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ACTUALIZACIÓN

Anemia aplásica. Hemoglobinuria paroxística


nocturna
E. Salido Fierrez, V. Cabañas Perianes y J.M. Moraleda Jiménez
Servicio de Hematología Y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Universidad de Murcia. IMIB. Murcia. España.

Palabras Clave: Resumen


- Anemia aplásica Introducción. Los síndromes de insuficiencia medular son un grupo heterogéneo de trastornos clínica y
- Fracaso medular fisiopatológicamente distintos, pero que se caracterizan por un fallo de función hematopoyética normal
de la médula ósea.
- Hemoglobinuria paroxística
nocturna Tipos. Pueden ser congénitos (anemia de Fanconi y anemia de Blackfand-Diamond) o adquiridos, y afec-
tar de forma selectiva a una de las series (eritroblastopenia, leucopenia o trombocitopenia) o afectar de
- Hemólisis
forma global a toda la hematopoyesis. Pueden conferir un riesgo significativo de morbilidad y muerte de-
bido a su historia natural progresiva, la eventual evolución clonal y las complicaciones de la terapia su-
bóptima. Algunas de estas enfermedades se superponen y pueden ser indistinguibles en las primeras
etapas.
Síndrome de insuficiencia medular. Esta actualización trata la anemia aplásica, el síndrome de insufi-
ciencia medular más representativo y la hemoglobinuria paroxística nocturna. Aunque estas dos entida-
des se engloban dentro de los síndromes de insuficiencia medular, son fisiopatológica y clínicamente
distintas, pero tienen un comportamiento dinámico, pudiendo transformarse una en la otra o solaparse
en distintos estadios evolutivos de la enfermedad, hecho que caracteriza en general a todos los síndro-
mes de insuficiencia medular.

Keywords: Abstract
- Aplastic anemia Aplastic anemia. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
- Bone-marrow failure Introduction. The bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of clinical disorders
pathophysiologically different and characterized by failure in normal hematopoietic function of the bone
- Paroxysmal nocturnal
marrow.
hemoglobinuria
Clasification. They are classified in: congenital (Fanconi anemia and Blackfand-Diamond anemia) or
- Hemolysis
acquired, affecting selectively blood cell lineages (erythroblastopenia, leucopenia or thrombocytopenia)
or impairing the hematopoiesis globally. The risk of morbidity and death is significant due to their
progressive natural history, the risk of clonal evolution and complications of suboptimal therapy. It is not
surprising that these conditions overlap in their presentation making undistinguishable in the early
stages.
Bone marrow failure syndromes. In this chapter, aplastic anemia (AA), the most representative bone
marrow failure syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), will be described. Both are
bone marrow failure syndromes but are clinical and pathophysiologically different. Clinically, AA overlaps
with PNH in one patient, and PNH can evolve from a AA.

*Correspondencia
Correo electrónico: eduardosalido@hotmail.com

Medicine. 2016;12(20):1159-69 1159


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Anemia aplásica Este insulto autoinmune parece estimular la evolución de


