Diuréticos

51 Diuréticos
Ewout J. Hoorn | Christopher S. Wilcox | David H. Ellison
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
CLASES DE DIURÉTICOS, 1702 Moduladores humorales y neuronales

Inhibidores de la anhidrasa carbónica, 1702 de la respuesta a los diuréticos, 1716
Diuréticos osmóticos, 1704 Resistencia a los diuréticos, 1717
Diuréticos de asa, 1705 Combinaciones de diuréticos, 1719
Tiazidas y diuréticos tipo tiazida (diuréticos USOS CLÍNICOS DE LOS DIURÉTICOS, 1719
del túbulo contorneado distal), 1710 Entidades con edema, 1719
Fármacos diuréticos distales ahorradores Entidades sin edema, 1725
de potasio, 1712 EFECTOS ADVERSOS DE LOS
Fármacos varios, 1713 DIURÉTICOS, 1727
ADAPTACIÓN AL TRATAMIENTO Trastornos hidroelectrolíticos, 1727
CON DIURÉTICOS, 1714 Alteraciones metabólicas, 1730
Fenómeno de frenado del diurético, 1714 Otros efectos adversos, 1731
Este capítulo revisa los mecanismos de acción, las adaptacio- INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
nes fisiológicas, los usos clínicos y los efectos adversos de los
diuréticos. Ya están definidos los principales transportadores LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN
dianas de los diuréticos y se han clonado sus genes. Se analizan En el riñón, los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC)
los efectos de las distintas enfermedades sobre la cinética de los actúan principalmente sobre las células del túbulo proximal para
diuréticos, ya que predicen las modificaciones de la dosis que se inhibir la absorción de bicarbonato (fig. 51.2). Sin embargo, tam-
requieren. Los diuréticos de asa y las tiazidas son los diuréticos bién se observa un efecto adicional, más modesto, a lo largo de la
más ampliamente utilizados, por lo que se describen las adapta- nefrona distal5. La anhidrasa carbónica (AC), una metaloenzima
ciones fisiológicas a su uso prolongado. Se analiza la resistencia que contiene un átomo de zinc por molécula, es importante en
a los diuréticos, su manejo y los principales efectos adversos la reabsorción de bicarbonato sódico y la secreción de iones
del tratamiento. Este análisis proporciona un marco de traba- hidrógeno por parte de las células epiteliales renales. Se han
jo para el diseño de estrategias que maximicen las acciones revisado las propiedades bioquímicas, morfológicas y funcionales
deseadas y a la vez minimicen los efectos no deseados. El capí- de la AC6,7.
tulo también incluye una exposición sobre el uso práctico de La AC se expresa en muchos tejidos, incluidos los eritroci-
los diuréticos en el tratamiento de determinadas entidades tos, el riñón, el intestino, el cuerpo ciliar, el plexo coroideo y
clínicas. las células gliales. Aunque se han identificado 14 isoformas de
Otros capítulos analizan el tratamiento de la hipertensión AC, dos desempeñan papeles predominantes en la homeos-
mediante fármacos diuréticos (cap. 50), los cambios en la tasis ácido-base, AC II y AC IV. La AC II se expresa de manera
excreción de potasio inducidos por diuréticos (cap. 18), las amplia e incluye la enzima expresada por los eritrocitos y una
alteraciones del equilibrio ácido-base (cap. 17), la excreción de variedad de epitelios secretores y absortivos. En el riñón, la
cationes divalentes y la nefrolitiasis (caps. 19 y 40), el síndrome AC II se expresa en el citoplasma y es la responsable del 95% de
de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) la AC renal7. Está presente en las células tubulares proximales
(cap. 16) y la lesión renal aguda (LRA) (cap. 31). Los diuréticos y en las células intercaladas de la nefrona distal sensible a
han sido revisados de forma extensa1-4. En las ediciones previas aldosterona (NDSA)7. La anhidrasa carbónica IV se expresa
de este capítulo aparecían referencias históricas y más extensas; en el polo luminal de las células de la rama ascendente gruesa
se remite al lector interesado a las ediciones 7, 8 y 9 de esta (RAG) proximal del asa de Henle, y en las células intercala
misma obra para referencias más detalladas. das α de la NDSA8.
Los IAC bloquean la deshidratación catalítica del ácido car-
bónico en el borde en cepillo del túbulo proximal, disminuyen
CLASES DE DIURÉTICOS la generación intracelular de H+ requerido para el contratrans-
porte con Na+ y disminuyen la captación de líquido capilar
Los principales lugares de acción de los diuréticos y las fracciones peritubular9. Los IAC también son inhibidores débiles de la
del Na+ filtrado reabsorbido en los correspondientes segmentos reabsorción en la RAG10, pero la eficacia natriurética de los
de la nefrona se resumen en la figura 51.1. IAC y los diuréticos de asa (v. más adelante) es aditiva, lo cual
1702 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Jorge Fernández Franco (jorgefernandezfranco11@gmail.com) en Universidad Libre de Colom de ClinicalKey.es por Elsevier en octubre 03, 2018.
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CAPÍTULO 51 — Diuréticos 1703
Figura 51.1 Diagrama de la nefrona que muestra los prin

cipales lugares de acción de los diuréticos y el porcentaje
aproximado de sodio filtrado reabsorbido en cada lugar.
TCD2, último segmento del túbulo contorneado distal;
G, glomérulo.
confirma sus mecanismos independientes de acción11. Los IAC

también inhiben la reabsorción de bicarbonato en el túbulo
distal, presumiblemente interfiriendo con la acción de las células
intercaladas α7. La primera administración de un IAC causa
una diuresis alcalina brusca. Aumenta la excreción de Na+, K+,
HCO3− y PO42−, mientras que la acidez titulable y el NH4+ dis-
minuyen considerablemente. La excreción de Ca2+ se mantiene
sin muchos cambios. Existe una caliuresis considerable, debido
a la presencia de HCO3− no reabsorbible y a altas velocidades
del flujo en la nefrona distal. Sin embargo, la hipopotasemia
es infrecuente, porque la acidosis determina la salida de K+ de
las células.
La administración de IAC a largo plazo causa solo una natriu-
resis modesta, a pesar de la magnitud de la reabsorción proximal
de Na+ dependiente de la anhidrasa carbónica. Varios factores
son responsables de este hecho. En primer lugar, la anhidrasa
carbónica es necesaria para la reabsorción de HCO3−, mientras
que dos tercios de la reabsorción proximal de Na+ se acompañan
de Cl−. En segundo lugar, persiste cierta reabsorción proxi
mal de HCO3− incluso tras la inhibición aparentemente com-
pleta de la anhidrasa carbónica12. En tercer lugar, parte del
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HCO3− que sale del túbulo proximal puede ser reabsorbido en

lugares más distales12. En cuarto lugar, la acidosis metabólica que
Figura 51.2 Mecanismos de acción de los diuréticos en el túbulo se desarrolla limita la carga filtrada al HCO3− y por tanto restrin-
proximal. La figura muestra un modelo funcional de células tubula ge la natriuresis. En quinto lugar, el aumento del aporte del Na+
res proximales; se han omitido muchas proteínas transportadoras del filtrado a la macula densa desencadena una reducción en la tasa
modelo para mayor claridad. En el interior de la célula la anhidrasa
de filtración glomerular (TFG) inducida por la retroalimenta-
carbónica (AC) cataliza la formación de HCO3− a partir de OH− y CO2.
ción tubuloglomerular (RTG)13. Los estudios de micropunción
El bicarbonato sale de la célula mediante el transportador de sodio-
en ratones con deleción del intercambiador proximal Na+-H+,
bicarbonato (NBC1). En el borde en cepillo se localiza un segundo
depósito de anhidrasa carbónica. Esta participa en la eliminación
NHE3, muestran cómo la inhibición de la reabsorción proximal
de ácido carbónico formado a partir del bicarbonato filtrado y el H+ de Na se equilibra en gran medida por la reducción de la TFG14,
secretado por el transportador sodio-hidrogenión (NHE3). Ambos lo cual apoya la existencia de este mecanismo. Sin embargo, un
depósitos de anhidrasa carbónica son inhibidos por la acetazolamida estudio experimental ha demostrado que el uso combinado
y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC; v. el texto para más de una tiazida y el IAC acetazolamida produjo una natriuresis
detalles). NBC1, cotransportador 1 de sodio-bicarbonato. brusca15.
1704 SECCIÓN VII — HIPERTENSIÓN Y RIÑÓN
La mayoría de los diuréticos tienen cierta acción IAC16. Esta Los IAC son eficaces en la profilaxis de la parálisis periódica
característica contribuye a la inhibición débil de la reabsorción hipopotasémica porque disminuyen el flujo de K+ al interior de
proximal por la furosemida y la clorotiazida y a la relajación de las células31. Paradójicamente, también son útiles en el tratamien-
las células del músculo liso vascular por la furosemida a dosis to de la parálisis periódica hiperpotasémica32.
altas16. Otras indicaciones de los IAC que son experimentales pero
prometedoras incluyen posibles aplicaciones en enfermedades
FARMACOCINÉTICA tan diversas como la obesidad, el cáncer y la infección33.
La acetazolamida se absorbe fácilmente. La semivida (t1/2) de
eliminación es de 13 horas y se realiza mediante secreción EFECTOS ADVERSOS
tubular, la cual disminuye en casos de hipoalbuminemia17. La Los pacientes que toman IAC pueden presentar debilidad,
metazolamida tiene una menor unión a proteínas plasmáticas, letargia, alteraciones del gusto, parestesias, molestias digestivas,
una t1/2 más larga y una mayor liposolubilidad, todas las cuales malestar y disminución de la libido. Estos síntomas pueden
favorecen la penetración en el humor acuoso y en el líquido reducirse con NaHCO3, pero este compuesto aumenta el riesgo
cefalorraquídeo. Este fármaco tiene menos efectos renales y por de nefrocalcinosis y nefrolitiasis 34. En general, se desarrolla
tanto se prefiere para el tratamiento del glaucoma. acidosis metabólica sintomática en la mitad de los pacientes con
glaucoma tratados con IAC35.
INDICACIONES CLÍNICAS Los pacientes ancianos o aquellos con diabetes mellitus o
El uso de los IAC como diuréticos está limitado por su acción enfermedad renal crónica (ERC) pueden experimentar una
transitoria, por el desarrollo de acidosis metabólica y por acidosis metabólica seria si se les administra un IAC35. Una orina
su espectro de efectos adversos. Pueden ser utilizados con alcalina favorece la salida del amonio renal a la sangre más que
una perfusión de NaHCO3 para iniciar una diuresis alcalina su eliminación a la orina. Un aumento en el amonio plasmático
que aumente la excreción de fármacos ácidos débiles (p. ej., puede desencadenar encefalopatía en pacientes con insuficien-
salicilatos y fenobarbital) o metabolitos ácidos (urato). La cia hepática35.
alcalosis metabólica que responde a cloruro se trata mejor La acetazolamida aumenta más de 10 veces el riesgo de nefro-
mediante la administración de Cl− con K+ o Na+. Sin embar- litiasis36. Los IAC ocasionalmente causan reacciones alérgicas,
go, si produce una expansión inaceptable de volumen de hepatitis y discrasias sanguíneas37. Pueden causar osteomalacia
líquido extracelular (VLEC), puede utilizarse acetazolami- cuando se usan con fenitoína o fenobarbital38.
da (250-500 mg/día) y KCl para aumentar la excreción de
HCO3−.
La alcalosis metabólica debida a diuréticos de asa o a tiazidas DIURÉTICOS OSMÓTICOS
puede causar depresión respiratoria en pacientes con acidosis LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN
respiratoria crónica, por ejemplo, debido a enfermedad pul-
Los diuréticos osmóticos son sustancias que se filtran libremente,
monar obstructiva crónica. Este efecto constituye la base del
pero se reabsorben en escasa cantidad39. El manitol es el prototi-
uso de un IAC. De hecho, la administración de acetazolamida
po de diurético osmótico, aunque el sorbitol y el glicerol tienen
a estos individuos puede reducir la presión parcial arterial
acciones similares. En los segmentos permeables al agua de la
de dióxido de carbono (Paco2) y mejorar la presión parcial
nefrona proximal y en las ramas delgadas del asa de Henle, la
de oxígeno (Pao2). Debido a que disminuyen tanto la Paco2
reabsorción de líquido concentra el manitol filtrado de forma
como la concentración plasmática de bicarbonato (PHCO3),
suficiente como para disminuir la reabsorción del líquido tubu-
existen pocos cambios en el pH sanguíneo18. Sin embargo, una
lar. La reabsorción continuada de Na+ disminuye la [Na+] del
reducción en la PHCO3 limita la capacidad amortiguadora de la
líquido tubular y crea un gradiente de flujo de retorno del Na+
sangre. Los IAC pueden aumentar la Paco2 durante la acidosis
reabsorbido hacia el túbulo. El aumento del flujo distal estimula
metabólica o el ejercicio, quizá por la depresión del estímulo
la secreción de K+.
ventilatorio hipóxico19 y la vasoconstricción pulmonar por la
hipoxia20 y puede causar un desequilibrio en la ventilación- El manitol es un soluto hipertónico que extrae agua de las
células. El aumento en el flujo sanguíneo renal (FSR) total está
perfusión21. Sin embargo, la acetazolamida (250 mg dos veces
relacionado en parte con la hemodilución y con un descenso en
al día) puede mejorar los parámetros sanguíneos de gases en
el hematocrito y la viscosidad sanguínea. El manitol aumenta el
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica 22.
flujo sanguíneo medular y disminuye el gradiente medular de
Cuando se administran IAC a estos pacientes se requiere una
solutos, con lo que evita la concentración urinaria. El aumento
vigilancia estrecha.
en el flujo plasmático renal y el descenso en la presión osmótica
Cuando se usan para tratar el glaucoma, los IAC disminuyen
coloidal del plasma pueden aumentar la TFG40.
el transporte de HCO3− y de Na+ por el cuerpo ciliar, con lo que
se reduce la presión intraocular23. Los IAC también limitan la FARMACOCINÉTICA Y DOSIS
formación de líquido cefalorraquídeo24 y de endolinfa25.
El mal de altura agudo se caracteriza por cefalea, náuseas, El manitol se distribuye en el líquido extracelular. Se filtra
somnolencia, insomnio, disnea, mareo y malestar tras un ascenso libremente en el glomérulo. Como consecuencia, la t1/2 de
brusco. La acetazolamida es útil en dosis de 250 mg diarios como aclaramiento plasmático del manitol depende de la TFG y se
profilaxis frente al mal de altura, probablemente mediante la prolonga de 1 a 36 horas en la insuficiencia renal avanzada41.
estimulación de la respiración y la disminución del flujo san- Puede perfundirse por vía intravenosa en dosis diarias de 50
guíneo cerebral y la formación del líquido cefalorraquídeo26,27. a 200 g como solución al 15% o 20% o bien 1,5 a 2,0 g/kg de
Cuando se utiliza en el mal de altura ya establecido, la acetazo- manitol al 20% en 30 a 60 minutos para tratar la elevación en la
lamida mejora la oxigenación y el intercambio gaseoso pulmo- presión intraocular o intracraneal39.
nar28. Puede estimular la ventilación en pacientes con apnea
INDICACIONES CLÍNICAS
del sueño central29. En pacientes con hipertensión intracraneal
idiopática, la administración de acetazolamida junto con una El manitol ha sido evaluado para la profilaxis de la LRA, pero
dieta de reducción de peso baja en sodio mejoró modestamente los ensayos controlados de su uso en pacientes con riesgo de
el campo visual30. LRA no han tenido resultados positivos 42,43. El fundamento
de estos ensayos incluye la capacidad del manitol para expandir

