Materias Primas

Las sustancias activas farmacéuticas, llamadas generalmente API (Active

Rafael Beaus
Farmacéutico. Pertenece al Comité Nacional de la
Real Farmacopea Española, es Académico
Correspondiente de la Real Academia de Farmacia
de Barcelona, es miembro del Comité Ejecutivo de
APIC-CEFIC, ha sido Presidente de AEFI y fue
Presidente de AFAQUIM.
Pharmaceutical Ingredients) y las técnicas empleadas en su fabricación, son
desconocidas por el público y, en general tampoco los
profesionales del medicamento conocen a fondo estas
empresas ni sus métodos. Generalmente estas empresas y sus
nombres no son los que llegan a la publicidad e incluso en el caso de
empresas vinculadas a laboratorios farmacéuticos conocidos productores
de medicamentos, son pocas las empresas fabricantes de API que tienen
el mismo nombre que sus asociados del mundo del medicamento.

El desconocido mundo
de las sustancias activas farmacéuticas

Curiosamente, esta situación se había hecho
extensiva a las autoridades sanitarias euro-
peas e incluso a los propios fabricantes de
medicamentos, que consideraban el mundo
de la preparación de las sustancias activas
como uno más de sus proveedores. En
general se consideraban parte del mundo
químico (química farmacéutica) y no se les
aplicaba las condiciones de trabajo ni las nor-
mativas obligatorias para la fabricación de los
medicamentos. Situación totalmente ilógica
dado que la actividad, potencia, seguridad y
calidad del fármaco están basadas total-
mente en la de sus API y durante su conver-
sión en un medicamento, esas sustancias
activas ni se purifican ni se transforman, por
lo que la calidad final del medicamento está
configurada por la de sus API.
Lógicamente esta situación ha cambiado en
muchos aspectos.
• La fabricación de los principios activos far-
macéuticos ya no es tan marcadamente quí-
mica, sino que se entremezclan los procesos
físicos de transformación, la microbiología,
los métodos enzimáticos, la biotecnología y
la ingeniería como tecnologías de obtención
de los API. Por ello las fábricas donde se
obtienen forman un grupo diferenciado
incluso dentro de la Química Fina.
• Los riesgos vinculados con contaminacio-
nes cruzadas con otras sustancias o con
impurezas diversas, se han hecho eviden-
tes en algunos desgraciados accidentes
con consecuencias fatales y ello ha llevado
a la necesidad de mantener totalmente
controlado el nivel de impurezas potencia-
les en estos API y a una concienciación del
sector del medicamento y de las autorida-
des regulatorias europeas sobre la necesi-
dad de considerar a estos API como el
punto inicial de la fabricación de los fár-
macos.
• Muchas sustancias activas tienen una acti-
vidad muy elevada y esa potencia, en
pequeñas concentraciones, puede ser un
riesgo importante si cambia su biodisponi-
bilidad (por ejemplo por una simple crista-
lización) o se altera su actividad o toxicidad
por modificaciones de proceso, difícil-
mente detectables con las analíticas de las
Monografías o especificaciones usuales.
• La globalización del mundo del medica-
mento y muy especialmente del subsector
de sus primeras materias, ha puesto la
fabricación de API distante del consumo en
los laboratorios farmacéuticos. La mayoría
de los fabricantes de sustancias activas far-
macéuticas tienen clientes en múltiples paí-
ses y en España, por ejemplo, se exporta
más del 80% de la producción de los API
fabricados.
• Las consecuencias de algunas actividades
de los API no son inmediatas sino que pue-
den manifestarse a plazo largo o tras gene-
raciones, como es el caso de sustancias
con actividad teratogénica o de priones,
con lo que no es sencillo determinar la
causa/efecto de algunas alteraciones.
• Los genofármacos, antineoplásicos, antivi-
rales, radiofármacos y hormonas, son ejem-
plos de API que deben ser tratados de
forma especial por su forma de actuar en el
organismo y por cierta dificultad en fijar sus
especificaciones.
