cambios en las propieda-
caídas, e incluso nuevo coma. A mayor des físicas del cristalino, como resultado
duración del coma, el pronóstico es peor. de la reducción de los niveles de la gluce-
El estado de coma persistente , aún des- mia. Usualmente desaparece en pocas
pués del tratamiento puede deberse a semanas.
edema cerebral y encefalopatía. En estos e) Interacciones con beta bloqueantes:
casos puede indicarse manitol y glucocor- Un efecto adverso poco conocido puede
ticoides i.v. ocurrir por interacción de la insulina con
Los pacientes ancianos son particularmen- beta bloqueantes, en caso de hipogluc e-
te susceptibles a padecer hipoglucemia mia. En esa situación, una respuesta
como complicación de la terapéutica insu- regulatoria es la secreción de adrenalina
línica. por la médula suprarrenal, que actuando
sobre los receptores beta 2 de los
b)Alergia: Un grado mínimo de alergia lo- hepatocitos, desencadena el proceso de la
cal se presenta en el 20% de los pacien- glucogenólisis y un incremento de la
tes que reciben insulina. Se presenta lue- glucemia. Si los receptores beta, están
go de la primera semana de tratamiento, y bloqueados por el propranolol o por otro
usualmente desaparece en unas pocas beta bloqueante, esta respuesta no se
semanas más, aunque el tratamiento no produce, se incrementa la hipoglucemia,
se suspenda. Las reacciones consisten aumenta aún más la liberación de
adrenalina que desarrolla efectos
cardiovasculares sobre los receptores alfa,
pudiendo terminar en una crisis hiper-
tensiva por vasoconstricción intensa, vía
13
vía alfa estimulación. Si la hipoglucemia miantes orales de mayor utilización clíni-
producida no es muy intensa, los beta blo- ca, designados como sulfonilureas
queantes pueden producir retardo o dem o-
ra en la recuperación de la glucemia por el
mismo mecanismo.
14
de insulina, o “res- puesta insulínica rápida” b. Efectos extra pancreáticos: El trata-
ante el estímulo miento crónico, con cloropropamida y
i.v. con glucosa en las células beta. Es otras SU, resulta en una normalización del
decir que en ésta forma clínica de la di- test de tolerancia a la glucosa, aunque los
abetes, la más común, se observa una niveles plasmáticos de la insulina no se
inercia bioquímica inicial del páncreas en- incrementan en la misma proporción ini-
dócrino en respuesta al estímulo con glu- cial. Por eso es razonable pensar en la
cosa. En la diabetes tipo II, existe además existencia de acciones extrapancreáticas
una resistencia periférica a los efectos de de las SU.
la insulina, pero se conserva la “respuesta c. Efectos sobre los receptores de insu-
insulínica tardía” o de la segunda fase en lina: En tratamientos crónicos con SU, se
la secreción de insulina. demostró un aumento del número de re-
ceptores de insulina en las “ células blan-
Las drogas SU, desencadenan un estímu- co”. Este efecto puede ocurrir por meca-
lo en la liberación de insulina en la primera nismos indirectos relacionados con los ni-
fase o respuesta insulínica rápida, y no veles plasmáticos de insulina, tal vez de
actúa o lo hace escasamente en la se- regulación celular, y tiende a explicar el
gunda fase o respuesta insulínica tardía. aumento de la eficiencia periférica de la
Este efecto insulinotrófico de las SU, so- insulina. Se ha postulado, para explicar
bre las células beta, fue demostrado tanto este fenómeno celular, que las SU, inhiben
“ in vivo” como “ in vitro”. la enzima transglutaminasa, que se en-
cuentra ligada a la superficie interna de la
El mecanismo insulino-secretor de las SU, membrana celular. La inhibición de esta
parece haber sido determinado en la ac- enzima, disminuye o previene la internali-
tualidad. Se demostró que las SU se unen zación de los receptores (posiblemente de
a la membrana de las células beta e in- aquellos no ligados con insulina), evitando
hiben el eflujo o la salida del potasio de las la disminución del número de receptores
células. El transporte de K al exterior se en la superficie celular. La trans-
bloquea por inhibición de la K- ATP asa glutaminasa, no es una enzima específica
por las SU. En estas condiciones, las cé- de los receptores de insulina, también
lulas beta, tienden a despolarizarse, y el existe en receptores de otras hormonas
Ca++ extracelular ingresa a la célula pro- polipeptídicas que pueden alterarse en su
vocando la secreción de insulina. El in- respuesta celular.