el VLEC, bloquear la RTG, mantener la TFG, aumentar el FSR
y el flujo del líquido tubular, evitar la obstrucción tubular por
componentes de células descamadas o por cristales, reducir el
edema renal, redistribuir el flujo sanguíneo desde la corteza
externa hasta la corteza interna y la médula externa, que son
relativamente hipóxicas, y eliminar radicales de oxígeno39,40.
Puede proteger frente a la LRA en receptores de trasplante
renal de cadáver39. El uso de diuréticos para convertir la LRA
oligúrica en no oligúrica se analiza más adelante (v. en «Usos
clínicos de los diuréticos»).
Un ensayo de tratamiento con manitol para el edema cerebral
que complica la insuficiencia hepática demostró una mejora
considerable de la supervivencia del 47%, comparado con solo
6% en el grupo control44. El manitol se recomienda en el tra-
tamiento del traumatismo craneoencefálico severo45,46. Es más
eficaz que los diuréticos de asa o el suero salino hipertónico en
la reducción del contenido cerebral de agua47. El manitol puede
revertir el síndrome de desequilibrio tras la diálisis48.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos del manitol en las concentraciones plasmáticas de Figura 51.3 Mecanismos de acción de los diuréticos a lo largo
electrolitos son complejos. La abstracción osmótica de agua del asa de Henle. La figura muestra un modelo de célula de la rama
celular inicialmente causa hiponatremia hipertónica e hipo- ascendente gruesa. El Na+ y el Cl− son reabsorbidos a través de la
cloremia. Más adelante, cuando se elimina el exceso de líquido membrana apical por el cotransportador 2 Na-K-2Cl (NKCC2) sensible
extracelular (LEC), el descenso en el agua celular concentra a los diuréticos de asa. Los diuréticos de asa se unen y bloquean esta
K+ y H+ en las células, con lo que aumenta el gradiente de su vía directamente. Obsérvese que el voltaje transepitelial a lo largo de
difusión al LEC y se produce acidosis hiperpotasémica. Normal- la rama ascendente gruesa es positiva en la luz respecto a la sangre
mente estos cambios electrolíticos son rápidamente corregidos (valor rodeado por círculo, en milivoltios [mV]). Este voltaje transepitelial
por el riñón, siempre que la función renal sea adecuada. Más dirige una parte de la reabsorción de Na+ (y de calcio y de magnesio;
adelante, puede desarrollarse una deshidratación hiperna- v. fig. 51.4) a través de la vía paracelular. Este componente de la
absorción de Na+ también es reducido por los diuréticos de asa porque
trémica si no se proporciona agua libre, porque se inhibe la
disminuyen el voltaje transepitelial. ClC-KB, proteína canal de cloro;
capacidad de concentración urinaria. De hecho, cuando la
ROMK, canal de K+ de la médula externa renal.
hipernatremia inducida por manitol supera los niveles plasmáti-
cos de sodio de 150 mEq/l, sus efectos positivos son superados
por los efectos indeseados, como la insuficiencia renal y una
RAG. Los diuréticos de asa son aniones orgánicos que se unen
mayor mortalidad49.
al NKCC2 desde la superficie luminal. Los estudios iniciales
En los pacientes con insuficiencia renal que no pueden elimi-
mostraron que la bumetanida [3H] se une a las membranas
nar el fármaco se produce expansión del VLEC, hemodilución y
que expresan las proteínas NKCC y que el Cl− compite por
acidosis metabólica hiperpotasémica. La sobrecarga circulatoria,
el mismo sitio de unión en la proteína de transporte54. Los
el edema pulmonar, la depresión del sistema nervioso central
estudios que utilizan moléculas quiméricas de NKCC han
y la hiponatremia grave requieren hemodiálisis urgente50. Las
investigado lugares de unión de bumetanida y las interacciones
dosis superiores a 200 g/día pueden causar vasoconstricción
con los iones mediante la determinación de sus efectos sobre
renal e LRA39.
el transporte de iones de las proteínas NKCC expresadas de
forma heteróloga; han encontrado que los cambios en los
DIURÉTICOS DE ASA aminoácidos que afectan a la unión de bumetanida no son los
mismos que los patrones de cambios que afectan a la cinética
LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN de la traslocación iónica55,56. Sin embargo, el segundo segmen-
La principal acción de los diuréticos de asa se produce en to transmembrana de NKCC2 parece participar en la afinidad
la luz de la RAG (fig. 51.3). En la membrana luminal existe por los aniones y por la bumetanida55,56. Para tener una idea
un cotransportador electroneutro Na-K-2Cl, denominado más clara de los detalles del diurético y de la interacción de los
NKCC251,52. Este cotransportador, miembro de la familia 12 de iones con la proteína NKCC se debe esperar al conocimiento
transportadores de solutos (SLC12A1), media el movimiento y estudio de su estructura cristalina.
de Na+ y Cl− a través de la célula. Una alta conductancia de NKCC2 se expresa en las membranas apicales de la RAG
K+ luminal gracias al canal de K+ de la médula externa renal medular y cortical y en los segmentos de la macula densa57,58. Su
(ROMK), permite que la mayor parte del K+ se recicle a través cantidad aumenta con la perfusión prolongada de suero salino
de la membrana luminal53. Acoplado con la salida electrogé- o furosemida57. Un gen estrechamente relacionado, NKCCl,
nica de Cl− a través de la membrana basolateral, la actividad codifica una proteína que se expresa ampliamente en los epite-
de NKCC2 genera un gradiente transepitelial, positivo en la lios transportadores51. A diferencia del NKCC2, el NKCCl está
luz respecto al líquido intersticial. La energía primaria para el implicado en la captación y secreción de Cl− y NH4+ en la mem-
transporte a través de las células de la RAG es proporcionada brana basolateral de los TC medulares59.
por la bomba de sodio basolateral, la Na+-K+ adenosina-trifos- Las hormonas que estimulan el adenosina-monofosfato cícli-
fatasa (ATPasa), la cual mantiene una [Na+] intracelular baja. co (AMPc), como la arginina-vasopresina (AVP), potencian la
En el capítulo 6 pueden encontrarse detalles adicionales sobre reabsorción de la RAG y deberían mejorar la respuesta a los
los mecanismos de reabsorción de solutos por las células de la diuréticos de asa. Por el contrario, aquellas que estimulan el
guanosina-monofosfato cíclico (GMPc), como el óxido nítrico y existe una reducción consiguiente del aclaramiento de urato
el péptido natriurético auricular (ANP) o aquellas que aumentan que es principalmente secundaria a la depleción de volumen76.
la [Ca2+] intracelular, como el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico El FSR total se mantiene o aumenta y la TFG varía poco durante
(20-HETE), o que activan la proteína sensora de Ca2+ (catión la administración de diuréticos de asa a individuos sanos77. Sin
polivalente)60 inhiben la reabsorción en la RAG y reducen la embargo, existe una importante distribución del flujo sanguíneo
respuesta a los diuréticos de asa61. desde la corteza interna a la externa78. El descenso en el flujo
La RAG de rata también transporta NH4+ 62, la cual puede sus- plasmático papilar depende de la angiotensina II79. La furosemi-
tituir al K+ en el NKCC2. En la rata existe un contratransportador da aumenta la generación renal de prostaglandinas80. El bloqueo
Na+-H+ luminal que contribuye a la acidificación del líquido de la ciclooxigenasa evita la vasodilatación renal inducida por
tubular. Los diuréticos de asa bloquean la entrada luminal de furosemida81.
Na+ a través del NKCC2, pero no la salida peritubular a través La mácula densa participa de forma destacada tanto en la
de la Na+-K+ ATPasa, y por tanto, reducen la [Na+] intracelular secreción de renina como en el control de la TFG mediada
lo suficiente como para promover la captación luminal de Na+ por la RTG. La entrada de NaCl en las células de la mácula
a través del proceso de contratransporte de Na+-H+. Este es un densa regula ambos procesos; por tanto, los diuréticos de asa
motivo por los que la furosemida estimula la excreción ácida en afectan tanto a la RTG como a la secreción de renina. Cuando
la rata63. En algunos estudios, la furosemida no ha afectado a la aumenta la concentración luminal de NaCl en la mácula densa,
excreción neta de ácidos o al pH urinario en humanos sanos64. como ocurre durante la expansión del VLEC, la entrada de
Los diuréticos de asa reducen la reabsorción proximal de NaCl en las células de la mácula densa induce la producción
líquido de forma modesta. Este efecto ha sido atribuido a una de adenosina, que interacciona con los receptores 1 de adeno-
débil acción IAC. Sin embargo, la furosemida reduce la reabsor- sina en el músculo liso vascular y/o en las células mesangiales
ción proximal en los túbulos perfundidos con disoluciones sin extraglomerulares y activa la fosfolipasa C. Esta activación pro-
HCO3− 65. Además, la bumetanida, que es un inhibidor mucho duce la despolarización y la activación de los canales de Ca2+
menos potente de la anhidrasa carbónica, también altera la dependientes de voltaje, lo cual contrae las arteriolas aferentes
reabsorción proximal de líquido66. y reduce la TFG (respuesta de RTG)82. El transporte de NaCl
La furosemida ejerce dos efectos contrapuestos sobre la reab- a través de la membrana luminal de las células de la mácula
sorción en el túbulo distal superficial. El suministro aumentado densa utiliza el NKCC258. Los diuréticos de asa, al bloquear la
al proceso de reabsorción distal no saturado aumenta la reab- entrada de NaCl a las células de la mácula densa, bloquean
sorción de Na+ 63. Sin embargo, Velazquez y Wright perfundie- completamente la RTG83. Este es uno de los motivos por los
ron túbulos distales de rata in vitro para evitar los efectos de que los diuréticos de asa tienden a conservar la TFG a pesar
confusión del cambio en el aporte de Na67. Concluyeron que de la depleción de VLEC.
la furosemida, pero no la bumetanida, era un inhibidor débil Los diuréticos de asa también estimulan la secreción de
del cotransportador Na-Cl (NCC) sensible a las tiazidas. Los renina, tanto a corto como a largo plazo. Aunque este efecto es
diuréticos de asa también inhiben el transporte de NaCl en las resultado, en parte, de la depleción de VLEC, el componente
ramas descendentes cortas del asa de Henle68 y en los túbulos principal procede de los efectos directos de los diuréticos de
colectores (TC)69. Aunque la RAG claramente es el principal asa sobre la mácula densa. La captación de NaCl por las células
lugar de acción de los diuréticos de asa, las acciones en otros seg- de la macula densa inhibe la secreción de renina de forma
mentos de la nefrona contribuyen a la natriuresis y amortiguan aguda e inhibe la síntesis de renina de forma crónica84. Se ha
el esperable aumento en la reabsorción en el túbulo proximal demostrado que las células de la mácula densa expresan ciclo
(en respuesta a la depleción de volumen) y en la nefrona dis oxigenasa 2 (COX-2). Schnermann y cols. mostraron que al
tal (en respuesta a una sobrecarga). La reabsorción de solutos disminuir la concentración de NaCl del medio de cultivo de una
desde los segmentos impermeables al agua de la RAG diluye el línea de células de la mácula densa aumentaba de forma agu
líquido tubular y concentra el intersticio. Su inhibición por los da la liberación de PGE2, seguido de una inducción retardada
diuréticos de asa altera tanto la excreción de agua libre de agua de la expresión de la COX-2. La furosemida y la bumetanida
durante la sobrecarga de agua como la reabsorción de agua li causaban también una estimulación similar de la COX-2. La
bre durante la deshidratación70. Los diuréticos de asa aumentan disminución de la concentración de Cl en el medio produjo
la excreción fraccional de Ca2+ hasta en un 30%71. El mecanismo una rápida fosforilación de las cinasas MAP p44/42 y p38 y la
predominante es un descenso en la magnitud del potencial presencia de los inhibidores p44/42 y p38 evitó la estimulación
transepitelial positivo de la luz (v. figs. 51.3 y 51.4). Una fracción de la expresión de la COX-2 por el cloruro bajo. En resumen, un
importante del transporte transepitelial de Ca2+ a lo largo de descenso en la concentración luminal de NaCl activa e induce
la RAG atraviesa una vía paracelular en la que participan las la transcripción de COX-2, lo cual produce liberación de pros-
claudinas 16 y 19 y está dirigida por el potencial transepitelial taglandina E2 (PGE2) y estimulación mediada por el receptor
positivo de la luz72. Al reducir su magnitud, los diuréticos de tipo 4 de la prostaglandina E2 de la secreción y la síntesis de
asa disminuyen la absorción pasiva de calcio a lo largo de este renina. Se ha observado que la inhibición de la sintetasa de
segmento. Un segundo mecanismo que implica el transporte óxido nítrico con L-NAME bloquea completamente el aumento
activo de Ca2+ se ha observado en algunos experimentos, pero en el ARN mensajero (ARNm) de la renina tras la adminis-
los diuréticos de asa no afectan a esta vía73. tración de furosemida durante 4 días mediante perfusión con
El asa de Henle es el principal segmento de la nefrona en la re minibomba85. De forma similar, el inhibidor del óxido nítrico
absorción de Mg2+ 71. El transporte de Mg2+ a lo largo de la RAG, l-NAME (NG-nitro-l-arginina metil éster) anuló completamente
como el transporte de Ca2+, atraviesa una vía paracelular en la el aumento en el contenido de renina en los microvasos renales
que participan claudinas y está dirigida por la diferencia de causado por un tratamiento de furosemida de 5 días86. Aun
potencial transepitelial. Los diuréticos de asa pueden aumentar así, los ratones defectivos en las formas tanto neuronales como
la excreción fraccional de Mg2+ en más del 60%74 disminuyendo endoteliales de sintetasa de óxido nítrico presentan respuestas
el transporte paracelular dependiente de voltaje71 (v. figs. 51.3 de renina relativamente normales a los diuréticos de asa87. Se
y 51.4) (v. comentario de efectos adversos más adelante). Los considera que estos datos sugieren un papel permisivo de la
diuréticos de asa inicialmente aumentan la excreción de urato síntesis del óxido nítrico en la secreción de la renina mediada
mediante la inhibición de su transporte proximal75. Sin embargo, por la mácula densa.
Figura 51.4 Posibles mecanismos de acción de los diuréticos sobre la excreción de calcio y de magnesio. Se muestran las células típi
cas del túbulo proximal (TP), la rama ascendente gruesa (RAG) y el túbulo contorneado distal (TCD). La reabsorción de calcio se produce a lo largo
del túbulo contorneado distal predominantemente a través de un canal receptor del potencial transitorio (TRPV5). La reabsorción de magnesio se
produce a lo largo del túbulo contorneado distal predominantemente a través de un canal receptor del potencial transitorio (TRPM6). Se indican
los voltajes transepiteliales (valores representativos pero arbitrarios, en milivoltios [mV]). Se muestran los efectos netos sobre la excreción de
electrolitos en la parte inferior. Las condiciones normales se encuentran a la izquierda. El tratamiento con diuréticos de asa (DA) se muestra en
el medio; el tratamiento con diuréticos del TCD se muestra a la derecha. Los diuréticos de asa reducen la magnitud del voltaje transepitelial
positivo en la luz, con lo que retrasan la reabsorción pasiva de calcio y magnesio. Esta reabsorción pasiva parece atravesar la vía paracelular.
El tratamiento a largo plazo, especialmente con diuréticos del TCD, aumenta la reabsorción proximal de Na+ y Ca2+; por tanto, llega menos
calcio a la zona distal. También se produce una absorción distal del calcio, dirigida por los diuréticos del TCD. El incremento de la excreción de
magnesio por parte de los diuréticos del TCD sigue sin comprenderse totalmente. ClC-KB, proteína canal de cloro; NCC, transportador Na-Cl;
NKCC2, cotransportador 2 Na-K-2Cl ; ROMK, canal de K+ de la médula externa renal; ↑, aumento (aumentado); ↓, disminución (disminuido).
FARMACOCINÉTICA Y DIFERENCIAS medida su aclaramiento mediante filtración glomerular. El

ENTRE FÁRMACOS volumen de distribución del diurético varía inversamente a la
Los diuréticos de asa se absorben rápidamente tras su ingesta, concentración de albúmina plasmática91, pero normalmente
pero su biodisponibilidad varía. Debido a que la bumetanida este no es un factor determinante importante de la respuesta al
y la torasemida son absorbidas de forma más completa que la diurético (v. más adelante)92. El metabolismo de los diuréticos
furosemida, el cambio de la vía intravenosa a la oral requiere de asa implica mecanismos hepáticos y renales: las fracciones
duplicar la dosis de furosemida, pero no es necesario cambiar relativas que son eliminadas por cada mecanismo difieren entre
la dosis de bumetanida o de torasemida. Además, existe una los diferentes fármacos. Los diuréticos de asa, las tiazidas y los
variación considerable en la absorción de furosemida, tanto IAC son todos secretados con avidez por un transportador
entre pacientes como a lo largo del tiempo88, y está aumentada de aniones orgánicos sensible al probenecid en las células
por la ingesta de alimentos89,90. del túbulo proximal (fig. 51.5) 93,94. Los diuréticos acceden
Una vez absorbidos, los diuréticos de asa circulan altamente al líquido tubular casi exclusivamente mediante secreción
ligados a la albúmina (91% a 99%), lo cual limita en gran proximal. Los estudios han analizado este proceso de trans-
contrario, la bumetanida y la torasemida son metabolizadas en