• Las autoridades sanitarias europeas ya han
establecido la obligación de que todos los
medicamentos europeos deben estar fabri-
cados con sustancias activas (y algunos

46 ENERO/FEBRERO07 FARMESPAÑA INDUSTRIAL

 excipientes especiales) que se hayan obte-
nido siguiendo las Normas de Correcta
Fabricación para API descritas en la Parte II
de las NCF (GMP) Farmacéuticas.
En consecuencia se está recuperando la
importancia farmacéutica que se daba hace
siglos a las Sustancias Activas, que eran sinó-
nimo de medicamentos, ahora con suficiente
rigor farmacéutico para mantener controlada
su actividad y limitados sus problemas
potenciales.
En la industria farmacéutica, hay dos grupos
con actividades bien diferenciadas tanto por
sus procesos de fabricación como por las
técnicas utilizadas:
• El primer grupo o sector de la química fina
farmacéutica, abarca las instalaciones quí-
micas de fabricación de materias primas
farmacéuticas que producen principios acti-
vos a partir de los productos de la química
general mayoritariamente y desde otros
orígenes en menor cantidad.
• El segundo grupo o laboratorios farma-
céuticos, integran fabricantes de medica-
mentos y suplementos alimenticios que
darán la forma galénica a los principios acti-
vos fabricados por la química fina farma-
céutica y distribuyen al público esos medi-
camentos.
El grupo de empresas que se dedica a la
fabricación de API está clasificado en la ter-
minología administrativa como C.N.A.E
2441, Fabricación de productos farmacéuti-
cos de base. Al menos aquí se reconocía la
importancia “básica” de los API en la fabri-
cación de los medicamentos.
Intentaremos resumir las características de
este sector de actividad básica, en el con-
texto europeo y de sus problemas actuales
Qué son y cómo se fabrican los API
Ya hemos comentado los diferentes orígenes
de las sustancias activas, tanto de síntesis
química, de origen vegetal, marino, animal,
de origen microbiano, de organismos modi-
ficados, de origen mineral o fruto de la bio-
tecnología, aunque en un porcentaje mayor
proceden de instalaciones químicas de fabri-
cación de materias primas farmacéuticas que
producen principios activos a partir de los
productos de la química de base y los APIs,
basados en la química orgánica siguen ocu-
pando la mayor parte de la I+D y tienen el
porcentaje más elevado de nuevos medica-
mentos lanzados al mercado.
Estas industrias son instalaciones que fabri-
can productos activos farmacéuticos a gra-
nel, productos intermedios e ingredientes
activos por síntesis, fermentación, extracción
FARMESPAÑA INDUSTRIAL
u otros procesos, fabricando por lotes en un
estricto entorno de calidad controlada y
siguiendo procedimientos normalizados de
trabajo, GMP, específicos del sector, en ins-
talaciones modernas y bien equipadas,
debido a las varias adaptaciones a las exi-
gencias de correcta fabricación farmacéutica
que les han ido afectado.
Las instalaciones no suelen ser específicas
sino que lo normal es que sean fábricas mul-
tipropósito que sirven para fabricar diferen-
tes productos. Para evitar las contaminacio-
nes cruzadas de productos activos es
necesario trabajar en un entorno limpio, con
tratamiento y filtración del aire, especial-
mente en las etapas finales de exposición
ambiente del producto, con equipos e insta-
laciones cerradas y un sistema de limpieza
muy específico del sector, normalmente rea-
lizadas in situ, (Cleaning In Place), generando
aguas residuales conteniendo disolventes
o/y productos activos.