cremento del Ca++ intracelular y del C++,
ligado a calmodulina, produce una con- d. Efectos sobre los mecanismos post -
tracción de los microtúbulos y microfila- receptor: A consecuencia de la adminis-
mentos, induciendo un movimiento (emio- tración de SU, se observa una n i hibición
citosis) de los gránulos secretorios de in- de la lipólisis celular con disminución del
sulina, al espacio extracelular y capilares nivel de ácidos grasos libres y cuerpos ce-
s anguíneos . Este efecto es muy evidente tónicos y aumento consecutivo de la ox i-
en las administraciones iniciales agudas dación de la glucosa. Este efecto podría
de las SU, observándose un incremento de ocurrir por inhibición de la triglicerido-
la insulinemia y de la concentración san- lipasa.
guínea del péptido G.
En los pacientes diabéticos tipo II, luego También se observó una inhibición de los
de 6 semanas de tratamiento con SU, ya mecanismos de la gluconeogénesis y una
no se observa, al contrario del período ini- potenciación de los efectos de la insulina
cial, un incremento importante de la insuli- sobre el transporte de glucosa a las célu-
nemia, pero los efectos hipogluc emiantes las (principalmente en la célula muscular),
persisten. En este período, se observa una aumentando la captación y la oxidación de
potenciación o incremento de los efectos la glucosa.
periféricos de la insulina, es decir, alcan- Se ha postulado, además, que las SU,
zan su desarrollo los efe ctos extrapan- pueden producir un desplazamiento de la
creáticos de las SU. insulina de su unión con las proteínas
plasmáticas transportadoras, aumentán-
dose la porción libre de la insulina circu-
lante. Otro efecto sugerido en pacientes
diabéticos tipo II, es lasupresión o inhibi-
ción de la secreción del glucagon y soma-
totrofina, hormonas hiperglucemiantes.
15
Farmacocinetica de las sulfonilureas: administración de 2 o 3 dosis di arias para
Absorción: Se absorben rápidamente en las SU de corta duración (glibenclamida) y
los tramos altos del intestino delgado. de una dosis diaria, o de día por medio pa-
Hay, sin embargo, diferencias sustancia- ra la cloropropamida, que es la de acción
les interindividuales en la velocidad de ab- más intensa por su efecto prolongado. Es
sorción de los distintos agentes, y para por eso que el efecto colateral hipogluce-
algunas SU, como la Glicazida, se obser- mia, se observa con mayor frecuencia con
vó también diferencias intraindividuales. De cloropropam ida.
ello depende en parte, la biodisponibilidad Pueden existir fallas primarias o secunda-
de las SU, y la concentración plasmática rias en la respuesta farmacológica a las
máxima (tiempo para alcanzar la con- SU. Las mismas dependen de la correcta
centración plasmática más elevada, luego selección de los pacientes a recibir
de su administración oral). sulfonilureas (diabéticos tipo II, estables,
sin tendencia a la cetoacidosis). La falla
Circulación y distribución: Todas las secundaria ocurre cuando existiendo de
SU, se ligan en alto porcentaje a las pro- entrada una buena respuesta a la SU,
teínas plasmáticas, principalmente las al- posteriormente el efecto desaparece
búminas (70 % al 99%). Pueden ocurrir in- reapareciendo la hiperglucemia con agra-
teracciones entre drogas que usan el vación del cuadro diabético, que no mejora
mismo transportador, sulfas antibacteria- aunque se incrementen las dosis. El
nas, por ejemplo, provocándose un des- mecanismo más aceptado de este fenó-
plazamiento e incremento de la fracción meno es el de la falta de respuesta de las
libre de SU, y la posibilidad de una hipo- células beta a la acción de la insulino se-
glucemia. cretora de las SU, aunque también pueden
existir otros mecanismos (Inducción
Metabolismo: Las SU sufren un importan-
enzimática y metabolismo acelerado de
te metabolismo hepático,excepto la cloro- las SU, incremento de su excreción renal,
propamida que se metaboliza escasamen- entre otros).