el hígado102,103. La furosemida de liberación lenta es más eficaz
para reducir la presión arterial y tratar el edema, lo cual des-
taca la importancia de la farmacocinética en la respuesta a los
diuréticos104. La acción de la torasemida es aproximadamente
dos veces más larga que la de la furosemida105 y la acción de la
bumetanida es más corta que la de furosemida. Estas diferen-
cias pueden ser clínicamente relevantes106,107, pero no existen
ensayos controlados de gran tamaño que estudien este tema.
A diferencia de la eliminación de bumetanida o torasemida105,
la eliminación de furosemida en los pacientes con ERC está muy
reducida debido a que el metabolismo al glucurónido inactivo se
produce en el riñón; por el contrario, la inactivación metabólica
de la bumetanida y la torasemida se produce principalmente en
el hígado y por tanto no se ven afectadas por la uremia 4. Esta
diferencia prolonga la t1/2 de la furosemida en la ERC, lo cual
Figura 51.5 Mecanismos de la secreción de diuréticos por las produce acumulación del fármaco. Sin embargo, la fracción
células del túbulo proximal. Diagrama celular del segmento S2 del excretada sin metabolizar de una dosis en los pacientes con ERC
túbulo proximal que muestra la secreción de los diuréticos aniónicos, es superior en el caso de la furosemida, lo cual potencia la res-
que incluyen los diuréticos de asa y los diuréticos del túbulo contor puesta natriurética (fig. 51.6). Por tanto, existe un dilema en la
neado distal (TCD). La captación peritubular por un transportador de selección de un diurético de asa en la ERC: la furosemida puede
aniones orgánicos (principalmente OAT1, aunque OAT3 puede tener acumularse y producir ototoxicidad a dosis elevadas, mientras
un papel menos importante) se produce mediante un intercambio que la bumetanida mantiene su inactivación metabólica, pero
por α-cetoglutarato, que se introduce en la célula a través del trans es, por tanto, algo menos potente.
portador de cationes dependiente de Na+ NaDC-3. La secreción El aclaramiento renal de la forma activa de los diuréticos
luminal puede producirse a través de una vía dependiente de voltaje de asa está reducido en la ERC en proporción al aclaramien
o mediante intercambio por hidroxilo luminal (OH−) o urato. Una parte to de creatinina108. Existe competencia tanto para la captación
del transporte luminal atraviesa la proteína 4 asociada a resistencia a peritubular94 como para la secreción luminal99 con otros OA,
múltiples fármacos (Mrp4). ATPasa, adenosina-trifosfatasa. incluido el urato, que se acumula en la uremia. La acidosis
metabólica despolariza el potencial de membrana de las células
tubulares proximales109, lo cual disminuye la secreción de OA99,
porte de aniones orgánicos débiles (OA−). Se han clonado un efecto que puede explicar por qué la secreción de diuréticos
cuatro isoformas de un transportador de OA (OAT) que se está potenciada por la alcalosis110. Por tanto, los niveles plas-
expresan en el riñón 94,95. La captación peritubular por un máticos aumentados de OA y de urato y la acidosis metabólica
OAT es un proceso activo terciario (v. fig. 51.5). La energía de la ERC alteran la secreción tubular proximal de los diuréticos
procede de la ATPasa de Na+-K+ basolateral que proporciona y, por tanto, modifica la llegada de los mismos a sus lugares de
una [Na+] intracelular baja, el cual dirige una captación de Na+ acción en la nefrona.
acoplado a un α-cetoglutarato (α-KG) para mantener un nivel La secreción proximal de la furosemida activa está potenciada
intracelular elevado de α-KG. Esto a su vez dirige un contra- por la albúmina111. En el conejo, una fracción equivalente de la
transportador OA-α-KG basolateral. El OAT1 se expresa en la furosemida administrada es captada por mecanismos sensibles
membrana basolateral del segmento S2 del túbulo proximal96. al probenecid en el segmento S2 (secretor) o S1 del túbulo
Se ha creado una colonia de ratones defectiva en OAT1 y se proximal, donde es conjugado y excretado como glucurónido
ha demostrado una secreción renal notablemente alterada de inactivo (fig. 51.7)112. A diferencia de la captación y secreción de
OA y resistencia a furosemida97. Se observó un efecto similar la furosemida activa por el segmento S2, la captación y metabolis-
en ratones defectivos en OAT3, lo cual sugiere que tanto OAT1 mo por parte del segmento S1 está potenciado por un descenso
como OAT3 median en la secreción de los diuréticos de asa en la concentración de albúmina. Por tanto, una concentración
por las células proximales y que la ausencia de uno de ellos no plasmática baja de albúmina potencia el metabolismo de la
es compensada totalmente por el otro98. furosemida113 y disminuye la secreción tubular del diurético
Los OAT traslocan los diuréticos a la célula tubular proximal, activo111. Las consecuencias de este proceso se describen más
donde pueden ser secuestrados en las vesículas intracelulares. adelante (v. «Síndrome nefrótico»).
Son secretados a través de la membrana luminal median La relación entre la excreción fraccional de sodio y el
te un transportador de OA dependiente de voltaje99 y mediante logaritmo de la concentración plasmática de diurético es
un contratransportador que lo intercambia por urato o por sigmoidea. Existe una relación sigmoidea similar entre la
OH − 95. El transportador huérfano hNPT4 (transportador excreción fraccional de sodio y el logaritmo de la concen-
humano sodio fosfato 4, human sodium phosphate transporter 4; tración urinaria de diurético (fig. 51.8). La inhibición de la
SLC17A3) ha sido identificado como un transportador de eflu- secreción proximal con probenecid desplaza la curva de dosis-
jo de aniones orgánicos que probablemente también secrete respuesta plasmática a la derecha, pero no modifica la relación
furosemida y bumetanida 100. Además, se ha identificado la entre la natriuresis y la excreción de diurético114. Por tanto,
proteína 4 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP4, la natriuresis está relacionada con la concentración urinaria,
multidrug resistance–associated protein 4) como el tercer tipo de pero no con la concentración plasmática, del diurético. La
transportador implicado en la excreción urinaria de diuréticos; administración de indometacina o de otros fármacos antiin-
los ratones sin Mrp4 mostraron una excreción casi dos veces flamatorios no esteroideos (AINE) reduce la respuesta del
inferior de furosemida e hidroclorotiazida101. Aproximadamente túbulo a la furosemida115. Esta reducción se debe predominan-
el 50% de la furosemida es eliminada al ser metabolizada al temente a un descenso en la generación de PGE2, porque en
glucurónido inactivo. Solo la fracción no metabolizada y secre- las ratas tratadas con indometacina la respuesta natriurética
tada está disponible para inhibir la reabsorción de NaCl. Por el a la furosemida puede restablecerse mediante la perfusión
Figura 51.6 Comparación de la farmacocinética y farmacodinámica de la furosemida (F, 160 mg; inactivada metabólicamente en el riñón) y
de la bumetanida (B, 4 mg; inactivada metabólicamente en el hígado) en 10 individuos con enfermedad renal crónica (aclaramiento medio de
creatinina 12 ± 2 ml/min). Grado de significación de la diferencia: *, p <0,05; ***, p <0,005. FENa, excreción fraccional de sodio; T1/2, vida media;
UNa, sodio urinario. (Redibujado a partir de los datos de Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S y cols.: Comparison of loop diuretics in patients
with chronic renal insufficiency. Kidney Int 32:572-578, 1987.)
Figura 51.7 Diagrama que representa la distribución de la furosemida intravenosa y los efectos de la hipoalbuminemia o el probenecid
en los conejos sanos o con hipoalbuminemia. Tras la administración intravenosa de furosemida, un 15% es metabolizado por la uridina
difosfato glucoronil transferasa (UDPGT) en el hígado y el intestino a furosemida glucurónido inactivo (F-GC). El resto, el 85%, es transportado
por el riñón. El 42% es captado en el segmento S1 del túbulo proximal (TP-S1) y metabolizado al glucurónido inactivo y el resto es captado en
el segmento S2 (TP-S2) y secretado en forma activa a la luz. Ambos procesos de captación son inhibidos por el probenecid. La concentración
plasmática de albúmina facilita la captación y secreción por TP-S2 pero inhibe la captación y el metabolismo por TP-S1. (Dibujado a partir de los
datos de Pichette V, Geadah D, du Souich P: The influence of moderate hypoalbuminemia on the renal metabolism and dynamics of furosemide in the
rabbit. Br J Pharmacol 119:885-890, 1996).
Figura 51.8 Relación entre la excreción de Na+ y de furosemida (escala logarítmica) tras una inyección de bolo intravenoso de 40 mg de
furosemida en individuos normales con una ingesta normal de NaCl (1), con una ingesta normal de NaCl tras indometacina (2), con una ingesta
baja de Na+ (20 mmol/24 horas) (3), y al tercer día de administrar furosemida con una ingesta baja de Na+ (4). (Redibujado a partir de los datos de
Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA, y cols.: Response of the kidney to furosemide. J Lab Clin Med 102:450, 1983 y Chennavasin P, Seiwell R, Brater DC:
Pharmacokinetic-dynamic analysis of the indomethacin-furosemide interaction in man. J Pharmacol Exp Ther 215:77, 1980.)
de PGE2116. Tanto la reducción de la ingesta de sal en la dieta (benzotiadiazinas) son la clorotiazida, la hidroclorotiazida, la
como la administración repetida de furosemida durante la bendroflumetiazida y otras. Posteriormente a su aparición se
restricción de sal117 disminuyen la respuesta tubular renal a desarrollaron fármacos no tiazídicos con actividades similares.
furosemida (v. fig. 51.8). La sustitución del anillo sulfona en las tiazidas con un grupo car-
Aunque el conocimiento de la farmacogenética de los bonilo proporciona un grupo de quinazolinonas con actividad
diuréticos aún es escaso, varios estudios han demostrado que diurética similar a las tiazidas (v. metolazona). La clortalidona,
determinados polimorfismos contribuyen a las diferencias una benzofenona modificada que no contiene la estructura
individuales en la respuesta a los diuréticos de asa. Por ejemplo, molecular benzotiadazina, muestra una potente actividad anhi-
en 97 individuos sanos de raza blanca, un estudio documentó drasa carbónica, una semivida prolongada y se ha utilizado
que los efectos agudos de los diuréticos de asa fueron mayores ampliamente como antihipertensivo.
en los individuos con polimorfismos en los genes que codifican El efecto predominante de los diuréticos tiazídicos es inhibir
el NCC y la subunidad β del ENaC y menores en aquellos con el cotransportador Na-Cl sensible a tiazidas (NCC; SLC12A3).
un polimorfismo en el gen que codifica la subunidad γ del Esta proteína se expresa en el TCD121,122 y es inhibida directamen-
ENaC118. Este hallazgo sugiere que las variaciones individuales te por las tiazidas (v. más adelante). Varias tiazidas y fármacos
en la respuesta a los diuréticos de asa pueden, en parte, ser tipo tiazida (p. ej., clorotiazida, hidroclorotiazida y clortalidona)
atribuidas a la mayor o menor actividad de los transportadores también inhiben la anhidrasa carbónica, lo cual contribuye a
localizados distalmente al NKCC2. Otro estudio sobre farma- su eficacia natriurética123. Sin embargo, los pacientes con sín-
cocinética identificó que el sexo femenino y los polimorfismos drome de Gitelman, que tienen una mutación por pérdida de
en el gen que codifica el transportador de aniones orgánicos función en el NCC, muestran una respuesta natriurética consi-
OATP1B1 eran factores predictivos de una eliminación más derablemente alterada a las tiazidas124, lo cual confirma que el
lenta de torasemida119. efecto principal de estos fármacos es inhibir el NCC. Además,
la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal está aumentada
INDICACIONES CLÍNICAS durante el tratamiento a largo plazo con tiazidas, incluso cuando
Las indicaciones clínicas del uso de diuréticos de asa son anali- el fármaco tiene una capacidad significativa de inhibición de la
zadas más adelante (v. «Usos clínicos de los diuréticos»). AC125. Finalmente, se ha demostrado que un intercambiador
cloruro-bicarbonato dependiente de sodio es el que realiza el
EFECTOS ADVERSOS transporte electroneutro de sodio en el túbulo colector y que es
Los efectos adversos de los diuréticos de asa son analizados más inhibido también por las tiazidas126.
adelante (v. «Efectos adversos de los diuréticos»). Al igual que los diuréticos de asa, los diuréticos activos en el
TCD, como las tiazidas, son aniones orgánicos que se unen a la
proteína transportadora desde la superficie luminal. Los meca-
TIAZIDAS Y DIURÉTICOS TIPO TIAZIDA nismos de inhibición del NCC han sido estudiados mediante
(DIURÉTICOS DEL TÚBULO CONTORNEADO DISTAL) dos abordajes. En primer lugar, Beaumont y cols. demostraron
que la metolazona [3H] se une con avidez a las proteínas de
LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN membrana del riñón; su unión es inhibida de forma competitiva
Las tiazidas y los diuréticos tipo tiazida son fármacos modera- por Cl−, lo cual sugiere que el Cl− y el diurético compiten por
damente activos que aumentan la excreción de sodio, cloruro el mismo lugar de unión127,128. Estos resultados recuerdan a los
y potasio y reducen la excreción de calcio. El principal lugar de los estudios que utilizaron bumetanida [3H] para estudiar las
de acción de los diuréticos tiazídicos y tipo tiazidas es el túbu- propiedades del NKCC y que se emplearon para desarrollar un
lo contorneado distal (TCD), donde bloquean la reabsorción modelo cinético del NCC129. Gamba y cols. han expresado qui-
acoplada de Na+ y Cl− (fig. 51.9)67,90,120. Las verdaderas tiazidas meras del NCC en ovocitos de Xenopus y han definido la afinidad
Figura 51.9 Mecanismos de los diuréticos del túbulo contorneado distal (TCD) y del túbulo colector (TC). A, Mecanismo de acción de los
diuréticos del TCD. Se han identificado dos tipos de células del TCD en ratas, ratones y humanos, denominados aquí TCD1 y TCD2. El Na+ y el
Cl− son reabsorbidos a través de la membrana apical de las células TCD1 solo a través del cotransportador Na+-Cl− sensible a tiazidas (NCC).
Esta proteína de transporte también es expresada por las células TCD2, en las que Na+ también puede atravesar el canal epitelial de Na+ (ENaC;
v. el texto para más detalles). Por tanto, el voltaje transepitelial en las TCD1 es cercano a 0 mV, mientras que en las TCD2 es finito y negativo
en la luz. B, Mecanismo de acción de los diuréticos del TC. Se muestran las últimas células del túbulo contorneado distal (células TCD2) y el
túbulo conector (TCN) o del túbulo colector cortical (TCC). El Na+ se reabsorbe a través del ENaC, que se sitúa en paralelo a un canal de K+ en la
médula externa renal (ROMK). El voltaje transepitelial presenta carga negativa en la luz respecto al intersticio (indicado en el valor rodeado con
círculo), lo cual genera un gradiente favorable para la secreción transepitelial de K+. Los fármacos que inhiben el canal epitelial de Na+ aminoran
el voltaje hasta cerca de 0 mV (efecto indicado por la línea discontinua), con lo que inhiben la secreción de K+. ClC-KB, proteína canal de cloro.
por las tiazidas en función de la inhibición del transporte. Los tración celular de Cl−, con lo que se hiperpolariza el voltaje de
resultados sugieren un proceso más complejo. Concluyen que membrana (y el interior de la célula se vuelve eléctricamente más
la afinidad por los diuréticos tiazídicos está determinada por negativo). La hiperpolarización incrementa la entrada de calcio
los segmentos transmembrana 8 a 12, mientras que los segmen- a través del canal receptor del potencial transitorio subfamilia V,
tos transmembrana 1 a 7 afectan a la afinidad por el cloruro. miembro 5 (TRPV5), que se expresa en la membrana apical
Ambos dominios están implicados en la determinación de la de las células del TCD y del túbulo conector138,139. En tercer lugar,
afinidad por el Na+130. Estos datos sugieren que la afinidad de las tiazidas estimulan la reabsorción proximal de Ca2+ debido a
los diuréticos tiazídicos por unirse a la proteína de transporte la depleción del VLEC140. Se ha destacado la importancia de este
se encuentra en una región diferente de la región que participa efecto proximal porque las tiazidas reducen la excreción de Ca2+
en el transporte de Cl−. incluso cuando se ha anulado la expresión del canal TRPV5 y no
Las tiazidas aumentan la excreción de potasio, pero no existe la principal vía reabsortiva distal del calcio141. Sin embargo,
aumentan la secreción de K+ en el TCD directamente90,131. En otros mecanismos en el TCD también pueden tener un papel,
lugar de esto, sus efectos son consecuencia de su tendencia a porque un estudio en ratones defectivos en la proteína específica
estimular la secreción de aldosterona, aumentar el flujo distal e del TCD parvalbúmina demostró que la hidroclorotiazida no
incrementar la reabsorción de calcio132. Los mineralocorticoides, aumentó la natriuresis, pero sí incrementó la hipocalciuria 142.
los glucocorticoides133 y los estrógenos134 potencian la unión y las De forma similar, un estudio en humanos demostró que la hipo-
acciones tubulares de las tiazidas. Las tiazidas reducen la excre- volemia no es la única causa de hipocalciuria en los pacientes
ción de Ca2+. Se han postulado tres mecanismos potenciales y no con síndrome de Gitelman, que tienen una inactivación genética
redundantes (v. fig. 51.4)135,136. En primer lugar, el bloqueo de la del NCC143. Las tiazidas producen una reducción mantenida en
entrada de NaCl luminal reduce la [Na+] intracelular de la célula la excreción renal de Ca2+ que se acompaña de una pequeña
tubular lo suficientemente como para potenciar el intercambio elevación en la concentración plasmática de Ca2+. La excreción
basolateral de Na+-Ca2+ 137. En segundo lugar, el bloqueo de la de Mg2+ está potenciada por los diuréticos tiazídicos, al menos
entrada de NaCl inducido por las tiazidas reduce la concen- durante el tratamiento prolongado144 (v. fig. 51.4). También se ha
demostrado que el receptor del potencial transitorio metastatina EFECTOS ADVERSOS

6 (TRPM6) es un canal de magnesio de la nefrona distal145,146. El Los efectos adversos de las tiazidas y los fármacos tipo tiazida son
tratamiento a largo plazo con tiazidas de los ratones disminuye analizados más adelante (v. «Efectos adversos de los diuréticos»).
la expresión de ARNm del TRPM6 de forma modesta y reduce la
abundancia de proteína TRPM6 en aproximadamente un 80%.
Sería esperable que dichos cambios redujeran la reabsorción FÁRMACOS DIURÉTICOS DISTALES
de magnesio a lo largo de la nefrona distal y causaran pérdida AHORRADORES DE POTASIO
de Mg2+. La depleción de Mg2+ puede producirse durante la
administración crónica de tiazidas y puede estar agudizada por la Los diuréticos distales ahorradores de K+ incluyen aquellos que
depleción de K+ 144. Las tiazidas reducen el aclaramiento de urato directamente bloquean el canal epitelial de Na+ ENaC (amilorida
de forma secundaria a la depleción del VLEC76 y a la competición y triamtereno) y los antagonistas del receptor de mineralocorti-
en la captación tubular93. coides (ARM) (espironolactona y eplerenona).
La expresión del canal de agua acuaporina 2 (AQP2) comien-
LUGARES Y MECANISMOS DE ACCIÓN
za en la unión entre el TCD y el túbulo conector. Por tanto, el
TCD que expresa NCC incluye el segmento dilutor terminal Los diuréticos distales ahorradores de K+ actúan sobre las células
del riñón. Las tiazidas alteran la dilución urinaria máxima pero distales del TCD, el túbulo conector y el TC cortical (la NDSA),
no la concentración urinaria máxima147. Las tiazidas también donde inhiben la entrada de Na+ luminal a través del ENaC
favorecen la absorción de agua desde los túbulos colectores de (v. fig. 51.9)120,157. Despolarizan el voltaje transepitelial negativo
la médula interna de forma independiente de AVP148. Este efecto en la luz, lo cual disminuye el gradiente electroquímico para la
está correlacionado con un aumento en la expresión de AQP2 secreción de K+ y H+ 120,158.
durante el tratamiento con tiazidas a largo plazo149. Estos efectos Tanto la amilorida como el triamtereno son cationes orgánicos
pueden contribuir a la tendencia de los diuréticos tiazídicos a que bloquean directamente el ENaC desde la superficie luminal.
producir hiponatremia. Sin embargo, también pueden con- La amilorida también inhibe el NHE3, pero su afinidad por el
tribuir los efectos centrales sobre la sed (v. análisis de efectos NHE3 es muy baja y por ello los efectos distales predominan en el
adversos más adelante). uso clínico. En los estudios experimentales, se han desarrollado
congéneres de amilorida que son más selectivos por el ENaC o el
FARMACOCINÉTICA Y DIFERENCIAS NHE3, aunque no han sido utilizados clínicamente. La amilorida
ENTRE LAS TIAZIDAS parece unirse al ENaC en su poro conductor y por tanto es un
Las tiazidas se absorben rápidamente. Tienen una alta unión antagonista puro159. La unión de amilorida es sensible al campo
a las proteínas plasmáticas. Son eliminadas principalmente eléctrico y el fármaco parece competir con el Na+ por su unión
mediante secreción en el segmento S2 del túbulo proximal, al poro del canal160. La amilorida puede interaccionar con varias
predominantemente a través de OAT1 y OAT394,98. La t1/2 está regiones de la proteína del ENaC, pero la región que se une a
prolongada en la insuficiencia renal y en los ancianos, lo cual amilorida comprende una secuencia corta de aminoácidos en
reduce la eficacia natriurética150. Los fármacos más liposolubles el dominio extracelular161.
(p. ej., bendroflumetiazida y politiazida) son más potentes, La espironolactona y la eplerenona son antagonistas com-
tienen una acción más prolongada y presentan un metabolismo petitivos del receptor de mineralocorticoides. Los ARM fueron
más importante151. La clortalidona tiene una acción especial- desarrollados cuando se descubrió que la aldosterona era un
mente prolongada151. La indapamida se metaboliza lo suficiente derivado 18-aldehído de la corticosterona y que la progesterona
como para limitar su acumulación en la insuficiencia renal151. aumentaba la excreción de Na + mediante el bloqueo de los
Los efectos extrarrenales de los diuréticos tiazídicos, incluidos mineralocorticoides administrados por vía exógena. A conti-
los efectos sobre la agregación plaquetaria y la permeabilidad nuación, se desarrolló la espironolactona. Se encontró que no
vascular, varían entre los tipos de diuréticos tiazídicos, lo cual tenía ningún efecto directo sobre el Na+ o el K+ urinario, sino
posiblemente explica las diferencias en sus efectos cardiovas- que en su lugar bloqueaba de forma competitiva el receptor
culares152. de mineralocorticoides. Estructuralmente, la espironolactona
Como se ha explicado previamente, se conoce poco de la tiene una gran similitud con la aldosterona. La eplerenona fue
farmacogenética de los diuréticos, pero los estudios disponibles desarrollada en un intento de encontrar un ARM con menos
sugieren que existen diferencias importantes en las respuestas efectos secundarios estrogénicos.
individuales a los diuréticos. En un estudio, se encontró que Estos fármacos fueron utilizados durante muchos años prin-
el tratamiento diurético en portadores de una variante de la cipalmente para reducir la excreción de K+ y la neta de ácidos,
aducina α, una proteína del citoesqueleto importante para la especialmente cuando se utilizan en combinación con otros diu-
función de la Na+-K+ ATPasa renal, estaba asociado a un menor réticos162. La amilorida y el triamtereno reducen la excreción de
riesgo de un resultado combinado de infarto de miocardio e Ca2+ y Mg2+ 144,163, porque estos fármacos causan una natriuresis
ictus que otros tratamientos antihipertensivos153. En otro estu- muy modesta. Sin embargo, en determinadas circunstancias, su
dio, los polimorfismos en la cinasa 1 sin lisina (WNK1), una eficacia natriurética puede ser significativa.
cinasa implicada en la regulación del NCC, también afectaba a Por ejemplo, la espironolactona es más eficaz que la furo-
la respuesta al diurético tiazídico154. Finalmente, los polimorfis- semida en la reducción de la ascitis por cirrosis164. Además,
mos en Nedd4-2, una ubicuitina-ligasa que regula el cotrans- la espironolactona con frecuencia es un tratamiento adjunto
portador de sodio y cloruro155, predice la respuesta de la presión eficaz en la hipertensión resistente165. Este fármaco ha logrado
arterial a la hidroclorotiazida en individuos de raza blanca y el un importante papel en el tratamiento de la insuficiencia car-
resultado cardiovascular con hidroclorotiazida en individuos díaca congestiva causada por disfunción diastólica166, aunque
de raza negra156. los mecanismos por los que logra esta protección continúan
debatiéndose.
INDICACIONES CLÍNICAS
Las indicaciones clínicas del uso de las tiazidas y los fármacos FARMACOCINÉTICA
tipo tiazida se analizan más adelante (v. «Usos clínicos de los El triamtereno se absorbe bien. Se hidroxila rápidamente a
diuréticos»). metabolitos activos167. El fármaco y sus metabolitos son secreta-
dos por la vía de cationes orgánicos en el túbulo proximal3, con RALES original excluyó de forma específica a pacientes con
semividas de 3 a 5 horas. El triamtereno y sus metabolitos acti varias de estas comorbilidades. La insuficiencia renal parece ser
vos se acumulan en pacientes con cirrosis debido a un descenso otra complicación en este grupo196.
en la secreción bilar168, en los ancianos169,170 y en pacientes con En hombres puede producirse ginecomastia, especialmente
ERC150 debido a una menor excreción renal. al aumentar la dosis197, pero ocurre incluso a dosis bajas198; tam-
La amilorida se absorbe de forma incompleta. Su duración de bién se han documentado descenso de la libido e impotencia.
acción es aproximadamente de 18 horas. Se secreta al líquido Las mujeres pueden presentar irregularidades menstruales,
tubular por la vía de transporte de cationes orgánicos171. Otros hirsutismo o hinchazón y molestias mamarias. La alteración en
cationes orgánicos, como la cimetidina, inhiben su secreción y la excreción neta de ácidos puede causar acidosis metabólica199,
prolongan su semivida171. Se acumula en insuficiencia renal172 lo cual empeora la hiperpotasemia.
y puede empeorar la función renal173. La espironolactona se La amilorida y el triamtereno se acumulan en la insuficiencia
absorbe fácilmente y circula unido a proteínas plasmáticas. Su renal170,200 y el triamtereno se acumula en la cirrosis168. Por tanto,
semivida intrínseca es corta, pero es metabolizada a compues- estos fármacos deberían ser evitados en los pacientes con estas
tos activos con acciones considerablemente prolongadas. La entidades. El triamtereno ocasionalmente puede precipitar en
espironolactona es metabolizada a canrenonas (t1/2 = 16 h) el sistema colector urinario y causar obstrucción201. Puede causar
y a metabolitos que contienen azufre, predominantemente insuficiencia renal aguda cuando se administra con indometa-
7 alfa-tiometilespironolactona (t1/2 = 13 h)174. Las canrenonas son cina202.
metabolizadas por el sistema del citocromo P-4503A175. Clínica-
mente, la espironolactona tiene una t1/2 de aproximadamente 20
horas. Tarda de 10 a 48 horas en alcanzar su máxima eficacia176. FÁRMACOS VARIOS
Es liposoluble y entra en los túbulos renales distales desde el
plasma177. La eplerenona tiene menos efectos antiandrogénicos FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS
y proestrogénicos178,179. Sin embargo, es metabolizada con una Cuando se administran a individuos sanos a dosis bajas (1-3 µg/
semivida de 3 horas y por tanto debería ser administrada dos kg/minuto), la dopamina causa un incremento modesto en la
veces al día180. TFG, reduce la reabsorción proximal mediante la inhibición del
contratransportador Na+-H+ inducida por AMPc y aumenta la
INDICACIONES CLÍNICAS excreción de Na+ 203. El fenoldopam es un agonista selectivo del
receptor tipo 1 de dopamina con escasa estimulación cardíaca203.
Los fármacos distales ahorradores de potasio se utilizan para
Por desgracia, estos efectos beneficiosos están reducidos en los
evitar o tratar la alcalosis hipopotasémica, especialmente en
pacientes críticamente enfermos y/o tratados con vasopreso-
combinación con un diurético tiazídico181. La amilorida puede
res204. Una completa revisión de la bibliografía ha concluido
evitar la hipopotasemia y la hipomagnesemia inducidas por la
que en los ensayos controlados la dopamina a dosis bajas fracasó
amfotericina182. La espironolactona está indicada como fárma
de forma generalizada en el intento de mejorar los resultados
co de primera elección para la expansión del VLEC en el con-
renales en pacientes con alto riesgo de LRA y que en los ensa-
texto de la ascitis por cirrosis, en la cual es más eficaz que la
yos de mayor tamaño no tenía efecto sobre la función renal, la
furosemida diaria183-185. Está indicada en la insuficiencia cardíaca
necesidad de diálisis o la mortalidad en pacientes críticos con
asociada a disfunción sistólica, en la cual sus efectos incluyen el
disfunción renal precoz204. Por tanto, actualmente no existe
bloqueo del receptor renal y extrarrenal de mineralcorticoides186
justificación para el uso de la dopamina a dosis bajas para la
y las dosis recomendadas se limitan a 25 y 50 mg/día, respecti-
protección renal. La perfusión de dopamina a dosis más altas
vamente. La espironolactona también se utiliza con frecuencia
tiene función de fármaco presor en el shock séptico o en la
para tratar la hipertensión asociada a hiperaldosteronismo y para
insuficiencia cardíaca refractaria, pero los beneficios pueden
la hipertensión resistente165,187,188 y puede reducir la proteinuria
ser contrarrestados por la aparición de arritmias204.
y la pérdida progresiva de la función renal en la ERC189,190 (no
obstante, véase la descripción de los efectos adversos a continua- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA
ción). La eplerenona está indicada en la prevención del remode-
Los antagonistas del receptor de vasopresina son moléculas
lamiento cardíaco y de la disfunción sistólica en el contexto del
no peptídicas que inhiben de forma competitiva uno o más de
infarto de miocardio191,192. Los datos experimentales preliminares
los receptores de vasopresina en humanos, V1aR, V1bR y V2R205.
sugieren que puede contribuir a evitar el desarrollo de ERC tras
El conivaptán es un antagonista combinado V 1aR/V 2R para
la LRA de origen isquémico («ERC inducida por LRA»)193.
uso intravenoso, mientras que el tolvaptán, el mozavaptán y
el lixivaptán son antagonistas selectivos de V2R activos por vía
EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES oral. Todos estos fármacos causan una diuresis de agua libre sin
FARMACOLÓGICAS
natriuresis o caliuresis apreciables y son por ello denominados en