la hematopoyesis clonal, aunque el mecanismo exacto toda-
Introducción vía no está claro. Recientemente se está estudiando la pre-
sencia de mutaciones clonales somáticas que se detectan has-
ta en el 50% de los pacientes con AA. Además el patrón de
La anemia aplásica (AA) o aplasia medular (AM) es una en-
estas determina distintos cambios cronológicos y distintos
fermedad que se caracteriza por una insuficiencia medular
perfiles clínicos de la enfermedad. Se trata de mutaciones
cuantitativa que afecta en mayor o menor grado a las tres
como DNMT3A y ASXL1 que están implicadas en neopla-
series hematopoyéticas. En la AA se produce una disminu-
sias mieloides malignas como los síndromes mielodisplásicos
ción de los progenitores hematopoyéticos (PPHH), y del
(SMD) y las leucemias mieloblásticas agudas (LMA), y se
tejido hematopoyético en médula ósea que es sustituido por
asocian a una peor respuesta a los tratamientos inmunosu-
grasa. La falta de producción de hematíes, leucocitos y pla-
presores y a peor supervivencia global. Los clones con estas
quetas determina una anemia, leucopenia y trombocitopenia
anomalías tienden a incrementarse y se asocian a una rápida
(o pancitopenia), y ocasiona la tríada clásica de síndrome progresión a SMD/lMA. En contraste, otros clones con alte-
anémico, infeccioso y hemorrágico. La alteración subyacente raciones somáticas como BCOR/BCORL1 y PIG-A tienden
puede ser tanto de la célula stem como del micromedioam- a desaparecer o permanecer estables y predicen una respues-
biente medular que la sustenta1. ta favorable al tratamiento inmunosupresor6,8,9.
Puede aparecer a cualquier edad, pero la AA típica es una Por último, también se ha implicado de forma activa a
enfermedad del adulto joven, si bien existe un segundo pico determinados elementos del estroma tales como células me-
de incidencia en mayores de 60 años. Su incidencia anual en senquimales que pueden favorecer la diferenciación de sub-
Europa es de 2-3 casos nuevos por millón de habitantes, conjuntos de células T CD4+ que expresan un fenotipo su-
afectando por igual a ambos sexos1,2. presor y a mutaciones en genes del complejo telomerasa que
La mayoría de las AA son adquiridas, aunque hay formas inducen un acortamiento de los telómeros, importantes en
raras congenitas (anemia de Fanconi, etc.) (tabla 1)1,2. las aplasias constitucionales (disqueratosis congénita), pero
que también pueden ser un factor de riesgo para la AA adqui-
rida probablemente porque provocan una reducción cuanti-
Etiopatogenia tativa del compartimiento de PPHH, pudiendo llegar a ser
cualitativamente inadecuado para soportar el daño mediado
La etiología de la AA adquirida es desconocida en más del por la reacción inmune10.
70% de los casos, son las denominadas AA «idiopáticas o pri-
marias». También existen casos bien documentados relaciona-
dos con agentes tóxicos, radiaciones ionizantes, fármacos y Manifestaciones clínicas
virus. Independientemente de su etiología, se produce una
disminución de la cantidad de PPHH en la médula ósea hasta El inicio de la enfermedad puede ser agudo o lentamente
un nivel que no permite la reconstitución funcional de las cé- progresivo e insidioso, con una caída gradual de los recuen-
lulas circulantes. En algunos casos existe una lesión tóxica di- tos hemoperiféricos. La AA carece de síntomas y signos
recta de los precursores hematopoyéticos, pero en su mayoría específicos, las manifestaciones clínicas son las propias del
el daño es generado por una disregulación del sistema inmune, síndrome de insuficiencia medular y dependen de la magni-
como lo demuestra la respuesta favorable de la enfermedad a tud de las citopenias. Habitualmente el paciente consulta
los tratamientos inmunosupresores3. Esta hipótesis ha sido re- por síndrome anémico (cansancio, palidez, disnea de es-
forzada por múltiples hallazgos de laboratorio, como la supre- fuerzo, etc.). De forma menos frecuente se produce hemo-
sión de la médula ósea normal in vitro por linfocitos de pacien- rragia cutánea o en mucosas de carácter leve (equimosis,
tes de AA o la presencia de células específicas CD4+ y la petequias, epistaxis,…) o fiebre asociada a una infección
presencia de células CD8+ oligoclonales4,5. La predisposición aislada. El síndrome anémico asociado a hemorragia no
genética también puede tener un papel importante. Se ha des- grave es la forma de aparición más frecuente. La infección
crito una frecuente asociación con genes HLA6. El modelo grave no es frecuente al principio. Ocasionalmente algunos
patogénico actual sugiere que determinadas infecciones víricas enfermos son diagnosticados en el curso de una revisión
y/o mutaciones dentro del compartimento de los PPHH pue- médica rutinaria. Debe hacerse una historia cuidadosa so-
den desencadenar una presentación anómala de antígenos bre exposición a fármacos, exposición ocupacional y ante-
HLA que conduce a un escape de células T autorreactivas, cedentes familiares. El examen físico no aporta datos salvo
favorecida por niveles bajos de células T reguladoras, que son los signos derivados de la anemia, infecciones o hemorra-
capaces de reconocer a los PPHH propios y promover un es- gia. La presencia de esplenomegalia, hepatomegalia o ade-
tado inflamatorio, con aumento de citoquinas tales como in- nopatías debe hacer dudar del diagnóstico de AA y deben
terferón gamma (IFN- ) y factor de necrosis tumoral alfa sugerir un diagnóstico alternativo como infección, leuce-
(FNT- ). Ambas citoquinas provocan la inhibición de la he- mia o linfoma. La presencia de ictericia debe sugerir una
matopoyesis y aumentan la apoptosis de los PPHH. La impor- aplasia posthepatitis. Las lesiones purpúricas orales
tancia del mecanismo autoinmune en la fisiopatología de la (púrpura húmeda) se asocian con recuentos de plaquetas
AM se apoya además en el hecho de la curación de algunos inferiores a 10 x 109/l y nos alertan sobre el peligro de una
casos después de recibir tratamiento inmunosupresor7. hemorragia en el sistema nervioso central3.

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ANEMIA APLÁSICA. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

En cuanto a la historia natural de la enfermedad, hay ca-


sos de AA moderada que se recuperan espontáneamente,
pero no es lo habitual, y otros que evolucionan hacia AA gra-
ve o muy grave, con una mortalidad al año cercana al 70%
sin tratamiento. La causa más frecuente de mortalidad son
las infecciones. En los casos de neutropenias severas y pro-
longadas cobran especial relevancia las infecciones fúngi-
cas3,11.
Como complicaciones tardías la AA puede tener una evo-
lución clonal a síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia
aguda mieloide o hemoglobinuria paroxística nocturna
(HPN)3.

Hallazgos en las pruebas complementarias


El diagnóstico de AA idiopática es de exclusión. La evalua-
ción diagnóstica debe incluir pruebas para descartar las etio-
logías alternativas de la insuficiencia medular, incluyendo los
síndromes de insuficiencia medular congénitos que pueden
pasar desapercibidos hasta la vida adulta.