te. Algunas SU se metabolizan por aceti- Efectos adversos de las su lfonilureas
lación, otras por oxidación, carboxilación o Como para todas las drogas que deben
hidrólisis. Por ejemplo la glibenclamida es administrarse crónicamente, con las SU
convertida en hígado en 2 metabolitos debe considerar se la posibilidad de desa-
hidroxilados con poca o ninguna actividad rrollo de efectos adversos.
hipoglucemiante. En cambio el cloropro-
pamida se metaboliza en menor propor- PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LAS
ción por oxidación e hidroxilación. SUL FONILUREAS
C.max t½hs %unión
Excreción: La mayor ví a de excreción es hs prot.pla
la renal, tanto de los metabolitos como las sm
SU *inalteradas, con excepción de la gli- Glibenclami- 1-2 1.5-3 99
da
quidona que es principalmente excretada
Glipizida 1.5 1-5 98
con la bilis. La cloropropamida es la SU de
Tolbutamida 3-4 3.20 96
mayor duración de acción y de mayor vida
Glicazida 2-8 6-15 90
media plasmática y de eliminación. Glibornurida 2-4 5-12 95
Gliquidona 2-3 10-20 99
Eficacia clinica, dosaje y esquemas de Acetohexa- 1-5 2-8 75
administracion mida
De acuerdo con su mecanismo de acción Cloropropa- 2-8 30-48 70
y la farmacocinética, es razonable y por lo mida
tanto recomendado, administrar los SU 30
a 45 minutos antes de las comidas. De 1. Hipoglucemia: es un efecto predec i-
esa manera el estímulo de la secreción de ble, frecuente en diabéticos tratados con
insulina ocurrirá al mismo tiempo que el SU, que puede ser muy grave. Ocurre por
aumento de la concentración de glucosa un exceso de acción farmacológica (estí-
en plasma. Es una práctica habitual la mulo de la secreción de insulina) por so-
bredosis o falta de ingesta o ejercicios fí-
sicos intensos. El riesgo de que la apari-
ción de una hipoglucemia severa se n i-
crementa con la edad y debe ser tratada ta (11%). La hipoglucemia se puede pre- sentar con
enérgicamente ya que la mortalidad es al- cualquier sulfonilurea pero es más frecuente con los de
16
acción prolonga- da o intermedia, cuya 6. Otras reacciones.: Como las sulfonilu-
acción puede conti- nuar y la hipoglucemia reas atraviesan fácilmente la barrera pla-
repetirse después de ser tratada. La centaria tienen potencialidad teratogénica.
hipoglucemia por exce- so de acción También se observó un incremento de la
farmacológica también se observa con incidencia de hipotiroidismo clínico y alte-
frecuencia en pacientes con insuficiencia raciones o vicios de refracción, también
renal o hepática, por razones observados con el tratamiento insulínico
farmacocinéticas (alteraciones en la ex- posiblemente debido a modificaciones
creción o el metabolismo). osmóticas del cristalino.
los azúcares, a nivel intestinal. b) q existe una acidosis láctica con niveles
I cre-
n u
e
17
CONTRAINDICACI
CLA
ONES
SIFI
Diabetes y
SULFONILUREAS
CAC
embarazo.