Para fabricar un API se requieren diferentes
transformaciones que comprenden multitud
de operaciones unitarias: Reacciones quími-
cas, extracciones (líquido-líquido), separacio-
nes (líquido-líquido, líquido-sólido y gas-
sólido), fermentaciones, uso de organismos
enteros, en ocasiones modificados, destila-
ciones, secado, adsorción de gases, etc....
todas ellas en procesos discontinuos que a
veces pueden estar interrelacionadas. En
ocasiones se utiliza para el mismo producto
una combinación de diversas tecnologías,
con procesos que combinan fermentación o
extracción con síntesis química, hidrólisis y
síntesis enzimáticas y biotecnología para lle-
gar al principio activo farmacéutico final.
Los principales procesos de fabricación de
medicamentos de base son:
- Síntesis: Procesos que consisten en adicio-
nar a un reactor sustancias que reaccionan
entre sí formando un nuevo producto. Pue-
den ser reacciones químicas de adición
(halogenaciones, hidrogenaciones,...) o de
sustitución (sustitución de unos átomos por
otros en procesos como las sulfonacio-
nes,...) o cualquier otro proceso químico
general. La síntesis química es asimilable a
la síntesis general del sector de Química
Fina Orgánica tanto en las tecnologías
como en las operaciones.
- Fermentaciones: Reacciones posteriores a
la maduración de microorganismos o pro-
cesos de Biotecnología similares.
- Procesos enzimáticos: Utilizando enzimas
aislados o sistemas enzimáticos celulares,
para hidrólisis o síntesis específicas.
- Purificación: Procesos de eliminación que
incluyen operaciones muy diferentes para
separar impurezas del producto esperado,
para recuperar las sustancias adicionales del
producto que no han reaccionado, para
reducir emisiones o para preparar el pro-
ducto final (extracción, lixiviado, destilación,
precipitación, filtración, secado, adsorción,
cristalización...).
- Extracciones: A partir de plantas o restos de
animales para obtener productos que nor-
malmente están sometidos a diferentes
procesos de reacciones para cambiar molé-
culas, añadir o cambiar átomos o grupos y
operaciones de acondicionado final. Se
obtienen de diversas formas:
• Ingredientes Activos Farmacéuticos obte-
nidos de plantas y de vegetales marinos,
que se pueden utilizar directamente, previo
molido o corte, o sirven para extraer sus
principios activos y utilizar directamente
estos extractos, o para manipularlos por
transformación sintética en los API utiliza-
bles.
• APIs de origen animal, obtenidos de ani-
males enteros, glándulas, órganos, fluidos,
o tejidos y que pueden utilizarse directa-
mente, o bien utilizar sus extractos purifica-
dos o que son materia prima para la obten-
ción del Ingrediente realmente Activo.
Descripción del sector API en españa
Hemos citado algunas características espe-
ciales en la tecnología común de las empre-
sas de este sector, tanto en sus aspectos
GMP como en los de fabricación multipro-
pósito. También es un hecho diferencial su
forma de comercializar los productos que
fabrica: Estas industrias suministran a sus
clientes una información técnica extensa
(DMF, CEP y otra documentación CTD) y
venden sus productos a un gran número de
empresas, normalmente farmacéuticas, que
los utilizan como materia prima, antes de
darles su forma final y ponerlos en el mer-
cado como fármacos, sin que lleguen direc-
tamente al público consumidor.
También es típico de estas industrias la fabri-
cación de intermedios farmacéuticos para
uso en empresas del mismo sector.
Las principales características del sector API
son:
• Es un sector altamente tecnificado. Tiene
un elevado nivel de organización y planifi-
cación con técnicas y procesos muy varia-
dos.
• La adopción de sistemas de gestión reco-
nocidos internacionalmente como ICH
Q7a, ISO 9001, ISO 14001, EMAS y Com-
promiso de Progreso (Responsible Care).
ENERO/FEBRERO07 47
Materias Primas
• Elevada cantidad de materias primas de
partida y de productos sintetizados.
• Dificultades medioambientales tanto por la
producción discontinua como para el reci-
clado de disolventes y otros residuos
debido a la necesaria pureza de las especi-
ficaciones de proceso
• Capacidad para producir gran variedad de
productos y en diferente escalado, desde
kilos a toneladas.