Hallazgos en sangre periférica Fig. 1. Biopsia de médula ósea en anemia aplásica. Nótese la asuencia de tejido
medular y su sustitución por grasa.
Todos los pacientes desarrollan una pancitopenia durante la
evolución de la enfermedad, pero en el momento del diag-
nóstico solo está presente en el 83% de los casos, de forma
que inicialmente en algunos pacientes podemos encontrar mamos la celularidad medular y podemos observar la susti-
solo una o dos líneas celulares disminuidas, aunque en sema- tución del tejido hematopoyético por células linfoides, plas-
nas o meses suelen fracasar el resto, lo que permite un diag- máticas, macrófagos y mastocitos en ausencia de fibrosis,
nóstico definitivo. En estadios iniciales la trombocitopenia es pudiendo detectar áreas de hematopoyesis residual (fig. 1).
la citopenia aislada más frecuente, y la mayoría de los pacien- La presencia de células inmaduras de tipo blástico (CD34+)
tes tienen recuentos inferiores a 30 x 109/l. La anemia suele está disminuida y, cuando realizamos un análisis citogenéti-
ser normocítica y normocrómica, aunque a veces es macro- co, los resultados con frecuencia son normales. Es necesario
cítica, y característicamente hipo o arregenerativa (recuento realizar un análisis citogenético y, como en las médulas muy
de reticulocitos bajo o nulo). Dentro de la leucopenia, el re- hipocelulares no suele haber metafases suficientes, se reco-
cuento celular diferencial revela una disminución marcada mienda analizar por FISH los cromosomas 5, 7, 8 y 13. La
de los neutrófilos, aspecto pronóstico importante que se aso- trisomía 8 y la del (13q) confieren un pronóstico favorable
cia a un recuento inferior a 0,5 x 109/l con riesgo aumentado de respuesta al tratamiento inmunosupresor. La presencia de
de infecciones e inferior a 0,2 x 109/l con un pronóstico som- otros marcadores citogenéticos (como monosomía 7) no es
brío. También suele existir monocitopenia y apenas hay in- indicativa de AA (en adultos) y debe hacer sospechar de una
formación sobre los cambios en los eosinófilos y basófilos. El mielodisplasia y un riesgo de evolución clonal (neoplásico).
recuento de linfocitos suele ser normal e incluso relativa- Debe evaluarse un cilindro de al menos 2 cm o con 10 espa-
mente elevado, aunque durante la evolución el 40% desarro- cios medulares si es de tamaño inferior12,13.
llan linfopenia. Por tanto, no es infrecuente detectar inicial-
mente neutropenia sin leucopenia. Existen pocos datos
acerca de la función celular, aunque presumiblemente dicha Criterios diagnósticos y dignóstico diferencial
función está conservada3,11.
Debemos realizar un diagnóstico diferencial con todos aque-
Citología e histopatología de la médula ósea llos procesos que cursen con pancitopenia congénita o ad-
El aspirado de médula ósea no es una prueba válida para el quirida (tablas 1 y 2). La clínica y el estudio medular suelen
diagnóstico de la AA, pero puede ayudar al diagnóstico dife- ser suficientes para excluir la mayoría de estos procesos, pero
rencial. Típicamente contiene poca celularidad hematopoyé- cabe destacar algunas pruebas importantes que no debemos
tica con aumento de adipocitos, aunque en algunos casos nos olvidar12:
podemos encontrar con celularidad hematopoyética normal 1. Debe hacerse un análisis de expresión de las proteínas
e incluso aumentada, lo que refleja la distribución heterogé- unidas a la membrana por grupos glucosil fosfatidilinositol
nea o «parcheada» de la lesión medular aplásica, en la que (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identificación de
pueden coexistir áreas de celularidad conservada con otras clonas deficientes en GPI-AP) mediante citometría de flujo
donde está ausente. La biopsia de médula ósea constituye la (CMF) de alta sensibilidad para detectar clonas de HPN. Los
prueba esencial para el diagnóstico de la AA. Con ella esti- clásicos test de Ham y Sucrosa se consideran obsoletos en la

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1 3. Ausencia de otras causas que justifiquen estos hallaz-