La hiperpotasemia es la complicación más frecuente de los diu- ocasiones «acuaréticos»206. Este efecto se atribuye principalmente
réticos distales ahorradores de K + . El riesgo es dependiente de a la inhibición del V2R en el túbulo colector, lo cual evita que
la dosis y aumenta considerablemente en los pacientes con ERC la vasopresina reclute los canales de agua AQP2 para aumentar
o en aquellos que reciben suplementos de K+, inhibidores de la la reabsorción de agua. Por tanto, los antagonistas del receptor
enzima convertidora de la angiotensina (ECA), antagonistas del de vasopresina pueden utilizarse para tratar la hiponatremia
receptor de angiotensina (ARA), AINE, betabloqueantes, hepa- hipervolémica o normovolémica, donde el aumento de la vaso-
rina o ketoconazol194. La incidencia de morbilidad y mortalidad presina se considera «inadecuado». La coinhibición de V1aR, que
asociada a hiperpotasemia en Canadá aumentó drásticamente se localiza en el músculo liso vascular, podría ser beneficiosa para
tras la publicación del Randomized Aldactone Evaluation Study reducir la vasoconstricción coronaria, la hipertrofia de los mioci-
(RALES), que demostró la eficacia de la espironolactona en tos y la resistencia vascular en pacientes con insuficiencia cardía-
la mejora del pronóstico en la insuficiencia cardíaca y puede ca207, pero no existen estudios definitivos sobre este efecto. En
relacionarse con el consecuente uso extendido de este fármaco la actualidad, estos fármacos han sido probados en unos 20 en
en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y función sayos clínicos frente a placebo o el tratamiento convencional
renal alterada195. Es importante tener en cuenta que el estudio en pacientes con cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca o hipo-
natremia secundaria a SIADH208. En todos los ensayos, los anta- FENÓMENO DE FRENADO DEL DIURÉTICO
gonistas del receptor de vasopresina aumentaron de forma eficaz
el sodio plasmático y contribuyeron a corregir la hiponatremia. La primera dosis de un diurético normalmente produce una diu
Además, se observó un efecto positivo en algunas variables finales resis alentadora. Sin embargo, en individuos sanos se alcanza un
secundarias en pacientes con insuficiencia cardíaca, como la nuevo equilibrio en un día, cuando el peso corporal se estabiliza
mejora en el estado mental y las reducciones en el peso corporal, y la excreción diaria de líquido y electrolitos ya no supera la inges
la disnea y la ascitis209–211. Sin embargo, el estudio Efficacy of ta117. Esta reacción se denomina «fenómeno de frenado del
Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with diurético». Los efectos de la ingesta de sal sobre el fenómeno de
Tolvaptan (EVEREST), en el que participaron 4.133 pacientes frenado del diurético durante 3 días de administración de diuréti-
ingresados por insuficiencia cardíaca (con o sin hiponatremia), cos de asa en individuos sanos se muestran la figura 51.10 117,219-221.
no mostró un efecto beneficioso del tolvaptán en el resultado Durante la ingesta elevada de Na+ (6,2 g/24 h), la primera dosis
principal de muerte y reingreso por insuficiencia cardíaca210. de furosemida (F1) causa un importante balance negativo de
Por tanto, los antagonistas del receptor de vasopresina parecen Na+ en las siguientes 6 horas (barras azules en la fig. 51.10A)
eficaces en la corrección de la hiponatremia, pero aún no han seguidas de 18 horas durante las cuales la excreción de Na+
demostrado un efecto en las variables finales primarias. se reduce bastante por debajo de la ingesta (retención salina
posdiuresis), lo que produce un balance positivo de Na+ (áreas
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR TIPO I DE ADENOSINA verde claro en la fig. 51.10A) que contrarresta el balance ne
La aminofilina es un antagonista del receptor de adenosina que gativo de Na+ precedente. La natriuresis causada por la tercera
inhibe la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal y los seg- dosis diaria de furosemida (F3) es comparable a la causada por
mentos dilutores y causa un modesto incremento en la TFG212. la primera dosis y también se sigue de un restablecimiento del
Los antagonistas altamente selectivos del receptor tipo I (A1) de balance de Na +. Como consecuencia, en caso de ingesta de
adenosina son natriuréticos213 y antihipertensivos y potencian la niveles elevados de Na+, los individuos vuelven a un balance
natriuresis inducida por furosemida en individuos sanos214 y en neutro de Na + a las 24 horas de cada dosis de furosemida y
pacientes con insuficiencia cardíaca resistente a diuréticos. Los mantienen su peso corporal original. Un fenómeno similar de
antagonistas de A1 alteran el balance glomerulotubular y la RTG, frenado del diurético se produce durante el tratamiento estable
con lo que disminuyen la reabsorción proximal y aumentan la con furosemida77. Durante la restricción dietética severa de
TFG213. Se han probado varios antagonistas del receptor A1 en Na+ (0,5 g/24 h; fig. 51.10C), la primera dosis de furosemida
pacientes con insuficiencia cardíaca grave, pero un ensayo de gran produce una natriuresis amortiguada. Sin embargo, el balance
tamaño con el fármaco rolofilina no mostró mejoría de la super- de Na+ no puede restablecerse debido a la baja ingesta de Na+ en
vivencia, el estadio de insuficiencia cardíaca o la función renal215. la dieta. Como consecuencia, prácticamente todo el Na+ perdido
durante la fase diurética se representa como balance negativo
INHIBIDORES DEL CANAL DE UREA de Na+ durante el día. A diferencia del protocolo con alto nivel
de sal, la tolerancia se manifiesta como una reducción del 40%
Los inhibidores del canal de urea son una nueva clase de diuré-
en la respuesta natriurética al fármaco a lo largo de 3 días. Sin
ticos que inducen una diuresis osmótica mediante la inhibición
embargo, a pesar de una atenuación de la respuesta inicial y del
de la reabsorción de urea en la médula renal. Actualmente están
desarrollo de tolerancia, todos los individuos pierden Na+ y peso
siendo sometidos a pruebas preclínicas. Un inhibidor del canal
corporal. Un diurético de asa administrado durante una ingesta
de urea UT-B (SLC14A1) mejoró la diuresis en ratas sin pérdida
de Na+ de 2,7 g/24 horas (equivalente a una dieta con restricción
urinaria proporcional de sodio y potasio216. En una búsqueda
de sal) causa pérdida de Na+, pero la pérdida está limitada por
de moléculas de pequeño tamaño también se han identificado
una combinación de retención renal posdiurética de sal y una
recientemente inhibidores selectivos de UT-A1 (SLC14A2)217.
tolerancia al diurético (fig. 51.10B)221.
NESIRITIDA La cinética de la furosemida y la TFG no varían al administrar
furosemida durante 3 días. Entonces, ¿cuál es el mecanismo de la
La nesiritida es la forma recombinante del péptido natriurético
tolerancia al diurético? Durante la ingesta baja de NaCl, la curva
tipo B, que puede administrarse por vía intravenosa en la insu-
que representa la relación entre la natriuresis y la excreción de
ficiencia cardíaca congestiva descompensada (v. más adelante
furosemida en un gráfico se desplaza a la derecha al tercer día
usos clínicos de los diuréticos en insuficiencia cardíaca conges-
de administrar el diurético (v. fig. 51.8), lo cual indica que se
tiva). Mediante la estimulación del GMPc, este fármaco causa
atenúa la respuesta al diurético.
natriuresis y relajación del músculo liso.
Un mes de tratamiento con furosemida para la hipertensión
INHIBIDORES DE NEPRILISINA reduce la respuesta natriurética a una dosis de prueba en un
18%77. Esta tolerancia no puede ser atribuida a la aldosterona, ni a
Los inhibidores de la neprilisina impiden la destrucción de los un descenso en el plasma o el VLEC, porque la tolerancia a la furo-
péptidos natriuréticos y por tanto contribuyen a la natriuresis. semida no se evita con espironolactona y no se desarrolla durante
El uso combinado de un ARA y un inhibidor de neprilisina el tratamiento con tiazidas, que causa una reducción similar en
(LCZ696) ha demostrado reducir las tasas de mortalidad cardio- los líquidos corporales. De hecho, la respuesta natriurética a una
vascular y de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca en dosis de prueba de una tiazida está aumentada durante el trata-
pacientes con insuficiencia cardíaca clase II, III o IV218. miento con furosemida. Por tanto, la tolerancia a la furosemida
es específica de clase y depende del incremento en la reabsorción
de NaCl en un lugar más distal de la nefrona, sensible a tiazidas.
ADAPTACIÓN AL TRATAMIENTO La furosemida activa el SRAA renal y el sistema nervioso sim-
CON DIURÉTICOS pático (SNS). Sin embargo, la retención posdiurética de Na +
no está atenuada por la administración de un inhibidor de la
Los diuréticos conllevan un conjunto de mecanismos homeos- ECA, que evita cambios en las concentraciones plasmáticas de
táticos que limitan sus efectos de depleción de volumen y que angiotensina II o de aldosterona219,222,223, o por la prazosina, que
contribuyen tanto a la resistencia a estos fármacos como a sus bloquea los receptores adrenérgicos incluso cuando se adminis-
efectos adversos. tran un inhibidor de la ECA y prazosina combinados220.
Figura 51.10 Efectos de la ingesta dietética de sal sobre el fenómeno de frenado de los diuréticos. Excreción renal de Na+ (mmol/6 horas)
durante las 24 horas antes y después de la primera (F1) y tercera (F3) dosis diaria de (A y C) furosemida (40 mg i.v.) y (B) bumetanida (B1, B3, 1 mg
i.v.) en grupos de 8 a 10 individuos sanos equilibrados según ingesta de dosis diarias fijas de Na+. El nivel medio de ingesta de Na+ (mmol/6 horas)
se muestra mediante líneas horizontales discontinuas. El balance negativo de Na+ se indica mediante barras azules y el balance positivo de Na+
mediante áreas verde claro. Los valores de la media ± error estándar de la media (EEM) para los incrementos de la excreción de Na+ inducidos
por diuréticos por encima de los valores basales (∆UNaV) a las 6 horas después de la administración del diurético se muestran en la parte superior.
(Redibujado a partir de los datos de Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA y cols.: Response of the kidney to furosemide. J Lab Clin Med 102:450, 1983.)
Los estudios de micropunción han demostrado que la atenua- cos pueden conllevar una retención de NaCl independiente del
ción de la respuesta natriurética a la furosemida durante su adminis- VLEC; esto es evidente cuando el aporte distal está aumentado,
tración repetida puede atribuirse a tres factores: 1) menor aporte como ocurre durante una ingesta elevada de NaCl. Incluso una
de NaCl al lugar de acción de furosemida; 2) inhibición limitada dosis única de un diurético de asa puede causar una alcalosis
de la reabsorción de NaCl por furosemida en el asa de Henle y «por contracción» con depleción de Cl −, lo cual puede con-
3) mayor capacidad del túbulo distal para reabsorber la carga extra tribuir a la tolerancia a los diuréticos y al fenómeno de frena-
de NaCl que llega durante la acción proximal de furosemida224. do64. En un estudio en individuos sanos en los que se causó una
Las ratas que reciben perfusiones prolongadas de diuréticos de alcalosis metabólica mediante la sustitución equimolar de NaCl
asa tienen una hipertrofia estructural considerable del TCD, el por NaHCO3, la natriuresis inducida por bumetanida se redujo
túbulo conector y las células intercaladas del TC225 que es parcial- durante la alcalosis a pesar de un mayor aporte de bumetanida
mente dependiente de la angiotensina II226. El TCD y el TC tienen en la orina (fig. 51.11)110. Este hallazgo implica un importante
un importante incremento en el ARNm de la proteína ligadora 1 defecto en la respuesta tubular al diurético. Pueden contribuir va
del factor de crecimiento similar a la insulina227 y aumentos tanto rios mecanismos. En primer lugar, el cotransportador Na-K-2Cl
en la Na+-K+ ATPasa228 como en la H+ ATPasa229. La actividad de tiene afinidades por el Na+, el K+ y el Cl− de 7,0, 1,3 y 67 mM,
la Na+-K+ ATPasa de los segmentos corticales de la rata aumenta respectivamente. Por tanto, la [Cl−] del líquido tubular puede
bruscamente tras un aumento en la [Na+] celular, debido a la ser lo suficientemente baja durante la alcalosis por depleción
movilización de un depósito enzimático latente230. En los túbulos de Cl− como para limitar la reabsorción por este transportador
distales de ratas adaptadas a diuréticos existe una duplicación de y por tanto limitar la respuesta a los diuréticos de asa. En segun-
la expresión de NCC231. Los estudios de microperfusión en ratas do lugar, la alcalosis causa glucosilación del cotransportador
adaptadas a la perfusión prolongada con diuréticos han demos- sensible a la bumetanida, lo cual podría alterar su función trans-
trado mayor absorción distal de Na+ y Cl− y secreción de K+ inde- portadora57. En tercer lugar, los cotransportadores sensibles a
pendiente de aldosterona232. Por tanto, los diuréticos inducen tiazidas en el TCD de rata están aumentados en un 40% durante
adaptaciones estructurales y funcionales de los segmentos distales la administración de NaHCO3 235.
de la nefrona, aparentemente en respuesta al mayor aporte de Los hallazgos de estos estudios tienen varias implicaciones
NaCl y en cierto modo a la activación del SRAA. La adaptación clínicas (tabla 51.1). En primer lugar, debe restringirse la ingesta
de la nefrona podría ser el mecanismo subyacente de la reten dietética de sal, incluso en individuos tratados con diuréticos de
ción inadecuada de Na+ que puede persistir durante hasta 2 sema- asa potentes, para evitar la retención posdiurética de sal y asegu-
nas tras la interrupción brusca del tratamiento diurético233. rar el desarrollo de un balance negativo de NaCl. En segundo
Los individuos sanos eliminan completamente una carga lugar, durante la administración prolongada de diuréticos, los
modesta de NaCl (2,3 g) en 2 días234. Sin embargo, cuando a individuos pueden ser especialmente sensibles a otra clase de
estos individuos se les administra la misma carga de NaCl tras la diuréticos. En tercer lugar, el tratamiento con diuréticos no
administración de bumetanida durante la perfusión simultánea debería interrumpirse bruscamente a menos que se restrinja la
de suficiente líquido, Na+, K+ y Cl− para evitar pérdidas, se impide ingesta dietética de sal, porque los mecanismos adaptativos que
la eliminación de la carga administrada234. Por tanto, los diuréti- limitan la excreción de sal persisten durante días tras el uso de
Figura 51.11 Valores de la media ± error estándar de la media (EEM) de la concentración plasmática de bicarbonato, aumento de la excreción
de Na+ con bumetanida (1 mg i.v.) y tasa de excreción de bumetanida en individuos sanos (n = 8) tras el equilibrado a dietas equivalentes que
contienen 100 mmol/24 horas de NaCl (control, barras azules), NH4Cl (acidosis metabólica leve, barras rosas) o NaHCO3 (alcalosis metabólica
leve, barras verdes). Comparados con el control: *p <0,05; **p <0,01. (Redibujado de Loon NR, Wilcox CS: Mild metabolic alkalosis impairs the
natriuretic response to bumetanide in normal human subjects. Clin Sci [Colch] 94:287, 1998.)
renina plasmática con los diuréticos de asa es independiente de

Tabla 51.1 Estrategias para compensar el frenado la depleción de volumen o del sistema nervioso simpático (SNS)
de los diuréticos y está relacionada con la inhibición de la reabsorción de NaCl
en la mácula densa242. Los diuréticos de asa también estimulan la
1. Restringir la sal de la dieta para evitar la retención liberación renal de prostaciclina, lo cual promueve la secreción
posdiurética de sal. de renina243. Más tarde, la secreción de renina depende de la
2. Considerar añadir otra clase de diurético. depleción de VLEC y del SNS.
3. Considerar una dosificación diaria múltiple o un diurético
La activación del SRAA en pacientes tratados con diuréticos y
de acción prolongada.
restricción de sal por edema limita la natriuresis244. En un estudio
4. No interrumpir el tratamiento diurético bruscamente.
de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la inhibición de la
5. Evitar o revertir la alcalosis metabólica inducida
por los diuréticos.
ECA potenció las respuestas diurética y natriurética a la furosemi-
da a pesar de un descenso de la presión arterial245. Sin embargo,
la depleción grave de volumen y la uremia pueden complicar
un tratamiento demasiado intensivo con inhibidores de la ECA,
especialmente en pacientes con IC tratados con dosis altas de
diuréticos. En cuarto lugar, la selección de un diurético de acción
diuréticos o en aquellos con estenosis de ambas arterias renales
larga, o la administración más frecuente del diurético, poten-
o de la arteria renal en un riñón único o dominante246. Por tanto,
ciará la pérdida de NaCl al limitar el tiempo disponible para la
la combinación de diuréticos e inhibidores de la ECA puede ser
retención posdiurética de sal. De hecho, una perfusión continua
altamente eficaz, pero requiere una vigilancia estrecha.
de un diurético de asa es algo más eficaz que la misma dosis
La estimulación del SRAA durante la restricción dietética seve-
administrada en forma de bolo en voluntarios236 y en pacientes
ra de sal, más el incremento en la concentración plasmática de
con enfermedad renal crónica237 a pesar de un aporte similar del
aldosterona inducido por diuréticos, promueven la pérdida renal
diurético a la orina. Aunque un estudio previo mostró que una
de K+ 247. Los inhibidores de la ECA compensan el incremento
perfusión continua también es más eficaz en la cardiopatía238 un
inducido por diuréticos en la concentración plasmática de aldos-
estudio posterior mostró una eficacia similar239. En quinto lugar,
terona y atenúan la hipopotasemia inducida por diuréticos240.
prevenir la alcalosis metabólica inducida por diuréticos puede
potenciar su eficacia. EICOSANOIDES
Existen patrones similares de pérdida de K + inducida por
furosemida seguida de retención renal de K+ 240 asociada a un La prostaglandina E 2, al actuar sobre el receptor luminal
aumento en el gradiente transtubular de K+ 241. Por el contrario, tipo 4 de prostaglandinas (EP4), inhibe la reabsorción de NaCl
los diuréticos de asa inducen pérdidas renales constantes de mediante el NKCC2248 e inhibe la reabsorción de agua libre y
K+ durante la restricción severa de sal debido al hiperaldos- Na+ en los TC mediante cambios en el AMPc (fig. 51.12)249. Los
teronismo240 que puede compensarse por los diuréticos distales diuréticos de asa, las tiazidas, el triamtereno y la espironolac-
ahorradores de K+ 241. tona aumentan las prostaglandinas considerablemente250. La
inhibición de la síntesis de PG por los AINE puede disminuir la
natriuresis y la diuresis inducida por furosemida251, hidrocloro-
MODULADORES HUMORALES Y NEURONALES tiazida252, espironolactona250 o triamtereno (v. fig. 51.12)253. La
DE LA RESPUESTA A LOS DIURÉTICOS microperfusión del segmento del asa con PGE2 116 restablece la
respuesta a la furosemida en ratas tratadas con indometacina. La
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA indometacina también atenúa la vasodilatación renal254 y de los
El tratamiento diurético aumenta la actividad de la renina plas- vasos de capacitancia255 y la estimulación de renina256 inducidas
mática y las concentraciones plasmáticas de aldosterona, como se por furosemida. La amortiguación por parte de los AINE de
ha descrito previamente. El aumento inicial en la actividad de la la natriuresis inducida por furosemida está potenciada por la
Tabla 51.2 Causas frecuentes de resistencia

a los diuréticos
Diagnóstico incorrecto (p. ej., edema venoso o linfático)