• Desarrollo frecuente de nuevas tecnologías
y buena capacidad de investigación apli-
cada.
• Plantas y personal altamente cualificados,
capacitados para trabajar según normas
específicas de trabajo.
• Infraestructura y equipos analíticos propios.
• Departamentos especializados en las regu-
laciones específicas del sector farmacéu-
tico.
• Corto tiempo de industrialización entre las
etapas de desarrollo y producción.
• Fuertes relaciones con las universidades y
organizaciones de investigación y desarro-
llo.
Economia del sector API
Las industrias fabricantes de API en el
mundo, abarcan todos los tamaños de
empresa, desde las más pequeñas con
menos de 25 trabajadores hasta las más
grandes, multinacionales con más de 20.000
puestos de trabajo, aunque estas normal-
mente disponen de varias plantas de 150-
250 trabajadores.
En España, las empresas fabricantes exclusi-
vas de Sustancias Activas Farmacéuticas
(representada por AFAQUIM) y que no
incluye empresas con otras actividades que
las de API, tiene una ocupación media de
entorno a 100 trabajadores por empresa,
una cifra de negocio próxima a los 1.500
millones de Euros y una exportación de alre-
dedor de 1.200 millones de Euros. Esto sitúa
al sector en la segunda posición europea en
la fabricación de API.
Destaca España en fermentación de APIs,
contando con varias plantas con amplia tra-
dición en la obtención de Ácido Láctico,
Antibióticos, Dextrosas y Alcohol (no corres-
pondiente propiamente al sector API).
El sector tiene una elevada tasa de exporta-
ción ya que vende al exterior un 80% de su
producción, que principalmente va a la
Unión Europea (70%), pero también a Esta-
dos Unidos y a Japón. Esta penetración del
subsector de API Farmacéuticos en los mer-
cados internacionales produce una dinámica
de crecimiento constante, superior al 5%.
48 ENERO/FEBRERO07
Actualmente, la tendencia del sector es: pecciones previas a la utilización de los API.
• Continua globalización de la mayoría de los La situación actual, desde Octubre del 2005,
clientes, reduciendo por tanto la necesidad fecha de aplicación de las Directivas
de fabricar nuevas sustancias, al incremen- 2004/27/EC y 2004/28/EC, es que se esta-
tarse la demanda para un mismo producto. blece la obligación de que los Titulares de
• Crecimiento de la explotación del e-busi- Autorizaciones de Comercialización de medi-
ness y uso de la colaboración on-line entre camentos, para uso humano o veterinario,
el cliente y el proveedor, lo que ayuda a cumplan los principios y directrices de las
incrementar también la externalización GMP para medicamentos y se aseguren de
(outsourcing). que las sustancias activas empleadas en la
• Progresivo cambio de la fabricación de fabricación de medicamentos y determina-
intermedios hacia los países emergentes, dos excipientes, han sido fabricadas de con-
especialmente India y China. formidad con las directrices detalladas de
• Incremento de los costes de legalización prácticas de correcta fabricación de materias
(regulatorios) y validación especialmente primas -Título IV, Artículos 46 y 47 para medi-
para los pequeños productores. camentos humanos y 50 y 51 para medica-
• Incremento constante del coste medioam- mentos veterinarios- incluyendo también la
biental. manipulación parcial o la importación de los
• Incremento de costes en seguridad por API y los varios procesos de fraccionamiento,
adaptación a nuevas normativas. acondicionado o presentación anteriores a su
• Perdida de márgenes de explotación incorporación a un medicamento, incluso el
debido a la tasa de cambio Euro/Dólar/ reetiquetado o reacondicionado por los
Yen. importadores o distribuidores de estos API.