Clasificación de los síndromes de insuficiencia medular
gos.
Insuficiencias medulares Adquiridas Congénitas o constitucionales La gravedad de la enfermedad está en relación con la
Globales profundidad de las citopenias, por lo que el Grupo de Estu-
AA adquirida Anemia de Fanconi dio Internacional de la Anemia Aplásica14 definió unos crite-
Disqueratosis congénita rios para definir la AA grave basados en una médula con me-
Selectivas nos del 25% de celularidad o menos del 50% de celularidad
Eritroblastopenias Aplasia pura de Síndrome de Blackfan-Diamond con menos del 30% de células hematopoyéticas y, además, al
serie roja (eritrogénesis imperfecta)
menos dos de los siguientes: recuento de neutrófilos inferior
Timoma (del 30-50%
de las secundarias) a 0,5 x 109/l, recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/l y
Neoplasias anemia con un recuento de reticulocitos absolutos inferior a
Conectivopatías 20 x 109/l. Aquellos pacientes con un recuento de neutrófilos
(lupus eritematoso inferior a 0,2 x 109/l tienen un pronóstico extremadamente
sistémico, artritis
reumatoidea, etc.) adverso y se caracterizan por tener una AA muy grave.
Infección por Hoy en día se considera que el pronóstico a largo plazo
parvovirus B19
de la AA menos grave con requerimientos transfusionales (de
Fármacos
(antiepilépticos, hematíes y/o plaquetas) es similar al de la AM grave y que la
isoniazida,
sulfamidas, distinción entre grave y muy grave es poco práctica, ya que
azatioprina, etc.) tienen el mismo pronóstico15.
Trombocitopenias Idiopática Amegacariocítica con o sin ausencia
de radio
Farmacológica/
tóxicas
Neutropenias Idiopática Síndrome de Kostmann
Pronóstico y tratamiento
Farmacológica/ Disgenesia reticular
tóxicas
Síndrome de Schwachmann- El pronóstico y tratamiento (desde trasplante a fármacos in-
Diamond munosupresores) depende de la severidad de la AA. La su-
AA: anemia aplásica. pervivencia media de los pacientes con AA no tratados es de
3 a 6 meses con solo el 20% de supervivientes en el primer
TABLA 2 año. La mayoría de los pacientes fallece por hemorragia o
Diagnostico diferencial. Causas de la anemia aplásica adquirida infección. Sin embargo, con un tratamiento precoz, el 75%
Síndromes mielodisplásicos
de los pacientes con AA tienen posibilidades de curación.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Aquellos pacientes con AA menos grave y que no requieren
Leucemias agudas transfusiones de hematíes o de plaquetas pueden ser tratados
Sindromes linfoproliferativos de forma conservadora, ya que existen casos ocasionales de
Mielofibrosis recuperación espontánea14.
Metástasis medulares El tratamiento se basa en tres aspectos14,16-18:
Enfermedades autoinmunes 1. Evitar la exposición al agente causal si se conoce.
Hiperesplenismo 2. Tratamiento de soporte mediante transfusiones de
Anemia megaloblástica concentrados de hematíes cuando hay clínica de síndrome
Hepatopatía crónica anémico, transfusión de plaquetas en caso de hemorragias
Tuberculosis medular activas y administración de antibioterapia en caso de infec-
Sepsis ciones. No está clara la eficacia de la transfusión profiláctica
de granulocitos. En general, si la situación clínica lo permite,
se debe restringir la política transfusional en los pacientes
actualidad, habiendo sido desplazados por la CMF para de- candidatos a trasplante de PPHH solo a los casos necesarios,
tección y diagnóstico de la HPN. por el riesgo de aloinmunización. La irradiación de los pro-
2. Realizar un cariotipo medular para detectar anomalías ductos celulares es recomendable para profilaxis de la enfer-
cromosómicas típicas de un SMD o de una leucemia aguda, medad, injerto contra huésped transfusional, sobre todo en
a veces estos trastornos comienzan con una pancitopenia e pacientes sometidos a trasplante de PPHH o inmunosupre-
incluso con hipoplasia medular. sión. También es recomendable emplear productos de do-
3. En pacientes jóvenes se debe realizar un test de fragi- nantes con serología negativa para citomegalovirus en pa-
lidad cromosómica para descartar la anemia de Fanconi. cientes no infectados previamente por este virus o emplear
El diagnóstico de AA se establece cuando concurren los productos desleucotizados (filtrados) para disminuir el riesgo
siguientes parámetros: de infección por citomegalovirus. El empleo de factores de
1. Criterios en médula ósea: menos de 25% de tejido crecimiento hematopoyéticos como G-CSF o eritropoyetina
hematopoyético en la celularidad medular total (que estará es controvertido, de eficacia dudosa y debe ser individualiza-
sustituido por adipocitos, fibroblastos, etc.). do. Como tratamiento de la aplasia el G-CSF no debe em-
2. Criterios en sangre periférica: presencia de dos o más plearse solo sino en combinación con tratamiento inmuno-
citopenias (hemoglobina menor de 10 g/dl, neutrófilos infe- supresor y en casos de fiebre neutropénica puede ser
riores a 1,5 x 109/l, plaquetas inferiores a 50 x 109/l). recomendable su uso.

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ANEMIA APLÁSICA. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