Ingesta inadecuada de NaCl o líquidos
Llegada inadecuada del fármaco en forma activa a la luz tubular
debido a:
No cumplimiento
Dosis inadecuada o demasiado infrecuente
Malabsorción (p. ej., debido a IC descompensada)
Reducción del flujo sanguíneo renal (p. ej., debido a IC
o cirrosis hepática o en pacientes ancianos)
Disminución de la masa funcional renal (p. ej., debido a LRA
o ERC o en pacientes ancianos)
Proteinuria (p. ej., debido a síndrome nefrótico)
Respuesta renal inadecuada debido a:
Baja tasa de filtración glomerular (p. ej., debido a LRA, ERC)
Disminución del volumen efectivo del líquido extracelular
(p. ej., debido a entidades con edema)
Activación del sistema renina angiotensina (p. ej., debido
a entidades con edema)
Adaptación de la nefrona (p. ej., debido a tratamiento diurético
prolongado)
Figura 51.12 Valores de la media ± error estándar de la media (EEM) Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej.,
de la excreción de Na+ en 11 individuos sanos tratados con 40 mg indometacina, aspirina)
de furosemida i.v. tras placebo o tras cada uno de los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos: ibuprofeno, 600 mg/6 h por 3 dosis; ERC, enfermedad renal crónica; IC, insuficiencia cardíaca;
naproxeno, 375 mg/12 h por 2 dosis o sulindaco, 200 mg/12 h por 2 LRA, insuficiencia renal aguda.
dosis. (Dibujado a partir de datos de Brater DC, Anderson S, Baird B y
cols.: Effects of ibuprofen, naproxen, and sulindac on prostaglandins in
men. Kidney Int 27:66-73, 1985. Impreso con autorización.)
AVP ha demostrado aumentar la actividad tanto del NCC como
depleción de sal257 y es notable en pacientes con edema251. Los del ENaC, lo cual contribuye posiblemente a la retención de
AINE ibuprofeno, naproxeno y sulindaco atenúan la natriuresis sodio en situaciones que cursan con edema266,267.
inducida por furosemida de forma similar. Un inhibidor de la
COX-2 bloquea la secreción de renina inducida por furosemida,
CATECOLAMINAS Y SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
pero no la natriuresis, si bien otros estudios muestran un efecto La primera dosis de furosemida eleva la frecuencia cardíaca y las
de la inhibición de la COX-2 sobre la reabsorción de Na+ 258. La concentraciones plasmáticas de catecolaminas110,220. El bloqueo
COX-1 es la que facilita la natriuresis en la nefrona distal259. Los de los receptores adrenérgicos α2 con prazosina no modifica
individuos hipertensos sensibles a la sal presentan una menor la posterior retención renal de sal220, pero el bloqueo de estos
respuesta natriurética a la furosemida que puede estar relacio- receptores atenúa la liberación de renina242. La depleción de
nada con una reducción paradójica en la excreción renal de VLEC a corto plazo inducida por furosemida en la rata cons-
20-HETE. Por tanto, los productos de la COX-1 median en una ciente activa la actividad nerviosa simpática que estabiliza la
parte de la natriuresis inducida por furosemida, mientras que presión arterial268.
los productos de la COX-2 median en la secreción de renina.
El 20-HETE puede ser un modulador positivo importante para PÉPTIDO NATRIURÉTICO AURICULAR
la excreción de sal. Los diuréticos se utilizan con frecuencia para tratar a pacientes
Los diuréticos de asa también aumentan la excreción del que tienen una expansión de volumen y niveles elevados de
metabolito TxB2 del tromboxano A2 (TXA2). La inhibición de ANP. La administración de furosemida a perros con insuficiencia
la síntesis o de los receptores de TXA2 en la rata aumenta la cardíaca congestiva (ICC) reduce los niveles de ANP269. La per-
diuresis inducida por furosemida260 y disminuye la vasodilatación fusión de ANP en este modelo de perros promueve la natriuresis
renal261. Por tanto, el TxA2 puede antagonizar las acciones de inducida por furosemida y atenúa tanto la activación del SRAA
los diuréticos de asa. como el descenso en la TFG. Por tanto, un descenso en el ANP
contribuye a la retención renal de NaCl posdiurético269.
ARGININA-VASOPRESINA
La AVP aumenta tras la administración de furosemida262. Esto RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS
puede ser una respuesta a una reducción del volumen sanguí-
neo. La AVP plasmática aumenta en muchos estados que cursan La resistencia a diuréticos implica una resolución inadecuada
con edema, como la IC y la cirrosis hepática263, especialmente del edema a pesar de administrar un diurético a dosis plenas. Las
en aquellos que presentan hiponatremia durante el tratamiento principales causas se resumen en la tabla 51.2. El primer paso
con tiazidas264. La AVP estimula la secreción de K+ en el túbulo es seleccionar un objetivo adecuado (p. ej., un peso corporal
distal de rata265. La liberación de AVP inducida por diuréticos determinado) y asegurar que el edema se debe a una retención
contribuye a la hipopotasemia, porque la respuesta caliurética a renal inadecuada de NaCl y líquido más que a obstrucción lin-
la furosemida está reducida en un 40% en individuos cuya libe- fática o venosa o a redistribución (fig. 51.13). Los diuréticos no
ración de AVP está suprimida por una carga hídrica247. Además, evitan el edema causado por calcioantagonistas dihidropiridí-
a pesar de su papel clásico como hormona de balance hídrico, la nicos270. El siguiente paso es descartar la falta de cumplimiento,
Figura 51.13 Diagrama de abordaje terapéutico de un paciente con resistencia a un diurético de asa. TC, diurético del túbulo colector
(p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona); TCD, diurético del túbulo contorneado distal (p. ej., tiazida); AINE, antiinflamatorios no esteroideos;
TP, diurético del túbulo proximal (p. ej., acetazolamida). (De Ellison DH, Wilcox CS: Diuretics: use in edema and the problem of resistance. En Brady
HR, Wilcox CS, ed.: Therapy in nephrology and hypertension, 2ª ed, London, 2003, Elsevier Science).
la depleción grave de volumen y el uso concomitante de AINE. (la parte inclinada de la curva dosis-respuesta en la fig. 51.8).
A continuación, debe cuantificarse la ingesta dietética de NaCl. Los pacientes ambulatorios deberían ser capaces de detectar un
Esto puede valorarse midiendo la excreción de Na+ en 24 horas aumento en el volumen urinario a las 4 horas de la administra-
en situación estable. Para los pacientes con edema o hipertensión ción de la dosis; en los pacientes ingresados el volumen urinario
leves, una ingesta diaria de Na+ de 2,3 a 2,7 g puede ser suficien- puede medirse directamente. Si no se produce una diuresis, el
te. Para los pacientes con resistencia a diuréticos, generalmente siguiente paso es duplicar la dosis hasta que se alcanza la dosis
es necesaria la ayuda de un dietista para reducir la ingesta de eficaz o la dosis máxima segura. El siguiente paso es dar dos
Na+ hasta 1,8 a 2,3 g. En pacientes que no se encuentran esta- dosis diarias del diurético. La furosemida y la bumetanida actúan
bles (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca agudizada), durante solo 3 a 6 horas. Dos dosis medias diarias, al interrumpir
el sodio urinario disminuye, señal que puede utilizarse como la retención salina posdiurética, producen una mayor respuesta
indicación de intensificar el tratamiento diurético271. Las dosis que la misma dosis total administrada una vez al día, siempre que
de diurético deben estar por encima del umbral natriurético ambas se encuentren por encima del umbral diurético. Las
enfermedades concomitantes pueden alterar la absorción del dilatadores o eliminando los fármacos depresores cardíacos),
diurético. Por tanto, un diurético con mayor biodisponibilidad, mejorando la función hepática en pacientes con cirrosis y ascitis
como la torasemida, puede ser preferible a la furosemida106. (p. ej., dejando de beber alcohol) o disminuyendo la proteinuria
La resistencia a los diuréticos con frecuencia se acompaña de en los pacientes con síndrome nefrótico (p. ej., administrando
una alcalosis metabólica pronunciada110, que puede revertirse inhibidores de la ECA o ARA). Aunque la TFG no se reduce en
mediante la administración de KCl o la adición de un diurético individuos sanos con tratamiento diurético a dosis bajas, puede
distal ahorrador de K+. reducirse en aquellos con ERC o si existe una caída brusca en
Un aumento progresivo en la dosis de diurético puede causar la PA, especialmente si está complicada por hipotensión ortos-
una reducción inadecuada de los líquidos corporales debido tática. Además, la diuresis demasiado intensiva disminuye el gasto
a una activación de los mecanismos de retención de NaCl. En cardíaco, la PA y la función renal y estimula el SRAA, el SNS, las
ocasiones los inhibidores de la ECA pueden restablecer una prostaglandinas y la AVP, los cuales pueden comprometer las
diuresis en pacientes resistentes con IC244, pero un descenso en respuestas hemodinámicas y renales deseadas283. Por tanto, el
la presión arterial con frecuencia limita la respuesta. Los cambios tratamiento diurético del edema debería iniciarse con la mínima
adaptativos en los segmentos distales de la nefrona durante el dosis eficaz. Pueden utilizarse fármacos adicionales para con-
tratamiento prolongado con diuréticos77,225 justifican la combi- trarrestar los efectos no deseados. Por ejemplo, los inhibidores
nación de diuréticos (v. siguiente apartado). Los pacientes con de la ECA, los ARA o los ARM pueden evitar la expresión de un
alta resistencia pueden ser ingresados para probar una perfusión SRAA activado y potencian las pérdidas de líquido, aunque dis-
intravenosa o una ultrafiltración272. minuyen la depleción de K+ (v. fig. 51.20). El uso de un segundo
diurético puede tener una acción sinérgica, mientras que el uso
de un fármaco distal ahorrador de K + puede contrarrestar la
COMBINACIONES DE DIURÉTICOS hipopotasemia, la alcalosis o la depleción de Mg2+ no deseadas
Las dosis plenas de más de un diurético actuando sobre el mismo (v. «Adaptación al tratamiento diurético»).
mecanismo de transporte tienen un efecto inferior al aditivo, La ingesta dietética de Na+ debería restringirse a 2,5-3 g diarios
mientras que el uso de varios diuréticos que actúan mediante en pacientes con edema leve. En pacientes con edema resistente
un mecanismo diferente puede tener un efecto sinérgico5,273. se requiere una mayor restricción de Na+ hasta 2 gramos diarios.
En todos los pacientes con ERC y en aquellos con edema
DIURÉTICOS DE ASA Y TIAZIDAS moderado o grave es esperable cierta resistencia al tratamiento
Un diurético de asa y una tiazida o un fármaco tipo tiazida diurético (fig. 51.15).
(p. ej., hidroclorotiazida o metolazona) son sinérgicos en
individuos sanos y en individuos con edema o insuficiencia INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA
renal273-277. La metolazona es equivalente a la bendrofluazida La insuficiencia cardíaca congestiva se clasifica en sistólica
para potenciar las pérdidas de NaCl y de líquido en individuos y diastólica (es decir, insuficiencia cardíaca sintomática con
resistentes a la furosemida con insuficiencia cardíaca o sín- fracción de eyección conservada). El abordaje terapéutico de
drome nefrótico278. Durante el tratamiento prolongado con la insuficiencia cardíaca depende de la causa y de si existe des-
furosemida, la respuesta a las tiazidas aumenta77. Los pacientes compensación aguda o es un estado crónico compensado284,285.
con ERC avanzada (TFG <30 ml/min) que no responde a la Este apartado revisa en primer lugar el papel de los diuréticos
tiazida sola, muestran una natriuresis importante cuando se en la insuficiencia cardíaca descompensada en general y la
añade una tiazida al tratamiento con diurético de asa276, proba- secundaria al síndrome coronario agudo, a continuación analiza
blemente por el bloqueo de la reabsorción tubular distal de el papel de los diuréticos como tratamiento de mantenimiento
Na+ que estaba aumentada279. Sin embargo, este tratamiento en la insuficiencia cardíaca sistólica y diastólica. Se refiere al
combinado debería iniciarse bajo vigilancia estrecha debido lector al consenso publicado por el American College of Car-
a una alta incidencia asociada de hipopotasemia, depleción diology y la American Heart Association para recomendaciones
excesiva de VLEC y uremia280. más detalladas y una revisión del nivel de evidencia para cada
tratamiento286.
DIURÉTICOS DE ASA O TIAZIDAS Y DIURÉTICOS
DISTALES AHORRADORES DE POTASIO
Insuficiencia cardíaca aguda descompensada
La amilorida o el triamtereno aumenta la natriuresis de la furose-
En ausencia de casos obvios como el síndrome coronario agudo
mida solo modestamente, pero contrarresta la excreción de K+ y
y las valvulopatías, la insuficiencia cardíaca descompensada
la neta de ácidos63 y conserva el K+ corporal total281. Los fármacos
aguda (ICDA) con frecuencia es el resultado de un desequili-
distales ahorradores de K+ generalmente están contraindicados
brio en los sistemas neurohumorales que regulan la función
en la insuficiencia renal porque pueden causar hiperpotasemia
cardíaca y renal287. Por tanto, es razonable dirigir el tratamiento