Esas GMP para API ya eran recomendadas
Entorno legal/regulatorio en un Anexo 18 de las GMP generales de
Con un importante retraso con respecto a la medicamentos desde Julio del 2001. Ahora
normativa para el sector de fabricación de están incorporadas como Anexo II de las nor-
medicamentos, las sustancias activas empe- mas y son obligatorias para los fabricantes
zaron a ser reguladas inicialmente en USA y, de sustancias activas en algunos países euro-
con más de diez años de retraso, ahora en peos, entre ellos en España, en donde la Ley
Europa, aunque con menor intensidad que 29/2006 de Garantías y Uso Racional de los
en las normas americanas al no realizarse ins- Medicamentos y Productos Sanitarios de 26
Artículo 64. Garantías para la correcta fabricación de medicamentos y de materias
primas:
2. Los laboratorios farmacéuticos deberán cumplir las normas de correcta fabrica-
ción publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, conforme a las directri-
ces detalladas sobre prácticas de correcta fabricación de materias primas estable-
cidas en el marco comunitario.
Asimismo, los fabricantes de principios activos utilizados como materias primas
deberán cumplir las normas de correcta fabricación de materias primas, publica-
das por el Ministerio de Sanidad y Consumo. A tales efectos, se entiende por
«fabricación de principios activos utilizados como materias primas» la fabricación
completa o parcial o la importación de un principio activo utilizado como materia
prima, tal y como se define en el artículo 8 de esta Ley, así como los diversos pro-
cesos de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorporación en
un medicamento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado, realizados por
almacenes mayoristas de materias primas.
Lo dispuesto en el párrafo anterior se aplicará también a determinados excipien-
tes.
... ...
El laboratorio farmacéutico únicamente podrá utilizar como materias primas prin-
cipios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en las nor-
mas de correcta fabricación de materias primas.
3. El laboratorio farmacéutico realizará los controles de calidad que procedan sobre
las materias primas, los productos intermedios de fabricación y el producto termi-
nado de acuerdo con los métodos y técnicas generalmente aceptados.

de Julio del 2006 obliga a fabricar (e impor-
tar) los API siguiendo las Normas de Correcta
Fabricación, por lo que, desde ese
momento, son de obligado cumplimiento.
Podemos ver en el anexo el Artículo 64 con
esos detalles.
Sin embargo todavía quedan diferencias
importantes con la aplicación de esta obliga-
ción en la práctica por la FDA americana,
que requiere inspección previa formal para
aprobar la fabricación de los API y luego rea-
liza inspecciones periódicas para verificar el
seguimiento del proceso de fabricación
registrado y de las GMP generales, mientras
que en Europa se deja esa inspección para
casos de riesgo de la salud y se pone en
manos del Director Técnico de la empresa
que utiliza esos API, la responsabilidad de la
certificación de ese seguimiento de normas
GMP.
No obstante, el Parlamento Europeo ha
aprobado una Declaración Escrita el pasado
12 de Diciembre del 2006, en el que se soli-
cita que se obligue a presentar certificación
de GMP después de inspección europea de
las fábricas de esos API y que se establezca
un sistema de trazabilidad que garantice el
origen de la fabricación. Ver resumen anexo.
Las autoridades sanitarias europeas deberán
seguir su aplicación.
El actual sistema de certificación de segui-
miento de GMP por la persona calificada por
la empresa que dispone de la autorización
del medicamento, el Director Técnico en
España, es un paso importante para que
conozca a fondo a sus proveedores y para
que, con su presión mediante auditorías al
proveedor, los fabricantes de API mantengan
una alta calidad de proceso GMP.
Se han establecido pues las bases para una
integración total de normativas de calidad de
las sustancias activas y los medicamentos y
se está en el camino de que se armonicen
los sistemas de seguimiento e inspección
entre las tres áreas regulatorias de la ICH,
USA, Japón y Europa.
Bibliografía:
R. Beaus Codes, Industria Farmacéutica,
Mayo/Junio 2006
Texts Adopted by Parliament, 12.12.2006
Ley 29/2006, BOE
Informe del sector español para el BREF
OFC, B&B Asesores publicado por el
MIMA, Nov. 2003