3. Tratamiento específico. Los principales tratamientos Hemoglobinuria paroxística nocturna


específicos de la AM son el trasplante de PPHH y el trata-
miento inmunosupresor. Introducción
Trasplante de progenitores hematopoyéticos en la anemia
La HPN o síndrome de Marchiafava Micheli se describió
aplásica
como una entidad clínica diferenciada en el año 188219. Se
El trasplante alogénico de PPHH consiste en la infusión de
caracterizada por hemólisis intravascular y trombosis princi-
células progenitoras hematopoyéticas de un donante sano
palmente venosa, y se asocia en algunos casos a anemia
HLA-compatible para reconstituir la hematopoyesis y la in-
aplásica20. Aunque fue William Gull en 1866 quien describió
munidad del receptor. Previamente se administra un régi-
que el pigmento excretado en orina no correspondía a
men de preparación llamado tratamiento de acondiciona-
glóbulos rojos, fueron los trabajos de Marchiafava y Micheli
miento que consiste en la combinación de gammaglobulina
en 1911 y 1931 los que merecieron poner sus nombres como
antitimocítica y ciclosfosfamida, cuya finalidad es lograr una
adecuada inmunosupresión en el receptor para evitar el re- epónimo a esta enfermedad18.
chazo de las células infundidas del donante. El trasplante de La HPN es una enfermedad que se caracteriza por una
PPHH es el tratamiento de elección en pacientes con AA activación descontrolada y continuada del sistema del com-
grave/muy grave menores de 50 años y que disponen de un plemento que provoca la destrucción crónica de los glóbulos
donante HLA compatible, habitualmente un hermano. La rojos (hemólisis), potencialmente mortal. Los pacientes tie-
supervivencia en estos casos es del 90% entre los 5-10 años nen una expectativa de vida acortada debido a sus complica-
desde el trasplante. Las principales complicaciones del tras- ciones, principalmente tromboembólicas, y una mediana de
plante de PPHH son el rechazo del injerto, cuya incidencia supervivencia de 10 a 15 años desde el diagnóstico19,20.
aumenta en los pacientes que previamente han sido poli- Puede aparecer tanto en hombres como en mujeres de
transfundidos y se han sensibilizado, la enfermedad injerto cualquier raza, origen y edad20. La edad media de aparición
contra huésped (EICH), complicación grave provocada por se sitúa en la tercera década de la vida, aunque aproximada-
los linfocitos alorreactivos del donante que reconocen como mente el 10% de los pacientes comienzan a desarrollar sín-
extraños los tejidos del receptor, y las infecciones a menudo tomas a los 21 años o antes20.
graves, ocasionadas por la profunda inmunodepresión y neu- La HPN está catalogada como una enfermedad rara se-
tropenia que tienen estos pacientes. La fuente de PPHH re- gún la Organización Mundial de la Salud (aquellas con una
comendada es la médula ósea (para las enfermedades malig- prevalencia inferior a 5 casos/100.000 habitantes), pero exis-
nas, la fuente de PPHH más utilizada actualmente son los ten pocos estudios y hasta el momento no se ha estimado su
PPHH movilizados a sangre periférica). Dado que la AA no prevalencia con exactitud. La incidencia se sitúa entre 1 caso
es una enfermedad neoplásica, la EICH crónica (más fre- por 100.000 habitantes a 5 casos por millón de habitantes y
cuente cuando la fuente de los progenitores es la sangre pe- con variaciones geográficas (se ha estimado una mayor pre-
riférica) no aporta ninguna ventaja. En caso de no disponer valencia en algunas regiones como Tailandia y otros países
de un donante HLA compatible, se puede considerar un tras- del Lejano Oriente)20. En un estudio dirigido se determino
plante de un donante alternativo (donante no emparentado, la incidencia en 0,13/100.000/año con una prevalencia de
sangre de cordón umbilical o haploidéntico) en los pacientes 1,59 por 100.000 habitantes)21.
en los que fracasa el tratamiento inmunosupresor. El tras-
plante de PPHH tiene una probabilidad de curación del
70-90%, pero la morbimortalidad respecto al tratamiento Fisiopatología
inmunosupresor es mayor14,16,17.
La HPN es una enfermedad clonal de las células progenito-
Tratamiento inmunosupresor ras hematopoyéticas que se origina por una mutación somá-
Se basa en la combinación de globulina antitimocítica y ci- tica adquirida del gen fosfatidil-inositol-glicano del grupo A
closporina. Está indicado como primera línea para los pa- (phosphatidylinositol glycan class A gene —PIGA-A—), situado
cientes con AA grave/muy grave, mayores de 50 años y en los en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1). Este gen codi-
menores de 50 años con AA grave/muy grave sin donante fica la síntesis del grupo de anclaje glucosil-fosfatidil-inositol
HLA compatible y también como primera línea en la AM no (glucosylphosphatidyl inositol —GPI—), necesario para que nu-
grave. La probabilidad de respuesta es del 40-90%; en los no merosas proteínas de membrana se fijen a la superficie celu-
respondedores la supervivencia a largo plazo se sitúa entre el lar. Entre estas proteínas se encuentran el inhibidor de la lisis
55-90%, globalmente algo inferior a la del trasplante. Sin de membrana (MIRL, CD59) y el factor acelerador de la
embargo, los pacientes respondedores alcanzan superviven- degradación del complemento (DAF, CD55), ambos inhibi-
cias superiores al 80% (próximas a las del trasplante). Como dores fisiológicos de la activación del complemento, y su au-
desventaja respecto al trasplante son más frecuentes las recaí- sencia produce hemólisis y activación de la hemostasia entre
das (25-35%) y a largo plazo existe un riesgo de evolución otros efectos22,23.
clonal (SMD, leucemia aguda, HPN). Los principales facto- El sistema del complemento forma parte de la inmuni-
res predictivos de respuesta al tratamiento inmunosupresor dad innata o adquirida y su función es defendernos de las
son la edad inferior a 60 años y el menor intervalo diagnós- infecciones, eliminar restos celulares y complejos inmunes
tico-tratamiento (precocidad del tratamiento)17. circulantes. Esto lo hace a través de dos mecanismos: dis-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