y acidosis graves.
selectivo a estos mecanismos. Tras la estabilización inicial, la
piedra angular del tratamiento es el tratamiento vasodilatador
y diurético. Los vasodilatadores intravenosos como la nitroglice-
USOS CLÍNICOS DE LOS DIURÉTICOS rina, el nitroprusiato y la nesiritida contrarrestan los efectos del
aumento del tono simpático dependiente de los barorreceptores,
En la figura 51.14 se muestra un algoritmo general del tratamien- la angiotensina II y la aldosterona, la endotelina y la AVP. Los
to diurético en la insuficiencia renal, el síndrome nefrótico, la vasodilatadores normalmente se combinan con diuréticos de asa
cirrosis hepática y la insuficiencia cardíaca282. por vía intravenosa (p. ej., furosemida 40 mg, bumetanida 1 mg,
torasemida 10-20 mg). Por ejemplo, un estudio en pacientes con
ENTIDADES CON EDEMA insuficiencia cardíaca grave demostró que el tratamiento con
vasodilatadores y diuréticos dirigido a mejorar el estado hemo-
El primer objetivo en el tratamiento del edema es revertir la cau- dinámico global produjo una mejoría neurohumoral rápida
sa primaria restableciendo la hemodinámica y el gasto cardíaco cuando disminuyó la presión central de llenado288. Otro estudio
en pacientes con insuficiencia cardíaca (p. ej., usando vaso- encontró que, aunque la «descongestión agresiva» durante la
Figura 51.14 Algoritmo de tratamiento diurético en pacientes con edema debido a enfermedad renal, hepática o cardíaca.
ClCr, aclaramiento de creatinina; HCTZ, hidroclorotiazida. (De Brater DC: Diuretic therapy. N Engl J Med 339:387-395, 1989, con autorización).
ICDA se asoció a un empeoramiento de la función renal, en reali- máxima de los diuréticos en el líquido tubular hasta el pie
dad la supervivencia mejoraba289. En un ensayo cuidadosamente de la curva dosis-respuesta y por tanto disminuir la respuesta
realizado no se observaron diferencias entre la dosis continua y (v. fig. 51.15).
los bolos de furosemida; además, no se observaron diferencias en La nesiritida es un péptido natriurético tipo B (PNB) recombi-
la mejoría sintomática global entre una dosis baja (equivalente nante humano que fue aprobado por la Food and Drug Adminis-
de la dosis oral) y una dosis alta (2,5 veces la dosis oral)239. Sin tration (FDA) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
embargo, debería tenerse en cuenta que este ensayo no incluyó descompensada aguda295. Los estudios en ratones defectivos en
a pacientes que demostraron tener resistencia a los diuréticos. receptor A del péptido natriurético murino implican a este sis-
Los diuréticos de asa de acción más larga, como la torasemida290 tema en la respuesta natriurética a la expansión del volumen san-
y la azosemida291 producen menor activación neurohumoral y guíneo296 y explican el fundamento del PNB en el tratamiento de
pueden ser preferibles. la ICDA. La nesiritida administrada a corto plazo a pacientes con
La cinética de los diuréticos está alterada en la IC des- IC descompensada puede reducir la presión de enclavamiento
compensada292,293. La biodisponibilidad de la furosemida, a capilar pulmonar297. Sin embargo, algunos estudios posteriores
diferencia de la de la bumetanida o la torasemida, es errática han demostrado que la nesiritida no es diurético en los pacientes
en la IC294. Esta característica, junto con una mayor duración con insuficiencia cardíaca y, en comparación con placebo, puede
de acción, puede ser responsable del hallazgo de una reduc- asociarse a un mayor riesgo de muerte y empeoramiento de la
ción del 50% en la necesidad de reingreso hospitalario en función renal298–300. Por el contrario, otros estudios indican un
pacientes con IC asignados aleatoriamente a torasemida frente potencial papel de la nesiritida en el tratamiento perioperatorio
a furosemida 106. Existe un menor aclaramiento plasmático de los pacientes con disfunción ventricular izquierda que se
en la IC descompensada debido a un descenso en el FSR292. someten a cirugía cardíaca. En este contexto, estos fármacos
En conjunto, estos efectos pueden limitar la concentración pueden mejorar la función renal y posiblemente incluso la super-
Figura 51.15 Curva dosis-respuesta para los diuréticos de asa. A, Excreción fraccional de Na+ (FENa) en función de la concentración plas
mática de diurético de asa. Comparados con individuos sanos, los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) muestran un desplazamiento
a la derecha en la curva debido a una alteración en la secreción de diurético. La respuesta máxima está conservada cuando se expresa como
FENa, pero no cuando se expresa como excreción absoluta de Na+. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (IC) demuestran un des
plazamiento hacia la derecha y hacia abajo, incluso cuando se expresa en forma de FENa y por tanto son relativamente resistentes a los diuréticos.
B, Comparación de la respuesta de las dosis intravenosas y orales de los diuréticos de asa. En un individuo normal, una dosis oral puede ser tan
eficaz como la dosis intravenosa porque el tiempo durante el cual está por encima del umbral natriurético (indicado por la línea Umbral normal)
es aproximadamente igual. Si el umbral natriurético aumenta (indicado por la línea Umbral en IC), la dosis oral puede no proporcionar niveles
plasmáticos lo suficientemente altos como para desencadenar una natriuresis.
vivencia301,302. Las guías clínicas actuales recomiendan nesiritida gasto cardíaco. Un uso prudente de los diuréticos puede cumplir
como tratamiento vasodilatador alternativo en pacientes con estos requisitos. En un estudio, el uso de furosemida intravenosa
ICDA sin hipotensión y con sobrecarga de volumen que siguen para la insuficiencia ventricular izquierda (IVI) que complica el
con disnea a pesar del tratamiento intravenoso con diuréticos IAM redujo la presión de llenado del ventrículo izquierdo desde
de asa286,303. 20 hasta 15 mmHg en 5 a 15 minutos y aumentó la capacitancia
En los últimos años ha existido un considerable interés en venosa en un 50%306. Esta rápida venodilatación es antagonizada
la ultrafiltración venovenosa como tratamiento de la ICDA. Sin por los AINE255 y los inhibidores de la ECA307. La consiguiente
embargo, un ensayo aleatorizado dirigido por la Heart Failure diuresis reduce aún más la presión telediastólica del ventrículo
Clinical Research Network, que comparó el tratamiento diuréti- izquierdo.
co con ultrafiltración, encontró que la creatinina aumentó más Un estudio sobre tratamiento de primera elección en 48 pa
en el grupo de ultrafiltración que en el de diuréticos, a pesar cientes con IVI aguda tras IAM comparó las respuestas a furo-
de pérdidas similares de volumen304. No obstante, debería des- semida intravenosa, un venodilatador (dinitrato de isosorbi-
tacarse que en este ensayo se excluyeron específicamente los da), un dilatador arterial (hidralazina) y un inotropo positivo
individuos en los que estaba indicada la diálisis además de la eli- (prenalterol)308. El venodilatador y la furosemida redujeron la
minación de volumen. Por tanto, queda por establecer el papel presión de llenado del ventrículo izquierdo mientras mantenían
de la ultrafiltración pura en el tratamiento de la IC. El material el índice cardíaco y la frecuencia cardíaca. Los investigadores
complementario de esta publicación304 también proporciona concluyeron que estos fueron los mejores fármacos de primera
protocolos que han sido ampliamente promulgados por la Heart elección pero que deberían combinarse con un vasodilatador
Failure Clinical Research Network para la reducción de volumen arteriolar. Por el contrario, un estudio asignó de forma aleatoria
en la ICC descompensada. a 110 pacientes con IVI aguda a un tratamiento con dinitrato de
Por último, los inotropos intravenosos dobutamina y milri- isosorbida a dosis altas (3 mg por vía intravenosa cada 5 minutos)
nona se reservan para las situaciones en las que la ICDA está o a furosemida a dosis altas (80 mg por vía intravenosa cada
complicada por la falta de respuesta a los tratamientos estándar, 15 minutos)309. Se produjeron resultados adversos con mayor
disminución de la perfusión periférica, disfunción orgánica y/o frecuencia en los tratados con furosemida (46%) que en aquellos
hipotensión («síndrome de bajo gasto»). Un ensayo ha demos- tratados con nitratos (25%). Los investigadores desaconsejaron
trado que no existe beneficio añadido con dopamina o nesiritida el uso de furosemida a dosis altas en la IVI aguda. Aunque la
a dosis bajas en la descongestión o en la función renal305. furosemida intravenosa disminuye la presión de llenado del
ventrículo izquierdo en pacientes con IVI, la forma de la curva
INSUFICIENCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA de Frank-Starling de la función ventricular predice un escaso
EN EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO cambio en el gasto cardíaco a presiones de llenado elevadas.
Los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) requieren Con todo, la mayoría de los investigadores recomiendan pro-
un rápido establecimiento de la perfusión coronaria (p. ej., bar un diurético de asa después de descartar la depleción de
mediante trombólisis e intervención coronaria percutánea) y el VLEC y la insuficiencia cardíaca derecha dependiente de la
tratamiento de las arritmias. El objetivo del tratamiento conco- precarga mediante la administración de bolos con un volumen
mitante es contrarrestar el aumento en la presión telediastólica determinado310.
del ventrículo izquierdo, la cual aumenta la tensión de la pared y La furosemida puede administrarse en forma de bolo i.v. de
el consumo de O2, y la formación de edema pulmonar sin limitar el hasta 100 mg o como perfusión a corto plazo para limitar el
riesgo de ototoxicidad. Aunque es controvertido, una perfu- potasemia observado en los ensayos sobre el tratamiento con
sión intermitente produce una natriuresis ligeramente superior espironolactona se ha recomendado utilizar los ARM según las
en la mayoría de los estudios comparativos311. De forma ideal, guías clínicas195. Estas guías excluyen a los hombres con concen-
inicialmente se utilizan dosis más bajas y después se titulan traciones de creatinina superiores a 2,5 mg/dl y las mujeres con
hasta alcanzar un efecto adecuado, por ejemplo, una presión concentraciones de creatinina superiores a 2,0 mg/dl320. Sin
de enclavamiento capilar pulmonar de 16 mmHg311. Deberían embargo, ajustándose a las guías clínicas, tanto los ARM como
monitorizarse con frecuencia los parámetros hemodinámicos y los diuréticos de asa son importantes porque pueden mejorar
bioquímicos durante el tratamiento con diuréticos de asa, espe- el remodelado ventricular321,322. En los pacientes con fracción
cialmente porque los pacientes con IAM también son tratados de eyección conservada, la espironolactona puede mejorar la
con betabloqueantes, inhibidores de la ECA o vasodilatadores. disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, pero no mejora
los síntomas ni el pronóstico323,324.
Insuficiencia cardíaca crónica A pesar de estas opciones, la insuficiencia cardíaca con
Los diuréticos son extremadamente útiles en el tratamiento a frecuencia progresa y se genera un círculo vicioso. La IC des-
largo plazo de la IC sistólica crónica. La ávida retención renal compensada estimula el SRAA y la AVP325, lo cual predispone
de NaCl y líquido produce edema pulmonar que limita la ven- a la hipopotasemia, la hipomagnesemia, la hiponatremia y las
tilación. La dilatación limita la función cardíaca y aumenta la arritmias. La hipopotasemia potencia la unión de digoxina a
tensión de la pared y el consumo de O2. Esta combinación puede los miocitos cardíacos326, disminuye su eliminación renal327 y
crear una espiral de descenso de la oxigenación y del gasto car- potencia su toxicidad cardíaca328. Aunque este círculo puede
díaco. En un estudio de 13 pacientes con edema severo debido romperse por dosis altas de diuréticos o la perfusión continua
a IC, el tratamiento con furosemida aumentó el volumen de de un diurético de asa329, los riesgos de depleción de volumen,
eyección en un 15% y redujo la resistencia vascular periférica a uremia y alteraciones electrolíticas aumentan considerable-
pesar de reducir el peso corporal en una media de 10 kg312. En mente330. La perfusión continua debería probarse una vez que
otro estudio, el tratamiento combinado de diurético y vasodila- se sabe que los pacientes muestran respuesta a bolos de dosis
tador redujo los volúmenes auriculares izquierdo y derecho, la máximas de diuréticos, porque el tratamiento con bolos causa
regurgitación valvular auriculoventricular corregida y mejoró el concentraciones plasmáticas iniciales más altas y por tanto tasas
volumen de eyección en un 64%308. Un metaanálisis de ensayos iniciales más altas de excreción urinaria de diuréticos que la
sobre IC concluyó que las odds ratio se redujeron hasta 0,25 perfusión continua. Si el paciente ha sido tratado con uno o más
para la mortalidad y hasta 0,31 para ingreso hospitalario en bolos intravenosos en las horas previas, entonces puede iniciarse
individuos seleccionados de forma aleatoria para ser tratados una perfusión sin una dosis de carga.
con diuréticos313. Estos importantes datos apoyan con fuerza el En la bibliografía se han documentado velocidades de per-
uso de diuréticos en la IC. fusión de hasta 240 mg/hora. El riesgo de ototoxicidad y otros
Por otra parte, el corazón con insuficiencia tiene una menor efectos secundarios asociados a estas velocidades de perfusión
capacidad para regular su contractilidad en respuesta a los cam- deben sopesarse frente a estrategias alternativas, como la adición
bios en el retorno venoso, por lo que si el tratamiento diurético de un diurético tipo tiazida o la eliminación de líquido mediante
es demasiado brusco o intensivo, el paciente sufre un descenso ultrafiltración.
en su volumen sanguíneo efectivo (hipotensión ortostática, Por tanto, se requieren nuevos tratamientos, porque un des-
debilidad, astenia, disminución de la capacidad de ejercicio censo en la función renal predice un mal pronóstico en los
y uremia prerrenal). Esto es especialmente cierto en caso de pacientes tratados por IC331. La disfunción renal puede mejo-
pacientes con disfunción diastólica, una forma cada vez más rar con un ARA, siempre que se mantenga la presión arterial.
reconocida de insuficiencia cardíaca sintomática con fracción de La combinación de un ARA con un inhibidor de neprilisina,
eyección conservada314. Por tanto, el tratamiento de depleción que impide la destrucción de péptidos natriuréticos, puede ser
salina requiere una reevaluación continua y un uso prudente especialmente ventajosa en términos de resultados cardiovas-
de otras medidas (p. ej., vasodilatadores, inhibidores de la ECA, culares y renales, según un estudio218. En las situaciones en las
ARA o ARM). La IC leve con frecuencia responde a la restricción que una insuficiencia cardíaca progresiva empeora la función
dietética de Na+ (2,3-2,7 mg/día) y a dosis bajas de un diurético renal, denominado con frecuencia síndrome cardiorrenal, el
tiazídico. Según progresa la insuficiencia cardíaca, se requieren tratamiento debe dirigirse a la mejora de la función cardíaca
dosis mayores y más frecuentes de diuréticos de asa y un mayor (si es posible) y al tratamiento de la congestión con diuréticos,
control de la sal de la dieta (1,8-2,3 mg/día). Es importante des- betabloqueantes, inhibidores de la ECA o ARA y ARM332.
tacar que la respuesta a los diuréticos está alterada en los pacien-
tes con IC avanzada, como se muestra en el desplazamiento hacia Insuficiencia ventricular derecha
la derecha de la relación natriuresis/excreción relacionada de La necesidad de tratar con diuréticos a los pacientes con insu-
diuréticos (v. fig. 51.15)293. En el paciente resistente, la adición ficiencia cardíaca derecha pura o con cor pulmonale no es
de un segundo diurético que actúe en el túbulo proximal (p. ej., ace convincente. Un descenso en el retorno venoso inducido por
tazolamida) o en un lugar más distal (p. ej., una tiazida) puede una diuresis vigorosa puede empeorar la función del ventrículo
producir una diuresis importante, incluso en individuos con derecho. La administración de furosemida aumenta la resistencia
función renal alterada315,316. Por ejemplo, el tratamiento adicio- vascular hipóxica pulmonar inducida por angiotensina II328. Por
nal con metolazona317 o hidroclorotiazida318 puede aumentar tanto, debería hacerse hincapié en la reversión de la hipoxemia
las pérdidas de líquidos en una media de 7 a 8 kg. Aunque el crónica.
tratamiento farmacológico para la insuficiencia cardíaca crónica
debería individualizarse, se sugiere un algoritmo escalonado CIRROSIS HEPÁTICA
que consiste en diuréticos e inhibidores de la ECA o ARA como La mayoría de los pacientes con ascitis cirrótica y edema peri-
los primeros fármacos, los betabloqueantes en segundo lugar férico tienen una expansión de VLEC debido a un defecto de
y los ARM o hidralazina-dinitrato de isosorbida (en individuos volumen arteriolar causado por una vasodilatación periférica y
de raza negra) en tercer lugar, con digoxina, cardioversores- a una función cardíaca alterada333-335. Los estudios en pacientes
desfibriladores y dispositivos de resincronización, reservados con cirrosis también demuestran aumentos en la reabsorción
como último recurso319. Tras el exceso de morbilidad por hiper- proximal en respuesta a una disminución del volumen sanguí-
neo arterial efectivo336. Por último, los pacientes con cirrosis con ascitis refractaria han demostrado que la paracentesis de
hepática tienen un aumento tanto en la respuesta natriurética un gran volumen es más eficaz que el tratamiento diurético
a las tiazidas como en las concentraciones plasmáticas de aldos- para reducir la estancia hospitalaria y las complicaciones elec-
terona337. Por tanto, los diuréticos que actúan en la parte distal trolíticas, pero no influye en la mortalidad348. Incluso repetidas,
de la nefrona y los ARM son los indicados para la cirrosis y nor- las paracentesis de grandes volúmenes (4-6 l/día) son seguras si
malmente son bien tolerados164. Las guías de práctica clínica de se administra albúmina intravenosa (40 g con cada punción)348.
la American Association for the Study of Liver Disease sugieren Sin embargo, la mayoría de los investigadores recomiendan la
que el tratamiento de primera elección de los pacientes con paracentesis solo para los casos que son relativamente resistentes
cirrosis y ascitis debería consistir en una restricción de sodio a los diuréticos y a la restricción dietética de Na+ (fig. 51.16)349.
(2 g/día) y diuréticos (espironolactona oral con o sin furose- Los pacientes con cirrosis hepática leve tienen una respuesta
mida oral)338. La guía sugiere una pauta inicial de 40 mg de natriurética normal o reducida a la furosemida con cambios
furosemida y 100 mg de espironolactona, con ajuste ascendente escasos en la cinética de los diuréticos2. Sin embargo, en aquellos
manteniendo la misma relación entre ambos diuréticos338. Las con enfermedad avanzada, la absorción de la furosemida es más
dosis máximas recomendadas son 400 mg de espironolactona y lenta350, su volumen de distribución está aumentado debido a
160 mg de furosemida. la hipoalbuminemia y a la expansión del VLEC y su elimina-
Los pacientes con cirrosis y ascitis normalmente no pueden ción está retrasada debido a la hipoalbuminemia, que limita la
tolerar los inhibidores de la ECA o los ARA debido a un des- secreción de diurético en el túbulo proximal, y a un FSR bajo,
censo en la presión arterial339. El edema leve sin ascitis puede que limita la eliminación renal2. La resistencia a los diuréticos
tratarse mediante restricción dietética de Na + (2,3 g/día). La de asa en las fases precoces de la cirrosis se debe principalmente
restricción dietética de líquido no es necesaria en la mayoría de
los pacientes con ascitis cirrótica. La guía no recomienda la res-
tricción de líquido en pacientes con cirrosis y ascitis, a menos que
el sodio plasmático sea inferior a 125 mEq/l338. Aunque nunca
se ha demostrado que tratar la hiponatremia en la hepatopatía
mejore el pronóstico, la hiponatremia en sí misma ha sido un
factor predictivo consistente de mal pronóstico340. El líquido
ascítico se elimina en gran medida por los vasos linfáticos. Los
diuréticos aumentan el flujo linfático del conducto torácico341.
Por tanto, los diuréticos disminuyen la formación de ascitis al
reducir las presiones hidráulicas venosa y portal, concentrar las
proteínas plasmáticas342 y aumentar la absorción de la ascitis341,343.
El máximo drenaje diario de la ascitis a la circulación sistémica
está limitado entre 300 y 900 ml344. Por tanto, la pérdida de peso
diaria máxima en pacientes sin edema no debería superar los 0,3
a 0,5 kg. En pacientes con ascitis y edema, las pérdidas de peso
diarias inducidas por diuréticos de 1 a 3 kg no alteran el volumen
plasmático o la función renal345. Sin embargo, la misma pauta de
diurético mantenida tras la eliminación del edema periférico o
administrada a un paciente sin edema reduce el volumen plas-
mático en hasta un 24% y aumenta los riesgos de hiponatremia,
alcalosis y uremia. Además, la disminución de la albúmina plas-
mática y el aumento de la presión venosa portal junto con el uso
previo de diuréticos pueden causar un auténtico «edema con
bajo volumen». El tratamiento diurético de los pacientes con es
tos hallazgos está complicado por la hipotensión, la uremia y
los trastornos electrolíticos. Por tanto, la prescripción de un
diurético que inicialmente es segura debe ser revisada conti-
nuamente. Además, los pacientes con ascitis, pero sin edema
periférico, parecen tener una mayor tendencia a presentar los
efectos secundarios de los diuréticos345.
Los problemas más frecuentes con la furosemida en la cirrosis
son los trastornos electrolíticos y la depleción de volumen. La

hipopotasemia, que está asociada a una depleción preexistente
de K+ y al hiperaldosteronismo, puede ser compensada con el
uso de espironolactona, eplerenona o un fármaco distal ahorra-
dor de potasio, como se ha indicado previamente. Sin embargo,
en pacientes con cirrosis tratados con espironolactona puede Figura 51.16 Comparación de las características clínicas y bio-
desarrollarse acidosis metabólica hiperpotasémica346. El grado químicas y las respuestas en los pacientes con síndrome nefrótico
más severo de resistencia a los diuréticos requiere paracentesis. y edema con bajo volumen frente a edema por exceso de volumen.
Sin embargo, es importante diferenciar la resistencia a los diu- ANP, péptido natriurético auricular; AP, aldosterona plasmática; APR,
réticos del mal cumplimiento de la restricción de NaCl. Esto se actividad de la renina plasmática; AVP, arginina-vasopresina; TFG, tasa
puede hacer determinando la excreción de NaCl en 24 horas de filtración glomerular; ↓VLEC, descenso en el volumen del líquido
o mediante la relación Na/K en una muestra de orina (una extracelular ↑, aumento; ↓, descenso; ↔, sin efecto; +, posible efecto
cifra más alta sugiere mal cumplimiento, una cifra más baja secundario (Basado en Schrier RW, Fassett RG: A critique of the overfill
resistencia; el punto de corte óptimo varía en función de los hypothesis of sodium and water retention in the nephrotic syndrome.
estudios, entre 1 y 2,5347). Los ensayos controlados en pacientes Kidney Int 53:1111, 1998).
a una menor respuesta al fármaco, lo cual se correlaciona con nemia. El consiguiente descenso en la presión oncótica plas-
un aumento de la aldosterona plasmática164. Con el desarrollo mática aumenta el flujo de líquido a los espacios intersticiales
de la ascitis, empeora aún más la respuesta natriurética por la y causa un edema con bajo volumen354,355. Además, la retención
menor llegada de la furosemida a la orina351 y por una mayor renal inicial de sal puede causar un edema por exceso de volu-
estimulación del SRAA164. men (fig. 51.17). Los pacientes con enfermedad de cambios
La resistencia a los diuréticos es frecuente en la cirrosis avan- mínimos con frecuencia presentan contracción del volumen
zada. Además de las causas habituales (v. tabla 51.2), puede plasmático y estimulación del SRAA, mientras que aquellos
ser precursora del desarrollo de infección, hemorragia o un con diabetes e hipertensión generalmente tienen un volumen
descenso crítico en el gasto cardíaco. Los pacientes refractarios plasmático expandido y un SRAA suprimido356. Los estudios
al tratamiento y con serias limitaciones por las paracentesis de micropunción del síndrome nefrótico en modelos animales
repetidas pueden responder a la compresión corporal352 o a la que retienen sodio demuestran una reabsorción pronunciada
derivación portosistémica intrahepática transyugular353. Los diu- de NaCl en la nefrona distal y la PGA357,358. El riñón proteinúri-
réticos de asa intravenosos generalmente están desaconsejados, co de un modelo de rata de síndrome nefrótico unilateral pre-
porque pueden precipitar un síndrome hepatorrenal. senta un aumento de la reabsorción de Na+ en los TC359 y una
disminución de la respuesta al ANP360. El hiperaldosteronismo
SÍNDROME NEFRÓTICO refuerza la reabsorción de NaCl en estos lugares. Los niveles
Las pérdidas renales de albúmina y la síntesis hepática reduci- de renina y aldosterona son muy variables en los pacientes
da en el síndrome nefrótico finalmente producen hipoalbumi- con síndrome nefrótico 361. La hipoalbuminemia reduce la
Figura 51.17 Algoritmo terapéutico para la retención de líquido en pacientes con cirrosis hepática y ascitis. CV, cardiovascular; DPIT, derivación
portosistémica intrahepática transyugular; i.v., intravenoso; PNa, concentración plasmática de Na+. (De Ellison DH, Wilcox CS: Diuretics: use in
edema and the problem of resistance. En Brady HR, Wilcox CS, ed.: Therapy in nephrology and hypertension, 2ª ed. London, 2003, Elsevier Science).
unión de la furosemida a las proteínas plasmáticas y por tanto orina nefrótica, como la plasmina, que pueden activar el canal
aumenta su volumen de distribución362. Aunque un estudio epitelial de sodio376. Aunque esta sugerencia podría proporcio-
demostró que mezclar furosemida y albúmina en la jeringa nar un argumento para tratar con amilorida o triamtereno, no
antes de su administración intravenosa potenciaba la diuresis se dispone de estudios clínicos.
en pacientes con síndrome nefrótico91, este hallazgo no ha
sido confirmado92,363,364. De hecho, dos estudios han demos- EDEMA IDIOPÁTICO
trado que los pacientes con nivel plasmático de albúmina de El edema idiopático afecta predominantemente a las mujeres.
2 g/dl pueden aportar cantidades normales de furosemida a Causa retención de sal y edema fluctuantes, agudizados por el
la orina362,365. La expansión isooncótica de volumen plasmático ortostatismo377. Los efectos de la suspensión de los diuréticos
con albúmina en pacientes con síndrome nefrótico no logra durante la ingesta controlada de sal fueron estudiados en 10 de
inducir un balance negativo de NaCl366 o potenciar la respuesta estos pacientes378. Aunque su peso corporal aumentó de 0,5 a
a la furosemida363 y por tanto generalmente no se recomienda 5,0 kg en 2 a 8 días, 7 volvieron a su peso original en 3 semanas
en el tratamiento del síndrome nefrótico resistente363,367. Un sin reintroducir el tratamiento diurético. Los investigadores con-
estudio encontró una diferencia en la excreción fraccional de cluyeron que el abuso de diuréticos podría causar edema idio-
sodio de 0,2% entre el síndrome nefrótico con contracción y pático. Sin embargo, esta conclusión ha sido puesta en duda379.
con expansión de volumen en niños; el tratamiento con diu Es destacable que el 83% de los que abusan habitualmente de la
réticos solos demostró ser eficaz y seguro en el grupo con expan furosemida a dosis altas durante períodos prolongados presen-
sión de volumen368. tan nefrocalcinosis medular y fibrosis tubulointersticial380. Los
Un abordaje más lógico a la resistencia a los diuréticos es pacientes con edema idiopático se tratan mejor con restricción
limitar la albuminuria con un inhibidor de la ECA o un ARA o de sal.
con ambos, lo cual también puede combatir la coagulopatía, la
dislipemia, el edema y la pérdida progresiva de función renal
asociados. La adición de un diurético de asa a un inhibidor de ENTIDADES SIN EDEMA
la ECA o un ARA reduce la proteinuria aún más, pero aumenta
la concentración plasmática de creatinina369. HIPERTENSIÓN
La secreción de los IAC17 y los diuréticos de asa112 por el seg- La hipertensión se analiza en los capítulos 47 a 50.
mento S2 del túbulo proximal depende de la albúmina. Sin
embargo, en el conejo, la captación de los diuréticos de asa en INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
la porción S1 del túbulo proximal, en el que la furosemida es Una revisión de 11 ensayos aleatorizados de diuréticos de
inactivada mediante glucuronidación, es inhibida por la albúmi- asa o manitol para la profilaxis o el tratamiento de la LRA
na (v. fig. 51.7)113,370. La perfusión de albúmina a los pacientes establecida no encontró ningún beneficio 381. Los diuréticos
con síndrome nefrótico aumenta, de hecho, la excreción renal pueden utilizarse para convertir una LRA oligúrica en no
de furosemida, mientras que la hipoalbuminemia aumenta su oligúrica. Un estudio en el que participaron 58 pacientes
aclaramiento metabólico371. encontró que puede provocarse una diuresis mantenida en la
La interacción de la furosemida con su receptor en la luz de mayoría de los pacientes tratados con 1 g de furosemida por vía
la RAG está restringida por su unión a la albúmina filtrada372. oral tres veces al día, pero esta dosis tan alta produjo sordera
La adición de albúmina a la perfusión tubular del asa de Henle en 2 pacientes, en uno de los cuales fue permanente382 y por
atenúa la respuesta a la furosemida perfundida debido a la unión tanto no puede recomendarse. Los estudios observacionales y
a la albúmina y es revertida por la perfusión con warfarina, que aleatorizados anteriores habían indicado que furosemida no
la desplaza de su lugar de unión en la albúmina373. Sin embar- mejora el pronóstico de la LRA383-385 y algunos habían sugeri-
go, Agarwal y cols. encontraron que el desplazamiento de la do que los diuréticos empeoraban el pronóstico386. Cada vez
furosemida de la albúmina mediante su administración con hay más pruebas de los efectos adversos de la sobrecarga del
sulfisoxazol no afectó la natriuresis en los pacientes con sín- volumen del LEC en pacientes críticos. El Fluid and Cathe-
drome nefrótico374. No obstante, los resultados de este estudio ter Treatment Trial fue un ensayo aleatorizado que comparó
no son definitivos, porque los individuos no tenían resistencia las estrategias de tratamiento en los pacientes con síndrome
a los diuréticos. de dificultad respiratoria. Un análisis post hoc de los pacientes
Los estudios en animales demuestran cinco mecanismos de este ensayo en los que se desarrolló LRA sugirió que los
que podrían alterar la respuesta a los diuréticos de asa en los pacientes asignados aleatoriamente a objetivos más bajos de pre-
pacientes con síndrome nefrótico: disminución de la llegada y/o sión venosa central (PVC) mostraban menor mortalidad. Estos
disminución de la secreción tubular del diurético, aumento del pacientes fueron tratados con dosis considerablemente más
metabolismo renal, disminución del metabolismo renal, dismi- altas de diuréticos que aquellos asignados aleatoriamente a
nución del bloqueo por el diurético y aumento de la reabsorción objetivos de PVC más alta. Debido a que este abordaje eliminó
de NaCl en otros segmentos de la nefrona. Los estudios clínicos el factor de confusión de la indicación que ha complicado
confirman que los pacientes con síndrome nefrótico tienen una otros estudios, proporciona pruebas importantes de que los
respuesta tubular alterada a los diuréticos de asa. diuréticos de asa pueden utilizarse de forma segura en esta
El edema nefrótico se trata mejor mediante restricción die- población387. La furosemida puede reducir la necesidad de
tética de sal y líquidos. La mayoría de los pacientes muestran diálisis al disminuir la hiperpotasemia, la acidosis o la sobre-
una respuesta inicial a un diurético de asa cuando se requiere. carga de líquidos 381. Un protocolo es administrar 40 mg de
La espironolactona y la eplerenona son eficaces en algunos furosemida, 1 mg de bumetanida o 25 de torasemida por vía
pacientes355. El descenso en la función renal262 o la adminis- intravenosa y duplicar la dosis cada 60 minutos si no existe
tración de indometacina251 causa una importante resistencia respuesta, hasta una dosis diaria total de 1 g de furosemida o
a los diuréticos de asa en estos pacientes. La combinación de equivalentes381. La bumetanida y la torasemida son metabo-
un diurético tiazídico con furosemida corrige el edema, pero a lizadas por el hígado y por tanto pueden ser preferibles a la
cambio de una importante caliuresis375. Los datos sugieren que furosemida, que es metabolizada por el riñón y por tanto se
la retención primaria de sodio en el síndrome nefrótico está acumula en mayor grado en pacientes con insuficiencia renal
relacionada con la presencia de proteinasas plasmáticas en la (v. fig. 51.6).
Tabla 51.3 Dosis máximas (en ml) de los diuréticos de asa
Furosemida
Entidad i.v. v.o. Bumetanida, i.v. o v.o. Torasemida, i.v. o v.o.
Insuficiencia renal crónica:

Moderada (TFG 20-50°ml·min−1) 80-160 160 6 50
Grave (TFG <20 ml·min−1) 200 240 10 100
Síndrome nefrótico con TFG normal 120 240 3 50
Cirrosis con TFG normal 40-80 80-160 1 20
Insuficiencia cardíaca con TFG normal 40-80 80-160 1 20
i.v., vía intravenosa; TFG, tasa de filtración glomerular; v.o., vía oral.
Datos de referencias 5, 7 y 8.
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA mica (tipo IV) para aumentar la excreción renal de ácidos400,401.
En los individuos estables, la reabsorción fraccional de NaCl y Debido a que la acidosis tubular renal hiperpotasémica se debe
de líquido por los túbulos renales está reducida en proporción normalmente a hipoaldosteronismo, con frecuencia está indica-
al descenso en la TFG. El aclaramiento renal de los diuréticos de do también el tratamiento con mineralocorticoides402.
asa disminuye en paralelo con la TFG debido a la reducción de la
HIPERCALCEMIA
masa renal y la acumulación de ácidos orgánicos que compiten
por la secreción proximal388. Por tanto, aunque el incremento La excreción de Ca2+ está aumentada por los diuréticos osmóticos
máximo en la excreción fraccional de Na+ producido por furo- o de asa pero disminuida por los fármacos tiazídicos y distales.
semida se mantiene bastante bien en la ERC5,389,390, la respuesta La hipercalcemia activa el receptor sensible a Ca 2+ 403,404 que
absoluta a los diuréticos está limitada por las reducciones en la inhibe la reabsorción de NaCl y de líquido en la RAG y altera la
tasa absoluta de reabsorción de NaCl y en la llegada del aporte capacidad de concentración renal. La depleción consiguiente de
del diurético a su objetivo (v. fig. 51.15). Aunque en la ERC VLEC limita aún más la excreción de Ca2+ mediante la reducción
hay una disminución de la reabsorción proximal, existe una de la TFG y la estimulación de la reabsorción proximal de líquido
mayor reabsorción fraccional en el segmento del asa, el túbulo y Ca2+. Por tanto, el tratamiento inicial de la hipercalcemia es la
distal y los TC391 con un aumento relativo en tres o cuatro veces expansión de volumen con suero salino con o sin bifosfonatos
por nefrona residual en la expresión del NKCC2 en la RAG o esteroides, dependiendo de la causa. Los diuréticos de asa
y del NCC en el TCD392. La torasemida tiene la mayor biodis- pueden ayudar a evitar o tratar la sobrecarga de líquidos, pero
ponibilidad oral en la ERC103. En casos resistentes, una perfusión existen pruebas escasas que apoyen su papel en el tratamiento
de diuréticos de asa (p. ej., bumetanida, 1 mg/hora durante de la hipercalcemia405.
12 horas) produce una mayor natriuresis y menos mialgia que
dos inyecciones en bolo238. Cuando se utilizan solas, las tiazidas NEFROLITIASIS
son relativamente ineficaces en los pacientes con aclaramien- Las tiazidas reducen la formación de litiasis en pacientes con
to de creatinina menor de 35 ml/min. Cuando se utilizan en hipercalciuria e incluso con normocalciuria mediante la reduc-
combinación con un diurético de asa que aumenta el aporte ción de la excreción de Ca2+ y de oxalato406. Algunos pacientes
y la reabsorción de NaCl en el túbulo distal, las tiazidas a dosis continúan formando litiasis y requieren tratamiento adicional
más altas son eficaces en los pacientes con uremia moderada, con citrato407. La disminución de la excreción de Ca2+ puede
aunque con el coste de una elevación brusca posterior en las potenciarse por la adición de amilorida408 o con una dieta baja
concentraciones plasmáticas de creatinina y de urea y una alta en sal. El KHCO3 produce una mayor reducción en la excreción
incidencia de hipopotasemia y trastornos electrolíticos280. Ade- de Ca2+ que el KCl cuando se administra con hidroclorotiazida409.
más, los niveles plasmáticos elevados de furosemida pueden
causar ototoxicidad393. Por tanto, debería tenerse cuidado para OSTEOPOROSIS
no superar la dosis máxima (tabla 51.3)389,390. Los estudios epide- Las células óseas expresan un cotransportador de Na+-Cl− 410
miológicos han correlacionado el uso de diuréticos con la ERC que, cuando es bloqueado por una tiazida, estimula la capta-
terminal394, pero esto puede ser un epifenómeno395. De hecho, ción ósea de Ca2+ 411. Las tiazidas inhiben la osteocalcina, una
el mantenimiento de los diuréticos en los pacientes tratados con proteína específica de osteoblastos que retrasa la formación de
diálisis que tienen función renal residual se asoció a una menor hueso412 y directamente estimulan la producción de los marca-
ganancia de peso interdiálisis, menor hiperpotasemia y menor mor dores de diferenciación del osteoblasto factor de transcripción 2
talidad de causa cardíaca396. Se recomiendan las referencias 4 relacionado con runt (runx2) y osteopontina 413. Inhiben la
y 397 para más detalles sobre los diuréticos en la ERC. reabsorción ósea414 y aumentan la mineralización del hueso,
independientemente de la hormona paratiroidea415. Por tanto,
ACIDOSIS TUBULAR RENAL las tiazidas pueden promover la mineralización ósea mediante
La furosemida aumenta el aporte distal de NaCl y de líquido la reducción de la excreción renal de Ca2+ y a través de efectos
y estimula la secreción de aldosterona y la eliminación de fos- directos sobre el hueso. Estos efectos biológicos están apoyados
fato, lo cual potencia la eliminación de ácidos398. Además, se ha por estudios epidemiológicos. El tratamiento con tiazidas se
demostrado un efecto directo de la furosemida y de las tiazidas asocia a un aumento en la densidad ósea y una reducción en
sobre la acidificación distal con una mayor abundancia de la las fracturas de cadera en las personas ancianas416,417. En un
subunidad B1 de la H+ ATPasa399. Por tanto, la furosemida puede ensayo controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas418,
utilizarse en los pacientes con acidosis tubular renal hiperpotasé- la hidroclorotiazida (50 mg/día) enlenteció la pérdida de hueso
cortical de forma significativa. Resulta sorprendente que, a pesar letargia, náuseas, mareo, cefalea y estreñimiento431. Sin embargo,
de tener efectos opuestos sobre la excreción de Ca2+, una tiazida y la tasa de abandono de los tratados con tiazidas fue similar a la
un diurético de asa estimulan ambos la formación ósea en muje- de un betabloqueante, y la dosis de tiazidas fue superior a la uti
res posmenopáusicas, al menos a corto plazo419. Sin embargo, los lizada actualmente.
diuréticos de asa solos se han asociado a pérdida de masa ósea
en cadera en hombres ancianos, mayor riesgo de fracturas en
mujeres posmenopáusicas y un mayor riesgo de revisión tras la TRASTORNOS HIDROELECTROLÍTICOS
artroplastia total de cadera primaria en hombres y mujeres420-422. DEPLECIÓN DE VOLUMEN DEL LÍQUIDO
EXTRACELULAR Y UREMIA
SÍNDROME DE GITELMAN
Los diuréticos normalmente no disminuyen la TFG 77,432. Sin
Además de los suplementos de potasio, en el síndrome de Gitel- embargo, puede desencadenarse una insuficiencia renal por
man pueden utilizarse diuréticos ahorradores de potasio para una diuresis intensiva en pacientes con función renal alterada,
tratar la hipopotasemia. La espironolactona (200 a 300 mg/día) edema severo o cirrosis con ascitis. Un aumento en la relación
demostró ser más eficaz que la amilorida (10 a 30 mg/día)423. nitrógeno ureico en sangre y creatinina sugiere depleción del
En un estudio posterior, se comparó la eficacia de indometacina VLEC. Este cambio puede atribuirse a una menor eliminación
(75 mg/día), amilorida (30 mg/día) y eplerenona (150 mg/día) renal de urea debido a una mayor reabsorción en la nefrona
en la corrección de la hipopotasemia en un ensayo cruzado424. distal433 y a un incremento en la formación de urea debido a una
Aunque los tres fármacos aumentaron de forma significativa mayor captación de arginina por el hígado con el metabolismo
el potasio plasmático, la indometacina fue la más eficaz, pero mediante arginasa434-436. Además, la combinación de diuréticos
también se asoció a los peores efectos adversos. con inhibidores de la ECA y AINE aumenta el riesgo de LRA437.
DIABETES INSÍPIDA HIPONATREMIA
Las tiazidas pueden reducir el flujo urinario hasta en un 50% Pueden participar varios mecanismos. Uno, ilustrado mediante
en pacientes con diabetes insípida central o nefrogénica425. Este un autoexperimento de McCance (fig. 51.18) de depleción
efecto paradójico está relacionado con la disminución de la TFG, salina severa mediante una dieta sin sal y una sudoración for-
la mayor reabsorción de agua en la nefrona proximal y distal426,427 zada, muestra que la pérdida de los primeros 2 l de líquido
y a un aumento en la osmolaridad papilar que produce una reab- corporal se produce de forma isotónica438. Sin embargo, las
sorción de agua distal. Un pequeño ensayo cruzado controlado pérdidas posteriores obligadas de NaCl no se acompañan de
con placebo y un estudio en animales han demostrado que la las correspondientes pérdidas de líquido, lo cual produce una
amilorida evita la poliuria inducida por litio428,429. Este efecto hiponatremia progresiva, probablemente como consecuencia
se atribuye al bloqueo por parte de la amilorida de la entrada de una liberación de AVP en respuesta a la depleción severa del
de litio a través del ENaC en la célula principal, donde puede volumen plasmático. A pesar de la depleción salina, la hipona-
regular a la baja el canal hídrico AQP2 mediante la glucógeno tremia es leve.
sintetasa cinasa 3430. Un segundo mecanismo ha sido ilustrado en el estudio de
Clark y cols.439. Demostraron que la edad avanzada y los diu-
réticos tiazídicos son aditivos en la alteración de la excreción
EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS máxima de agua libre tras una sobrecarga hídrica (fig. 51.19).
Este efecto es relativamente específico de las tiazidas, las cuales
Aunque el tratamiento diurético generalmente se tolera bien, un inhiben la dilución urinaria, mientras que los diuréticos de asa in
ensayo del Medical Research Council demostró que los siguien- hiben la concentración y la dilución urinarias 440. De hecho,
tes efectos adversos se producían con mayor frecuencia con tia- las tiazidas tienen una probabilidad 12 veces superior que los
zidas que con placebo: glucosa basal alterada, gota, impotencia, diuréticos de asa de causar hiponatremia441. La hiponatremia
Figura 51.18 Datos de voluntarios sanos con depleción progresiva de sal durante 12 días (seguidos por 3 días de repleción de sal)
causada por una ingesta nula de sal y sudoración forzada. Se muestran los resultados de los cambios en el Na+ corporal total (∆ CTNa), en
el peso corporal (∆ Peso), en la concentración plasmática de sodio (∆ PNA) y el nitrógeno ureico sérico (NUS). (Dibujado a partir de los datos de
McCance RA: Experimental sodium chloride deficiency in man. Proc R Soc Lond B Biol Sci 119:245-268, 1936.)
res en los usuarios de tiazidas y más del 90% de los pacientes

mantuvieron niveles normales452.
HIPOPOTASEMIA
Se han identificado cuatro mecanismos que aumentan la
eliminación renal de K+ durante el tratamiento con tiazidas
o diuréticos de asa (fig. 51.20): aumento del flujo tubular,
secreción de AVP y de aldosterona y alcalosis. La secreción de
K+ dependiente del flujo por la nefrona distal proporciona un
mecanismo universal para el aumento de la secreción de K+ en
respuesta a los diuréticos que actúan más proximalmente157.
Los componentes de la secreción de K+ basal y dependiente del
flujo han demostrado estar predominantemente mediados por
diferentes canales. Mientras que la secreción basal atraviesa
Figura 51.19 Valores de la media ± error estándar de la me los canales ROMK (v. exposición previa), la secreción de K+
dia (EEM) del aclaramiento de agua libre durante la carga hídrica. dependiente del flujo está mediada por los canales maxi o big
Los datos mostrados comparan los valores en voluntarios sanos jóve K+ (BK) activados por calcio453,454. Normalmente, un aumento
nes y ancianos tratados con placebo o hidroclorotiazida. Obsérvese dependiente del flujo en la secreción de K+ durante el incre-
que tanto la edad avanzada como los diuréticos tiazídicos alteran la mento de la ingesta de agua es compensado por un descenso
eliminación de agua libre. (Redibujado de Clark BA, Shannon RP, Rosa en la concentración de AVP que disminuye la secreción dis-
RM, Epstein FH: Increased susceptibility to thiazide-induced hyponatremia tal de K+. Sin embargo, el tratamiento diurético es diferente
in the elderly. J Am Soc Nephrol 5:1106, 1994.) porque combina el aumento del flujo tubular distal con una
liberación mantenida o incrementada de AVP debido a la
estimulación no osmótica, el segundo mecanismo que con-
tribuye a la caliuresis. De hecho, la inhibición de la liberación
inducida por tiazidas normalmente requiere una ingesta inade- de AVP en individuos sanos tratados con furosemida inhibe la
cuada de líquido y una expansión del agua corporal total441,442. caliuresis247. La liberación no osmótica de AVP es frecuente en
El estradiol potencia la expresión de los cotransportadores individuos con edema447. Por tanto, la estimulación de la libera-
sensibles a tiazidas en el TCD443. El 80% de la hiponatremia ción de AVP se combina con el aumento del aporte de líquido
inducida por tiazidas se produce en mujeres444, la mayoría de al túbulo distal para promover las pérdidas continuas de K+
las cuales son ancianas445. Como se ha comentado previamente, durante el tratamiento diurético para el edema. La secreción
los diuréticos tiazídicos también aumentan la reabsorción de de aldosterona inducida por diuréticos también promueve
agua independiente de AVP en el túbulo colector medular y la la secreción distal de K+ y proporciona otro mecanismo de
expresión de AQP2 cuando se administran a largo plazo148,149. secreción de K+ 157,265,455. Los efectos del flujo y la aldosterona
La hiponatremia puede desarrollarse durante la reexposición en la secreción distal de K+ normalmente son contrarrestados
a una tiazida442,446. Se desarrolla con frecuencia en las primeras al cambiar la ingesta de sal, al igual que los efectos del flujo y
2 semanas del tratamiento con tiazidas441,446. La hiponatremia de la AVP son inducidos por los cambios en la ingesta de agua
leve puede tratarse con la suspensión de los diuréticos, la res- (v. fig. 51.20). Sin embargo, el tratamiento diurético desajusta
tricción de la ingesta diaria de agua libre a 1,0-1,5 litros, el res- los dos mecanismos porque estimula la secreción de aldos-
tablecimiento de las posibles pérdidas de K+ y Mg2+ y la repleción terona y AVP, pero aumenta el flujo distal, por lo que es respon-
de NaCl si el paciente tiene una depleción clara de volumen441,447. sable de la importancia específica de la aldosterona y la AVP
Cada vez es más evidente que incluso la hiponatremia leve en la promoción de las pérdidas de K + con los diuréticos 247.
puede producir síntomas. Renneboog y cols. demostraron que Por último, la alcalosis inducida por los diuréticos estimula la
los pacientes en los que la hiponatremia había sido considerada secreción distal de K+ 157.
crónica y asintomática en realidad tenían diferentes déficits La concentración plasmática de potasio en los pacientes
neurológicos cuando eran estudiados con más detenimiento448. no tratados con suplementos de KCl disminuye una media de
Estos déficits incluyeron trastornos de atención y de la marcha 0,3 mEq/l con furosemida y 0,6 mEq/l con las tiazidas456. Este des-
que producían caídas frecuentes. Por tanto, el desarrollo de una censo del 20% en el potasio plasmático se acompaña de un
hiponatremia inducida por diuréticos probablemente debería descenso en el K+ corporal total en una media inferior al 5%456.
ser considerado una contraindicación para continuar utilizando Además, en los individuos sanos tratados con dosis diarias de
el fármaco responsable. La hiponatremia grave, sintomática, diuréticos de asa, no existen cambios detectables en el balance
complicada por convulsiones o coma es una emergencia que de K+ a pesar de un descenso reproducible en el potasio plas-
requiere tratamiento intensivo449. Por otro lado, la desmielini- mático de aproximadamente 0,5 mEq/l247. Este hallazgo indica
zación osmótica se ha asociado a una corrección excesiva de la que la principal causa de hipopotasemia durante la adminis-
hiponatremia o a la corrección rápida del sodio plasmático en tración de diuréticos es una redistribución de K+ al interior de las
más de 12 y de 18 mEq/l en las primeras 24 y 48 horas, respecti- células, probablemente relacionada con la alcalosis metabólica
vamente444,447,450. Los pacientes con hipopotasemia, hepatopatía acompañante64,110.
o malnutrición concomitante pueden ser más sensibles a la des- La hipopotasemia leve inducida por diuréticos (potasio
mielinización osmótica451. plasmático 3,0-3,5 mEq/l) aumenta la frecuencia de ectopia
A pesar de la importancia de la hiponatremia (y de la hipo- ventricular457. Algunos autores han demostrado que la hipo-
potasemia, v. más adelante) inducida por diuréticos en casos potasemia inducida por diuréticos no representa un riesgo
individuales, estos efectos secundarios son relativamente leves de arritmias cardíacas clínicamente significativas incluso en
en la población y no deberían disuadir de la prescripción de grandes poblaciones de pacientes hipertensos 343,458. Por el
estos fármacos eficaces. Por ejemplo, en un estudio con 3.000 pa contrario, otros registran un riesgo dependiente de la dosis
cientes que iniciaron monoterapia antihipertensiva, los valores de parada cardíaca en pacientes tratados con tiazidas que se
plasmáticos de sodio y potasio fueron solo ligeramente inferio previene con el tratamiento con un diurético ahorrador de K+
Figura 51.20 Diagrama de los mecanismos que aumentan (↑) la excreción de K+ en los túbulos colectores o entrada del K+ a las células durante
el tratamiento con una tiazida o un diurético de asa y las estrategias para la prevención o el tratamiento (líneas discontinuas) con inhibidores
directos de la renina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), antagonis
tas del receptor de mineralocorticoides (ARM; p. ej., espironolactona), bloqueantes del canal epitelial de Na+ (ENaC) (amilorida o triamtereno) o
suplementos de KCl. Los diuréticos estimulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), aumentan el flujo tubular distal y la liberación
de arginina-vasopresina y generan alcalosis metabólica, todo lo cual estimula la secreción de K+ en los túbulos colectores. Dos mecanismos
diferentes son responsables de la secreción de K+ en los túbulos colectores, uno mediado por los canales de K+ de la médula externa renal
(ROMK) y el otro por los canales big K+ (BK).
como la amilorida459. En un estudio en ratas, la hipopotasemia tendencia al desarrollo de encefalopatía hepática debida a la
inducida por tiazidas se asoció a hipomagnesemia, hipertri- hiperamoniemia. Además, la alcalosis acompañante inducida
gliceridemia, resistencia a la insulina, hiperaldosteronismo y por diuréticos aporta amonio al cerebro. En quinto lugar, las
lesión renal, ninguna de las cuales existía en las ratas con un catecolaminas dirigen el K+ a las células y reducen el potasio
grado similar de hipopotasemia debida a depleción de potasio plasmático. El infarto de miocardio provoca una liberación
dietético460. Aunque resultan preocupantes, estos datos pueden suficiente de catecolaminas para reducir el potasio plasmático
ser específicos de especie y también pueden ser atribuidos a la en aproximadamente 0,5 mEq/l, lo cual está potenciado en los
dosis administrada (10 mg/kg)461. En un estudio poblacional pacientes que han recibido tratamiento previo con tiazidas464.
de gran tamaño en adultos de edad avanzada, la clortalidona En sexto lugar, la hipopotasemia altera la liberación de insulina
demostró ser tan eficaz como la hidroclorotiazida en la reduc- y predispone a la hiperglucemia465. En séptimo lugar, la hipo-
ción de los resultados cardiovasculares, pero causó con mayor potasemia limita la acción antihipertensiva de las tiazidas466. En
frecuencia ingresos hospitalarios debidos a hipopotasemia o un estudio controlado con placebo en individuos hipopotasé-
hiponatremia462. micos tratados con diuréticos tiazídicos, la coadministración
Los efectos adversos de la hipopotasemia son muy importan- de KCl que restableció el potasio plasmático también redujo
tes en determinadas circunstancias. En primer lugar, la hipo- significativamente la presión arterial466.

