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DIRECTA
El
efecto
neto
de
los
ROS
es
la
oxidación
de
los
consHtuyentes
celulares
El
oxígeno
fija
las
lesiones
que
los
radicales
libres
en
el
ADN
de
forma
que
no
puedan
ser
facilmente
reparadas
(potente
radiosensibilizante)
Oxygen
Enhancement
RaAo
(OER)
DNA
As
RadiaAon
Target
MulHple
lines
of
evidence
point
to
DNA
damage
being
criAcal
component
in
cell
death
• Micro-‐irradiaHon
studies
show
that
to
kill
a
cell
requires
much
higher
dose
if
cytoplasm
only
is
irradiated
vs.
if
nucleus
is
irradiated
• Isotopes
with
short-‐range
emission
(e.g
I-‐125)
produce
efficient
killing
when
incorporated
directly
into
DNA
• Incidence
of
single
strand
DNA
breaks
doesn't
result
in
cell
kill,
while
incidence
of
double
strand
breaks
and
chromosome
abnormaliHes
is
associated
closely
with
cell
kill
• Thymidine
analogues
(IUdR,
BrUdR)
modify
radiosensiHvity
when
incorporated
into
chromaHn
However,
there
is
some
evidence
that
radiaHon
damage
to
cell
membranes
may
also
be
important,
possibly
triggering
apoptosis
Finally,
there
is
also
evidence
for
'bystander
effect',
where
for
every
micro-‐targeted
cell
damaged
by
RT,
neighboring
80-‐100
would
also
die
and/or
show
evidence
of
damage
DNA-‐PROTEIN
CROSSLINK
1
/
CELL
/
GRAY
INTRASTRAND
CROSSLINK
0.5
/
CELL
/
GRAY
"Spur":
diameter
de
~4
nm
(2x
DNA
diameter),
100
eV
energy
deposited,
~3
ion
pairs.
X-‐rays
deposit
95%
of
their
energy
via
spurs
"Blob":
diameter
of
~7
nm,
100-‐500
eV
energy
deposited,
~12
ion
pairs.
Neutrons
and
alpha
parHcles
deposit
much
of
their
energy
via
blobs.
Due
to
higher
number
of
ion
pairs
generated,
DNA
damage
can
be
much
more
severe
than
in
spurs
Damage
from
spur
and
blob
energy
deposiHons
can
lead
to
mulHple
close
sites
of
DNA
damage,
termed
locally
mul/ply
damaged
site
(MDS)
DNA
As
RadiaAon
Target
!
• D0:
dosis
que
produce
de
media
un
evento
letal
por
célula
• EstadísHcamente
aproximadamente
el
37%
de
las
células
de
una
población
expuesta
a
una
dosis
de
radiación
D0
sobrevivirá
(SF),
mientras
que
el
resto
acumulará
uno
o
múlHples
eventos
letales
• Para
la
mayoría
de
células
de
mamíferos
D0
para
fotones
está
entre
1-‐2Gy
Reparable
sublethal
damage
Typically
efficiently
repaired.
However,
if
incorrectly
repaired,
may
lead
to
alteraHon
in
DNA
base
sequence
and
thus
to
mutaHons
Frequency
of
mutaHons
usually
increases
in
dose-‐dependent
manner,
but
at
higher
doses,
lethal
events
begin
to
predominate
and
frequency
of
surviving
mutaHons
decreases
Simple
DSB:
defined
as
the
occurrence
of
two
single-‐strand
breaks
(SSBs)
within
approximately
6-‐10
base
pairs
caused
by
a
single
radiaHon
track.
Complex
DSB:
In
addiHon
characterized
by
a
presence
of
other
DNA
damage
sites
(oxidaHve
base
lesions,
abasic
(AP)
sites,
single
strand
breaks)
in
close
proximity
to
the
break
termini.
Occur
in
~30%
of
low
LET
induced
DSBs
It
is
postulated
that
complex
DSBs
may
similarly
be
responsible
for
majority
of
cell
kill
resulAng
from
low
LET
radiaAon,
aver
simple
DSBs
are
repaired.
A
high
degree
of
associated
base
damage
in
complex
DSBs
may
be
a
factor
in
poor
repair
via
the
non-‐homologous
end-‐joining
pathway
(NHEJ)
α-‐type
killing
CROMATINA
Cada
célula
2m
de
ADN
• Repoblación/regeneración
• Reoxigenación
• Radiosensibilidad
específica
EFICACIA
BIOLOGICA
DE
LA
RADIOTERAPIA
• Fanconi’s anemia
• Li Fraumeni syndrome
• Ataxia telangiectasia
• Nijmegen-‐breakage
syndrome
“Muerte
celular”
radiobiológica
Pérdida
de
su
integridad
reproducHva
catastrofe
mitóAca:
muerte
celular
resultante
de
mitosis
aberrantes
en
celulas
con
puntos
de
control
defectuosos
senescencia:
reHrada
de
células
peligrosas
del
pool
proliferaHvo
apoptosis:
muerte
celular
programada
necrosis:
muerte
celular
patológica
Senescencia
en
fibroblastos
→
FIBROSIS
Mecanismos
de
muerte
celular
• Síndrome
hematológico
• Síndrome
gastrointesHnal
• Síndrome
neurológico
• Eritema-‐descamación
• Daño
citogenéHco
(alteraciones
cromosómicas)
• Daño
genéHco
(células
germinales)
Efectos
clínicos
de
la
radiación
ionizante
Efectos
no
estocásAcos
(o
no
probabilísAcos).
Son
los
efectos
que
se
relacionan
con
la
dosis
de
forma
determinista,
es
decir,
si
se
ha
depositado
una
dosis
equivalente
suficientemente
alta,
aparecerán
cierto
Hpo
de
efectos.
Por
ejemplo,
si
una
dosis
de
rayos
X
excede
de
1Gy,
se
observará
un
enrojecimiento
de
la
piel,
tras
cierto
nivel
de
dosis
se
producen
cataratas
en
los
ojos,
etc.
Efectos
estocásAcos
(probabilísAcos)
Son
efectos
que
pueden
aparecer,
pero
no
lo
hacen
necesariamente.
Lo
más
que
se
puede
decir
es
que
existe
una
cierta
probabilidad
de
que
estos
efectos
se
produzcan.
Los
ejemplos
más
conocidos
son
el
desarrollo
de
cáncer
y
las
mutaciones
genéHcas.
Efectos
clínicos
de
la
radiación
ionizante
Efectos
somáAcos
Cualquier
tejido
Agudos
(0-‐2
meses)
y
tardíos
(2
meses-‐20
años)
Variabilidad
individual,
especie,
celular,
Hsular,
extensión
de
la
exposición,
dosis
y
tasa
de
dosis
Efectos
determinísHcos
• These
effects
are
observed
aver
large
absorbed
doses
of
radiaHon.
Doses
required
to
produce
determinisHc
effects
are,
in
most
cases,
in
excess
of
1-‐2
Gy.