parando la inflamación y señalando o «etiquetando» sus- ¿Qué ocurre en la hemoglobinuria paroxística nocturna?
tancias patógenas y eliminándolas mediante un mecanis- En las células de los pacientes con HPN, no existe DAF ni
mo lítico. Esta etiqueta es la molécula de C3, la proteína CD59, debido a que les falta su anclaje glicolipídico, por tan-
más abundante en el plasma tras la albúmina y las inmu- to, se produce un desequilibrio entre activación y regulación.
noglobulinas, que circula de forma inactiva. Cuando C3 se Por un lado, al faltar DAF se acumula mucho más C3b, por
activa cambia de conformación estructural y se expone un lo que se dispara el circuito de amplificación y se activa más
enlace covalente. Además, actúa la convertasa de C3 que la vía lítica de ataque a la membrana y, por otro lado, al faltar
escinde C3 en C3a y C3b y este último se ancla mediante CD59 se va a formar una cantidad grande de complejo de
dicho enlace a la membrana celular que está activando el ataque a la membrana que lisa finalmente la célula por cho-
complemento. Esto inicia un circuito de amplificación que osmótico22,23. Hoy día se sabe que en los pacientes en los
que, cuando supera un umbral dispara la activación del que solo hay ausencia de DAF no se produce hemólisis intra-
complemento por la vía terminal con dos consecuencias vascular, por tanto es la ausencia de CD59 la que está deter-
importantes: la activación de C5 con liberación de C5a, minando la sensibilidad de los eritrocitos a la lisis por com-
potente molécula proinflamatoria, y la formación de un plemento. Por tanto, cuando estas dos proteínas están
completo multiproteico que se fija a la membrana creando ausentes, la sensibilidad de las membranas celulares a la ac-
un poro y lisando la célula por un choque osmótico24. El ción lítica del complemento aumenta de manera muy signi-
sistema complemento es muy eficaz y a la vez peligroso, ficativa22,23 (fig. 2).
por lo que está muy regulado para evitar una activación
descontrolada. El complemento normalmente solo se ac- Mecanismos de trombosis en la hemoglobinuria paroxística
tiva cuando los mecanismos de activación superan a los de nocturna
regulación22. Entre otras proteínas reguladoras del com- La lisis por complemento produce una anemia hemolítica de
plemento se encuentran DAF (CD55) y MIRL (CD59). carácter intravascular pero, además, disregula el sistema he-
Por un lado, DAF disocia la convertasa C3 y controla el mostático a favor de la trombosis de forma importante. El
circuito de amplificación de C3b, y CD59 impide que se mecanismo más importante al que se atribuye la trombosis es
forme el complejo de ataque a la membrana en la vía final. la propia hemólisis y la liberación masiva de hemoglobina.
Cuando hay depósito de C3b en la superficie celular, pro- La hemoglobina libre intravascular atrapa y consume el
teínas reguladoras como factor H en plasma, DAF o MCP óxido nítrico (NO) produciendo una vasoconstricción peri-
son capaces de eliminar esta «etiqueta», no obstante, férica, alterando el endotelio vascular y produciendo libera-
siempre hay un poco de escape y, por tanto, de activación ción de radicales libres. Además de la alteración endotelial,
sobre dicha superficie, y es entonces CD59 la proteína que las plaquetas se activan y generan una gran cantidad de mi-
bloquea definitivamente la formación del complejo de ata- crovesículas por un mecanismo de exocitosis. Cuando una
que a la membrana22,23 (fig. 2). célula detecta que el complejo de ataque se está depositando
sobre ella, la célula trata de englobar dicho complejo de
ataque y eliminarlo y, para
ello, generan vesículas de exo-
citosis que exponen las partes
internas de las membranas ce-
Vía de las lectinas Vía clásica Vía alternativa lulares que a su vez disparan el
sistema de la coagulación y
Eliminación de inmunocomplejos
C3 retroalimentan también el
Opsonización microbiana
C3-convertasa Inhibidor natural: CD55 propio sistema del comple-
Proximal

C3b Amplificación mento. Pero también existen


Anafilotoxina débil C3a
otros mecanismos implicados
C5-convertasa
como la formación de poten-
tes moléculas proinflamatorias
C5 (C5a y C5b), activadores de
los neutrófilos y fagocitos, que
C5b
C6 generan gran cantidad de elas-
Terminal

C7
C8
C9
tasa que a su vez genera más
Inhibidor natural: CD59 C5a en otro circuito de ampli-
C5a C5b-9 ficación que dispara la infla-
Potente anafilotoxina Complejo de ataque a
Quimiotaxis membrana Destrucción mación y favorece la trombo-
Anafilaxia Consecuencias Proinflamatoria Lisis celular Consecuencias de células sis. Además hay proteínas que
Inflamación Activación leucocitaria Proinflamatoria Inflamación
Trombosis Activación endotelial Activación plaquetaria intervienen en la coagulación
Trombosis
Protrombótica Activación leucocitaria que precisan estar ancladas
Activación endotelial
Protrombótica
por mecanismo glicolipídico y
este defecto podría ayudar a
estimular los mecanismos
Fig. 2. Sistema complemento y puntos clave en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
trombóticos25.

1164 Medicine. 2016;12(20):1159-69


A
ANEMIA APLÁSICA. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

Manifestaciones clínicas dominal, visceral, cerebral, cutánea). Más raramente pueden