1.
IONDiabetes
Diabetes tipo II
mellitus insulino
DE tendencia
con a la
dependiente
LOS
cetoacidosis. o
tipo
DERI. y coma
Acidosis
diabético.
mento de la utilización de glucosa e inhi- de 7 mM/l, o más.
IVA
Diabetes
DOS y cirugía bición de la gluconeogénesis, lo que pro-
mayor
DE . duce un aumento en la sangre de alanina, Farmacocinética: La fenformina, se ab-
Diabetes
LAS y stress glicerol, y ac. láctico. El ac. láctico, es sorbe adecuadamente en el tracto gas-
intensos: transportado al hígado para su transforma-
SUL trointestinal. Su vida media es de 3 hs, se
politraumatis
FON mos,
infecciones ción en glucosa a través del ciclo de Cori. metaboliza en el hígado por hidroxilación
ILU Las biguanidas compiten en este proceso, (el metabolito es la hidroxifenetil-etil-
graves, excitación
REA
psicomotora. ocasionando mayores aumentos del ac. biguanida). También por eliminación del
S
I) De duración láctico, en sangre. c) Incremento de gluc ó- grupo fenetil. Una fracción importante se
corta: lisis anaeróbica: este fenómeno ocurriría excreta por orina en forma inalterada.
Tolbutamida por, o , coincidentemente con una inhibi-
(Artosin) ción de la respiración celular, bloqueo de Efectos adversos: Son relativamente fr e-
*
D
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P O---
O cuentes, sobre todo los de tipo gastroin-
G
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S SSU
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L FO
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E AS
A S
S testinal, anorexia, náuseas, vómitos, gas-
l
i FARMACOS Mecanismo tritis, diarrea, sabor metálico, dolores cóli-
b Sulfonamidas. compiten por la unión cos.
e a prot. plasm. y des-
n plazan SU El efecto más peligroso, es la ac idosis,
c Fenilbutazona idem además inhiben que alcanza una mortalidad de hasta el
l
excreción renal 50%, ello determinó que las biguanidas
a
m Cloramfenicol Inhibe metabolismo fueran prohibidas en numerosos países.
i hepático En presencia de acidosis debe suspen-
d cumarínicos Idem derse la administración de biguanidas, tra-
a beta bloqueantes Inhibe respuesta adre- tar la acidosis, incluso aplicar hem odiálisis
nalínica, inhibe metab si fuera necesario para controlar el pr o-
( hepatico blema. Los síntomas clínicos de comien-
D Antidepresivos tricí- no bien conocido zo son naúseas, vómitos, diarrea. La met-
a clicos
o formina es la droga que produce menos
Ketoconazol Inhibe citocromos acidosis láctica entre las biguanidas. Por
n
i
hepáticos esta razón, las biguanidas están absol u-
l cimetidina idem + disminución tamente contraindicadas en caso de insu-
, flujo sanguíneo ficiencia hepática y/o renal.
la fosforilación oxidativa, y del trasporte de
E energía (disminución del ATP), esto trae Las biguanidas también deben contraindi-
u
como consecuencia un aumento de los carse en pacientes con función cardiovas-
g
l
mecanismos metaból icos de la glucólisis cular alterada, en caso de insuficiencia co-
u anaeróbica, y aumento paralelo del ac. ronaria e infarto de miocardio.Bien contro-
c láctico. Como puede observarse, la acción lada su administración por un diabetólogo,
hipoglucemiante es multifactorial, no bien ampliamente conocedor del mecanismo de
o conocida y coincidente con un aumento acción de estos agentes, las biguanidas
n del ac. láctico en sangre, que suma impor- pueden todavía ocupar un lugar en el arse-
)
tante efecto adverso. nal terapéutico de la diabetes, sobre todo
G en diabéticos obesos, aunque la tendencia
l actual, es de abandonar su utilización clí-
i nica-farmacológica.
p
i
7.
z
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a
M
i
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