potasemia severa (potasio plasmático <3,0 mEq/l) requiere La hipopotasemia inducida por diuréticos puede evitarse
tratamiento porque se asocia a una duplicación de las arritmias fácilmente y las consecuencias adversas pueden ser clínicamente
ventriculares graves, debilidad muscular y rabdomiólisis463. En significativas. Por tanto, es prudente evitar incluso los grados
segundo lugar, la hipopotasemia leve puede precipitar arritmias leves de hipopotasemia. La hipopotasemia puede prevenirse
peligrosas en los pacientes con disfunción cardíaca debido aumentando la ingesta de K+ con Cl− (v. fig. 51.20), pero al
a hipertrofia ventricular izquierda, isquemia coronaria, IC, hacerlo así con frecuencia se requieren de 40 a 80 mmol dia-
prolongación del intervalo QT, anoxia o isquemia, así como rios. Además, en presencia de alcalosis, hiperaldosteronismo o
en los pacientes con arritmias conocidas. En tercer lugar, la depleción de Mg2+, la hipopotasemia responde escasamente al
hipopotasemia potencia la toxicidad de los glucósidos cardía- KCl dietético. Una estrategia más eficaz, cómoda y predecible
cos mediante la disminución de la secreción tubular renal de es prescribir un tratamiento combinado con un fármaco distal
digoxina y la estimulación de su unión a la Na+-K+ ATPasa, con ahorrador de K+ como la amilorida o el triamtereno, lo cual
lo que se exageran sus efectos cardíacos. En cuarto lugar, la mantiene el potasio plasmático durante el tratamiento a corto
hipopotasemia estimula la amoniogénesis renal. Este efecto y a largo plazo con hidroclorotiazida (v. fig. 51.20)467. También
es peligroso para los pacientes con cirrosis y ascitis que tienen previene la alcalosis inducida por diuréticos y proporciona una
natriuresis y una eficacia antihipertensiva más importantes. Una provocar coma hepático por el aporte de amonio al cerebro,
estrategia alternativa es administrar un inhibidor de la ECA, y en aquellos con insuficiencia pulmonar subyacente, en los
un ARA o un ARM para contrarrestar el hiperaldosteronismo que la alcalosis disminuye la ventilación479. La generación de
inducido por angiotensina II, que podría promover la secreción alcalosis metabólica con los diuréticos de asa es consecuencia
distal de K+. El descenso en la presión arterial y las acciones de la contracción del espacio del HCO3− extracelular mediante
cardiovasculares beneficiosas de estos fármacos son claramente la excreción de una orina relativamente libre de HCO3− 64,480. El
otra de sus ventajas. Por último, un estudio de pequeño tamaño mantenimiento de la alcalosis metabólica implica el aumento de
demostró que combinar torasemida con hidroclorotiazida pro- la excreción neta de ácidos en respuesta a la amoniogénesis y al
dujo, como era de esperar, un aumento sinérgico en la excreción exceso de mineralocorticoides inducida por la hipopotasemia
de sodio, pero, sorprendentemente, redujo las pérdidas urina durante el aporte y la reabsorción continuada de Na + en los
rias de potasio y magnesio en comparación con la hidroclorotia- puntos de secreción de H+ de la nefrona distal481. La alcalosis
zida sola468, posiblemente debido a los efectos antialdosterónicos metabólica inducida por diuréticos se trata mejor mediante la
de la torasemida469. administración de KCl, pero debería considerarse un diurético
distal ahorrador de K+482 o, en ocasiones, un inhibidor de la
HIPERPOTASEMIA AC18. La alcalosis metabólica altera la respuesta natriurética a los
Los diuréticos que actúan en la NDSA disminuyen la secreción diuréticos de asa110 (v. fig. 51.11) y puede por tanto contribuir
de K + y predisponen a la hiperpotasemia 455,470. Según se ha a la resistencia a los diuréticos.
descrito previamente, esta complicación se observó con mayor Los inhibidores de la AC producen acidosis metabólica. La
frecuencia tras el incremento del uso de diuréticos distales espironolactona, la eplerenona, la amilorida y el triamtereno
ahorradores de K+ en Canadá195, aunque un informe posterior pueden causar acidosis metabólica hiperpotasémica, especial-
de Escocia no logró confirmar estos hallazgos471. Puede haber mente en pacientes ancianos, individuos con insuficiencia renal
riesgo de hiperpotasemia especialmente cuando se combina y aquellos tratados con suplementos de KCl.
espironolactona con otros fármacos que interfieren con la
secreción renal de potasio, como la combinación trimetoprima-
sulfametoxazol472. ALTERACIONES METABÓLICAS
HIPOMAGNESEMIA HIPERGLUCEMIA
2+ El tratamiento diurético, especialmente con tiazidas, altera la
Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción de Mg en la
tolerancia a los hidratos de carbono y ocasionalmente desenca-
RAG71,74 mediante la reducción del voltaje transepitelial que
dena diabetes mellitus431,483,484. El aumento en la concentración
dirige Mg2+ y Ca2+ por vía paracelular (v. fig. 51.4)473. Las tiazi-
plasmática de glucosa es mayor al inicio del tratamiento. En un
das primero estimulan la captación de Mg 2+ en el TCD, pero
estudio, la hidroclorotiazida administrada a los pacientes con
durante el tratamiento prolongado existe una mayor excreción
diabetes mellitus no insulinodependiente aumentó la concen-
renal de Mg2+ 144. Aunque esta mayor excreción se ha atribuido
tración plasmática basal de glucosa en un 31% a las 3 semanas.
a un descenso en el [Na+] celular que estimula el intercam-
Este aumento fue atribuido a un descenso en la utilización
bio basolateral de Na+-Mg2+ 473, datos moleculares posteriores
hepática de la glucosa485. La hiperglucemia persiste486, pero es
sugieren que el uso de tiazidas a largo plazo causa regulación
revertida rápidamente tras la interrupción de los diuréticos,
a la baja de TRPM6, el canal apical predominante de Mg2+ en
incluso tras 14 años del tratamiento con tiazidas487. El aumento
la nefrona distal141. Los fármacos distales ahorradores de K+ y
en la glucosa plasmática provocada por las tiazidas empeora por
la espironolactona disminuyen la excreción de Mg2+. Durante
el uso concomitante de betabloqueantes485.
el tratamiento prolongado con tiazidas y diuréticos de asa, la
Las tiazidas alteran la captación de glucosa en el músculo488,489
concentración plasmática de Mg2+ disminuye en un 5-10%. La
y en el hígado485. Este efecto es más pronunciado al inicio del
hiponatremia y la hipopotasemia inducida por diuréticos no
tratamiento. Se ha explicado por una reducción en el gasto
pueden revertirse hasta que se corrija el déficit existente de
Mg2+ 474. Las ratas con depleción de Mg2+ secretan K+ de forma cardíaco inducida por diuréticos con activación refleja del SNS
y de la secreción de catecolaminas, lo cual causa reducción en
inapropiada al túbulo distal y de manera independiente de la
la captación hepática de glucosa, en el flujo sanguíneo muscular
aldosterona475, posiblemente debido a que un descenso en el
y en la captación muscular de glucosa (fig. 51.21). Durante el
magnesio intracelular libera la inhibición de los canales ROMK
tratamiento mantenido con tiazidas, existe un descenso en la
mediada por magnesio476.
liberación de insulina, que puede corregirse al revertir la hipopo-
HIPERCALCEMIA tasemia con KCl490, la hipomagnesemia con óxido de magnesio491
o la administración de espironolactona. El déficit experimental
Las tiazidas aumentan las concentraciones plasmáticas de de K+ causa intolerancia a la glucosa y afecta a la secreción de
calcio total e ionizado, pero raramente causan hipercalcemia insulina en ausencia de diuréticos492. La hidroclorotiazida y los
franca. Durante el tratamiento estable con tiazidas, las concen- inhibidores de la ECA tienen efectos opuestos en la eliminación
traciones de hormona paratiroidea tienen una relación inversa de glucosa, lo cual se atribuye a sus efectos opuestos en el potasio
con el calcio ionizado plasmático 477. El aumento del calcio plasmático489. El aumento en los niveles plasmáticos de glucosa
plasmático puede deberse principalmente a una mayor reab- que se produce con el tratamiento diurético es más pronunciado
sorción de Ca2+ (el mecanismo se ha descrito previamente). La en pacientes obesos y se correlaciona con un descenso en la
hipercalcemia persistente debería promover la búsqueda de [K+] o la [Mg2+] intracelulares493. Puede evitarse mediante la
una causa específica, por ejemplo, un adenoma de la glándula reducción de la dosis de tiazidas465 o mediante suplementación
paratiroides477,478. con KCl490. Por tanto, debería prestarse atención en el control
de la glucosa plasmática durante el tratamiento con tiazidas,
CAMBIOS EN EL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE especialmente en pacientes obesos o diabéticos, y para evitar la
La alcalosis metabólica inducida por las tiazidas o por los diu- hipopotasemia.
réticos de asa es un importante factor adverso en los pacientes Debería preverse y evitarse la hiperglucemia inducida por
con cirrosis hepática y ascitis, en los que la alcalosis puede tiazidas. Las medidas incluyen la coadministración de un diuré-
Figura 51.21 Hipótesis de las acciones hiperglucé-

micas de los diuréticos tiazídicos. ARA, antagonis
ta del receptor de angiotensina; IECA, inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina; SNS, sistema
nervioso simpático; VLEC, volumen del líquido extra
celular; ↑, aumentado; ↓, disminuido. (De Wilcox CS:
Metabolic and adverse effects of diuretics. Semin Nephrol
19:557-568, 1999).
tico distal ahorrador de K+, un ARM, un inhibidor de la ECA o HIPERURICEMIA

un ARA, la prescripción de KCl extra o la reducción de la dosis El tratamiento prolongado de la hipertensión con tiazidas
de tiazidas494. Los diuréticos tiazídicos no están contraindicados aumenta la concentración plasmática de urato en aproximada-
en los pacientes con diabetes mellitus. De hecho, los diuréticos mente el 35%. El aclaramiento renal de urato disminuye debido
producen una reducción incluso superior en riesgo absoluto a que el diurético compite con el urato en su secreción75 y a
de episodios cardiovasculares en pacientes hipertensos que son la reabsorción de urato inducida por la depleción del VLEC
diabéticos495. Por tanto, la diabetes mellitus es una indicación de (v. fig. 51.5)76. La hiperuricemia está relacionada con la dosis y
control estrecho y de prestar atención a la coadministración de puede causar gota. Un análisis de resultados de 3.693 pacientes a
fármacos diseñados para evitar la hipopotasemia (v. fig. 51.21). muy largo plazo no detectó efectos adversos en la hiperuricemia
inducida por diuréticos en individuos hipertensos que no tenían
HIPERLIPEMIA gota501. Sin embargo, estudios posteriores han correlacionado
La administración de diuréticos de asa o de tiazidas eleva las la elevación del urato plasmático con una mayor mortalidad
concentraciones plasmáticas de colesterol total, triglicéridos cardiovascular502. Una posibilidad es combinar el tratamiento
y colesterol unido a proteínas de baja densidad, y reduce la diurético con el ARA losartán, que tiene una débil propiedad
concentración de colesterol unido a proteínas de alta densidad. uricosúrica503.
El promedio de estos cambios adversos es del 5% al 20% durante
el inicio del tratamiento496. El mecanismo es incierto; puede estar
relacionado con la depleción del VLEC, porque la restricción OTROS EFECTOS ADVERSOS
severa en el NaCl dietético tiene efectos metabólicos similares497, IMPOTENCIA
mientras que el aumento de la ingesta de NaCl reduce el coles-
En el ensayo del Medical Research Council en el que participaron
terol plasmático. De forma alternativa, puede estar relacionado
15.000 individuos hipertensos, la impotencia fue muy superior en
con la hipopotasemia, que altera la secreción de insulina490,493.
aquellos tratados con tiazidas431. En el estudio Treatment of Mild
Es importante considerar que la mayoría de los estudios han
Hypertension Study, los problemas de erección eran doblemente
demostrado que el colesterol plasmático vuelve a la cifra basal en
frecuentes en los individuos tratados con tiazidas que en los que
3 a 12 meses de tratamiento con tiazidas496,498. De hecho, cuan-
no504. Un ensayo controlado demostró la eficacia del sildenafilo
do se combina con modificaciones en el estilo de vida, 4 años
para revertir la impotencia en los pacientes hipertensos tratados
de tratamiento de la hipertensión con tiazidas se asocia a una
con múltiples fármacos antihipertensivos, incluidos diuréticos505.
mejora modesta en el perfil lipídico499,500.
OTOTOXICIDAD INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ADVERSAS

Los diuréticos de asa pueden causar sordera, que ocasionalmente La hiperpotasemia en los pacientes tratados con diuréticos dis-
puede ser permanente506. El riesgo es mayor con el ácido eta- tales ahorradores de K+, espironolactona o eplerenona, puede
crínico que con otros diuréticos de asa y también cuando se ser desencadenada por el tratamiento concomitante con KCl,
combina un diurético de asa con otro fármaco ototóxico (p. ej., inhibidores de la ECA, ARA, heparina, ketoconazol, trimeto-
un aminoglucósido)507. Es especialmente frecuente durante el prima o pentamidina. Por tanto, estos fármacos normalmente no
tratamiento con bolos intravenosos de dosis altas en pacientes deberían ser prescritos a la vez, especialmente en los pacientes
con insuficiencia renal, en los que los niveles plasmáticos están con función renal alterada o diabetes. Los inhibidores de la ECA
aumentados, y en individuos con hipoalbuminemia508. En un aumentan el riesgo de hiperpotasemia grave en los pacientes
ensayo cruzado, no se observó ototoxicidad en pacientes con con IC descompensada tratados con espironolactona526,527. Los
IC grave cuando se les administraba una perfusión de 250 a diuréticos de asa y los aminoglucósidos potencian la ototoxicidad
2.000 mg de furosemida a lo largo de 8 horas, mientras que en y la nefrotoxicidad508,528. La hipopotasemia inducida por los diu-
un 25% de los casos se produjo una sordera reversible cuando réticos multiplica la toxicidad digitálica por cuatro529. Las concen-
se administró la misma dosis en forma de bolo318. traciones plasmáticas de litio aumentan durante el tratamiento
con diuréticos de asa530 debido a un aumento de la reabsorción
RIESGOS EN EL EMBARAZO Y EN LOS RECIÉN proximal de litio531. Los AINE pueden alterar las respuestas diu-
NACIDOS réticas, natriuréticas, antihipertensivas y venodilatadoras a los
Los diuréticos no evitan la preeclampsia. Tienen escaso efecto diuréticos y predisponen a la vasoconstricción renal y a un des-
sobre la mortalidad perinatal509. El tratamiento con diuréticos censo de la TFG (v. «Adaptación al tratamiento con diuréticos»).
puede mantenerse durante el embarazo en pacientes en las que Utilizados de forma conjunta, la indometacina y el triamtereno
estos fármacos controlen adecuadamente su hipertensión o se pueden desencadenar una insuficiencia renal532.
utilicen para tratar el edema pulmonar510.
El tratamiento intensivo con diuréticos de asa en recién naci- La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
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51 Diuréticos

Ewout J. Hoorn | Christopher S. Wilcox | David H. Ellison

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

CLASES DE DIURÉTICOS, 1702 Moduladores humorales y neuronales

Figura 51.1 Diagrama de la nefrona que muestra los prin­

confirma sus mecanismos independientes de acción11. Los IAC

HCO3− que sale del túbulo proximal puede ser reabsorbido en

de estos ensayos incluye la capacidad del manitol para expandir

FARMACOCINÉTICA Y DIFERENCIAS medida su aclaramiento mediante filtración glomerular. El

contrario, la bumetanida y la torasemida son metabolizadas en

demostrado que el receptor del potencial transitorio metastatina EFECTOS ADVERSOS

natriuresis o caliuresis apreciables y son por ello denominados en

renina plasmática con los diuréticos de asa es independiente de

Tabla 51.2 Causas frecuentes de resistencia

Diagnóstico incorrecto (p. ej., edema venoso o linfático)

cardíaca y renal287. Por tanto, es razonable dirigir el tratamiento

son los trastornos electrolíticos y la depleción de volumen. La

Tabla 51.3 Dosis máximas (en ml) de los diuréticos de asa

Insuficiencia renal crónica:

res en los usuarios de tiazidas y más del 90% de los pacientes

tes en determinadas circunstancias. En primer lugar, la hipo- significativamente la presión arterial466.

Figura 51.21 Hipótesis de las acciones hiperglucé-

tico distal ahorrador de K+, un ARM, un inhibidor de la ECA o HIPERURICEMIA

OTOTOXICIDAD INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ADVERSAS

Proc R Soc Lond B Biol Sci 119:245-268, 1936. 1182, 1989.

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