ser trombosis arteriales (15%), fundamentalmente en arte-
rias cerebrales y coronarias. La localización más frecuente y
La expresividad clínica de la HPN es muy variable, existien-
grave es la trombosis de la vena hepática o síndrome de
do casos con poca sintomatología y otros muy graves e inca-
Budd-Chiari, el cual se presenta en 15-30% de los pacientes
pacitantes. La supervivencia media se sitúa en torno a los
con HPN. Es importante saber que, aunque la trombosis se
10-15 años tras el diagnóstico (sin tratamiento)19.
relaciona fundamentalmente con la hemólisis, se ha visto que
cualquier clona, por pequeña que sea implica un riesgo trom-
Anemia hemolítica y hemoglobinuria
bótico y además el tamaño de la clona se asocia a dolor ab-
La anemia hemolítica es la principal manifestación de la en-
dominal, dolor torácico y hemoglobinuria19,25-28.
fermedad y genera hemoglobinuria en la cuarta parte de los
pacientes. Clínicamente la enfermedad se caracteriza por una
Otras complicaciones
hemólisis intravascular crónica con tendencia a la anemia y
Hasta el 65% de los pacientes desarrollan enfermedad renal
trombosis, y un componente variable de insuficiencia medu-
crónica, siendo un estadio grave (estadio 3 o superior) en el
lar con la correspondiente anemia, trombopenia y leucope-
21% de los pacientes. La enfermedad renal crónica suele ser
nia. Sin embargo, en la actualidad se considera la HPN como
progresiva y requerir diálisis. También pueden desarrollar
una enfermedad sistémica polimorfa que puede afectar a va-
hipertensión pulmonar grave y afectación del músculo liso y
rios órganos simultáneamente (riñón, hígado, pulmón, siste-
otra sintomatología derivada de la hemólisis. La depleción de
ma nervioso central, corazón). En realidad la HPN casi nun-
NO ocasiona disfagia, disfunción eréctil, dolores abdomina-
ca es paroxística sino crónica, aunque a veces los pacientes
les, dolor torácico y típicamente una astenia profunda que
tienen crisis de agudización paroxística y emiten con fre-
suele ser muy invalidante19,29.
cuencia orinas obscuras (hemoglobinuria), especialmente
por la mañana o tras factores desencadenantes (fiebre, dolo-
Fracaso medular
res abdominales, etc.), prueba de su carácter intravascular.
Existe una estrecha relación entre la HPN y AM. De hecho,
Las exacerbaciones nocturnas se deben al incremento de la
la mayoría de los pacientes con HPN tienen cierto grado de
hemólisis durante el sueño por la acidificación del suero aso-
insuficiencia medular y citopenias, a parte de la mencionada
ciada a la ralentización de la función respiratoria19,26. La he-
anemia hemolítica. Incluso aunque los recuentos hemoperi-
mólisis crónica se demuestra mediante una hemosiderinuria
féricos sean normales, la médula ósea tiene una disminución
persistente en el sedimento de orina, detectable por la tin-
de la hematopoyesis29.
ción de Perls, que hace que los pacientes padezcan un estado
de ferropenia asociado que puede agravar más la anemia (fig.
Asociación con otras enfermedades hematológicas
3).
Se desconoce hoy día el significado de la aparición de clonas
HPN en el contexto de otras enfermedades hematológicas,
Trombosis
incluso en personas sanas. Se postula que la aparición de una
Las complicaciones más frecuentes de la HPN son los
clona HPN podría ser un mecanismo defensivo ante la apa-
fenómenos tromboembólicos, ocurren en casi la mitad de
rición de una clona defectuosa al favorecer su reconocimien-
los pacientes, y constituyen la principal causa de mortalidad
to y eliminación por el sistema inmune, y que en el contexto
de la enfermedad (entre el 40 y el 67% de los pacientes según
de la existencia de un daño inmune la célula con la mutación
las series). Las trombosis son principalmente venosas,
PIG-A escaparía al reconocimiento por parte del sistema in-
característicamente recurrentes y de localización inusual (ab-
munológico. Sin embargo, se necesitaría una segunda muta-
ción somática para que este clon adquiriera una ventaja pro-
liferativa sobre el resto de la hematopoyesis (fig. 4). La

Paso 1 Paso 2
Paso 3
Mutación Ataque
Ventaja de
somática inmunológico
crecimiento
de PIG-A Daño selectivo

Células deficientes Células Células


en GPI seleccionadas expandidas

Células madre Déficit dell anclaje Selección


ió Expansión
ó similar
hematopoyéticas GPI inmunológica a un tumor benigno
normales

Fig. 4. Aparición y expansión de la clona HPN (hemoglobinuria paroxística


Fig. 3. Hemosiderinuria (tinción de Perls en orina), nótese la hemosiderina en
nocturna).
color azul.

Medicine. 2016;12(20):1159-69 1165


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

,TABLA 3
A Clasificación de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
SMD hipoplásico
Tipo Hemólisis Médula Clon HPN
Clásica +++ Normal Generalmente
Hiperplasia roja cercano al 50%
HPN reactiva
Asociada +/++ Patología medular Generalmente
asociada < 30%
NMPC SMD AA (SMD, AA, MF)
Subclínica No Normal Generalmente < 1%
LLG
AP AA: anemia aplásica; SMD: síndrome mielodisplásico; MF: mielofibrolisis.
R

B
Hemoglobinuria paroxística nocturna asociada a otras
HPN hemopatías
Estos pacientes presentan hemólisis intravascular menos im-
portante y asociada a otra hemopatía, como puede ser ane-
mia aplásica o síndrome mielodisplásico.
Aplasia Médula ósea sana Leucemia
medular aguda Hemoglobinuria paroxística nocturna subclínica
No hay hemólisis pero se detectan pequeños clones de célu-
las deficientes en GPI al realizar un análisis por citometría de
flujo.
HPN y AA al inicio 20%
SMD Esta clasificación es la más usada desde 2005, pero actual-
HPN procedente de AA 20-30%
mente las fronteras entre grupos no están muy bien definidas,
AA procedente de HPN 15%
sobre todo en clones pequeños, y dado que es una enfermedad
SMD procedente de HPN 5%
dinámica esta clasificación está actualmente en revisión.
SMD procedente de AA 10-20%

