FISIOPATOLOGÍA

Aunque el origen de la esclerosis múltiple es aún una incógnita, dos

hipótesis complementarias cobran actualmente especial fuerza: la
hipótesis genética y la ambiental. Ambas actúan, según diversos
estudios, de forma sinérgica.
Se ha consensuado la existencia de una predisposición genética a
padecer la enfermedad, sin embargo, para el desencadenamiento se
precisa la acción conjunta de ciertos factores ambientales que como
veremos después, podrían ser una infección vírica.
Se han ido encontrando numerosos genes relacionados con la
predisposición a la esclerosis múltiple, pero el que presenta mayor
consistencia es el LOCUS DEL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBLIDAD.
Aunque algunos antígenos pueden activar directamente los
linfocitos B, los linfocitos T solo pueden reaccionar ante proteínas
previamente tratadas, las células presentadoras de antígeno (Linf B,
macrófagos, células dendríticas) capturan el elemento extraño, lo
procesan y seleccionan de él los péptidos más inmunogénicos.
Sin embargo, este proceso no es suficiente, los antígenos solo son
reconocidos por los linfocitos T cuando las células presentadoras de
antígenos los exponen por medio de moléculas del COMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
El linfocito T tiene la secuencia de aminoácidos que le permite
reconocer por una parte un antígeno y por la otra a la molécula del
CMH que se lo presenta, el linfocito T se activa solo cuando puede
reconocer simultáneamente los epítopos de ambas moléculas.
La información para la síntesis de las moléculas del CMH (HLA) se
encuentra codificada en el brazo corto del cromosoma 6 y se divide
en 3 regiones, la predisposición para la enfermedad se asocia con el
haplotipo DR2.
El sistema del CMH es el locus más polimórfico (la existencia de una
población de múltiples alelos de un gen) del genoma humano.
Un individuo organiza una respuesta inmune potente ante un
antígeno sólo cuando hereda el gen para esa molécula, que permite
unir ese antígeno y activar las células T colaboradoras, si en cambio
hereda un CMH mutado frente a péptidos del propio organismo,
estará condicionado genéticamente a reacciones de autoinmunidad.
Esta es la hipótesis más aceptada en cuando al origen de la esclerosis
múltiple.
La mutación observada en la región II, codifica una molécula que
reconoce como elemento extraño la proteína básica de la MIELINA.
Pero ¿cómo puede sensibilizar a los linfocitos T ante una sustancia
exclusiva del sistema nervioso central?, se piensa que está
relacionado con ciertos virus que poseen cadenas proteicas muy
similares a la proteína básica de la MIELINA.
Se han encontrado títulos altos de anticuerpos para el virus de
EPSTEIN-BARR en pacientes con esclerosis múltiple, este virus
bastante extendido y generalmente asintomático, posee una cadena
peptídica similar a la proteína básica de MIELINA, cuando la célula
presentadora de antígenos ingiere el virus, el complejo de
histocompatibilidad mutado lo reconoce como extraño y lo presenta
para la sensibilización de los linfocitos T, que a su vez quedan
sensibilizados también frente a la PROTEINA BÁSICA DE LA MIELINA.
Los linfocitos improntados con el antígeno MIELINA – VIRUS pueden
permanecer latentes durante muchos años, hasta ser reactivados
por una nueva infección vírica, entonces se dirigirán a la región
donde son necesarios y esta es la zona con concentración más alta
de antígenos “El sistema nervioso central” a diferencia del sistema
nervioso periférico, el SNC es un sitio privilegiado desde el punto de
vista inmune, impenetrable para los linfocitos.
La barrera hematoencefálica es una protección física y metabólica
que aísla el SNC, constituida por células endoteliales especializadas,
este endotelio tiene posee uniones de tipo célula – célula, estas
uniones sellan los espacios intercelulares confiriéndoles a los
capilares una barrera de IMPERMEABILIDAD frente a la mayoría de
las macromoléculas, sin embargo, tanto los linfocitos B como los T
sensibilizados frente a la MIELINA, atraviesan este poderoso
obstáculo.
El origen del aumento de la permeabilidad se desconoce, pero se han
aventurado algunas causas, como la expresión elevada de
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS, las citoquinas producen
separación de las uniones estrechas, atraen a los linfocitos hacia el
lugar de la lesión e incrementan la expresión de las moléculas de
adherencia.
Normalmente los linfocitos viajan libremente en los capilares a una
velocidad de 500mm/s, la activación del endotelio hace que se
expresen en la membrana del Linfocito y de la célula endotelial
moléculas llamadas SELECTINAS, aunque la adhesión que producen
no tiene mucha potencia es suficiente para desacelerar al Linfocito y
facilita su RODAMIENTO sobre la célula endotelial, el paso siguiente
es la ADHESIÓN FIRME de los Linfocitos al endotelio y está mediada
por otro tipo de moléculas de adhesión vascular las ICAM(1,2,3,4)
VCAM(1) PCAM(1), se expresan en el endotelio y se unen a las
proteínas de la familia de las INTEGRINAS de la membrana del
Linfocito, cada integrina está constituida por dos cadenas (α y β) una
de las más estudiadas es la VLA – 4 que es ligando del receptor VCAM
– 1, una vez el Linfocito está firmemente anclado al endotelio
vascular comienza la EXTRAVASACIÓN.
Dentro del SNC, son las células de la MICROGLIA las que cumplen la
función de células inmunitarias (CPA) y presentan al Linfocito T el
antígeno para el que ha sido previamente programado “La proteína
básica de la mielina” y el linfocito se reactiva e inicia la proliferación,
los linfocito T COLABORADORES no son capaces de aniquilar
patógenos, su función es el reclutamiento y activación de otras
células de la MICROGLIA mediante la liberación de CITOQUINAS
PROINFLAMATORIAS, dichas CITOQUINAS activan diversas células de
la MICROGLIA especialmente MACRÓFAGOS que despliegan todo su
arsenal de sustancias CITOTÓXICAS, al mismo tiempo los Linfocitos B
atraídos al lugar de la inflamación por la presencia de citoquinas
colaboran liberando ANTICUERPOS ANTI – MIELINA y factores de
complemento. En consecuencia, el resultado es la aniquilación de la
VAINA DE MIELINA como si de un elemento tóxico se tratara, además
las células inflamatorias activadas (Macrófagos) generan TNF – α,
que destruyen los OLIGODENDROCITOS que son las células
productoras de Mielina
Con el paso del tiempo, las placas desmielinizadas proliferan a partir
de células precursoras y se produce una cicatrización que genera una
esclerosis. Si la perdida de MIELINA es total la transmisión del
impulso nervioso se bloquea completamente, si es parcial los
impulsos se transmiten de forma lenta e irregular y da lugar a los
síntomas característicos de la enfermedad.