Fig. 5. Síndromes de insuficiencia medular. Aunque los mecanismos fisiopa-


tológicos sean distintos, a veces puede haber solapamiento entre unos y Pruebas de laboratorio
otros (A) y transformarse unos en otros (B). AA: anemia aplásica; APR: apla-
sia pura roja; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LLGG: leucemia de
linfocitos grandes granulares; NMPC: neoplasia mieloproliferativa crónica; Durante muchos años el test de Ham y la prueba de sucrosa
SMD: síndrome mielodisplásico. han sido los métodos de elección de diagnóstico de la HPN.
Estas pruebas presentan una baja sensibilidad, incluso pue-
den dar falsos positivos y no permiten cuantificar el clon, por
lo que hoy día están obsoletas y no deben utilizarse para el
asociación de la HPN y otros síndromes de insuficiencia diagnóstico de HPN ni para el detección de clonas HPN.
medular es un hecho, especialmente con la AA (fig. 5A). En- Hoy día el método de elección para el diagnóstico de la en-
tre el 10 y el 25% de los pacientes con HPN pueden desa- fermedad es la CMF de alta sensibilidad. La CMF es capaz
rrollar una AA secundaria y viceversa, una AA puede comen- de detectar expresión de determinadas proteínas ancladas a
zar inicialmente como un clon HPN pequeño o aparecer GPI en la membrana de los hematíes y leucocitos. En la ac-
durante su evolución, este puede permanecer estable o evo- tualidad, la sistemática de estudio está estandarizada y para el
lucionar con el tiempo a una verdadera HPN clásica hemo- diagnóstico inequívoco de HPN se requiere la demostración
lítica e, incluso, puede suceder que posteriormente reaparez- de la deficiencia de al menos 2 proteínas ancladas a GPI en
ca el componente aplásico o se entremezcle con el al menos 2 poblaciones celulares diferentes. El tipo de mues-
hemolítico (fig. 5B)29. tra utilizado es la sangre periférica y la identificación del dé-
ficit en la expresión GPI se realiza en un primer paso en
granulocitos neutrófilos y en monocitos, y en caso de demos-
Clasificción clínica trar deficiencia en proteínas ancladas por GPI se realiza un
segundo paso en hematíes. El análisis de los leucocitos neu-
En función del tamaño de la clona (determinado por CMF) trófilos y monocitos es el mejor método para evaluar el ta-
y del análisis de la médula ósea, el International PNH Interest maño del clon deficitario en GPI, mientras que en los linfo-
Group clasificó la HPN en tres grandes grupos que se enu- citos, dada su vida media larga no son una población
meran a continuación (tabla 3)27. adecuada. Los hematíes tampoco constituyen la población
ideal al ser células sometidas a hemólisis y al estar muchas
Hemoglobinuria paroxística nocturna clásica veces los pacientes transfundidos, por lo que los leucocitos
Se caracteriza por la presencia fundamentalmente de hemólisis (neutrófilos y monocitos) constituyen la población ideal para
intravascular. Existe un porcentaje elevado de granulocitos de- detectar clones HPN y para realizar el seguimiento20,30.
ficientes en GPI y una población mayoritaria de hematíes tipo En muchos pacientes se observa un déficit prácticamente
III (completamente deficientes en proteínas asociadas a GPI). total de moléculas GPI, mientras que en otros las células son

1166 Medicine. 2016;12(20):1159-69


ANEMIA APLÁSICA. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

capaces de sintetizar pequeñas cantidades de estas moléculas; Tratamiento


como consecuencia de ello, las diferentes proteínas asociadas
a GPI sintetizadas compiten por unirse a los residuos disponi-
Existe un porcentaje variable, aunque en general pequeño, de
bles de GPI, lo que da lugar a patrones de expresión de
clonas HPN en distintas situaciones. Las situaciones en las
proteínas asociadas a GPI en los que se observa un déficit total
que más frecuentemente nos vamos a encontrar clonas HPN
de unas y parcial de otras. Este fenómeno se observa principal-
son la AA y la anemia hemolítica Coombs negativa. Por ello
mente en hematíes y permite subdividirlos en 3 tipos de acuer-
se ha establecido la necesidad de realizar una detección de
do con su reactividad por CMF para proteínas asociadas a
poblaciones HPN mediante CMF en diferentes situaciones32
GPI, como CD59: hematíes de tipo I, son los que presentan
(tabla 4). Además es necesario un seguimiento en caso de
una expresión normal de proteínas ancladas a GPI; hematíes
encontrar una clona por pequeña que sea.
de tipo II, muestran una expresión reducida de estas proteínas
pero claramente detectable y hematíes de tipo III, completa-
mente deficientes en su expresión. Los pacientes que presen- Indicaciones para el estudio de poblaciones
tan HPN clásica con crisis hemolíticas suelen tener una
proporción mayoritaria de hematíes tipo III, mientras que
de hemoglobina paroxística nosturna
aquellos en quienes la HPN se asocia con AM presentan (clonan HPN)
hematíes tipo II, asociados o no a pequeños clones de tipo
III31. Aparte del estudio de CMF, el resto de pruebas obligato- El principal objetivo del tratamiento de la HPN es reducir la
rias al diagnóstico son32 las que enumeramos a continuación. hemólisis y minimizar el riesgo de complicaciones sistémicas
de la enfermedad.
Hemograma completo con reticulocitos Es necesario un tratamiento de soporte basado en trans-
Muestra una anemia moderada o grave con ligero descenso fusión de concentrados de hematíes, suplementos de ácido
del recuento de leucocitos y plaquetas. En la forma asociada fólico y sulfato ferroso, profilaxis antitrombótica y trata-
a aplasia este descenso puede ser mayor, mientras que en la miento anticoagulante de las trombosis27,31.
forma clásica predomina la anemia. Esta suele ser normocí- Hasta el año 2007 no existía un tratamiento específico de
tica y normocrómica, aunque si existe ferropenia asociada la enfermedad. El tratamiento se basaba en hidratación, ad-
puede ser microcítica-hipocrómica. Los reticulocitos suelen ministración de concentrados de hematíes lavados en casos
estar elevados en la forma clásica, mientras que si existe apla- de anemia sintomática o episodios agudos de hemoglobinu-
sia o hipoplasia se aprecia reticulocitopenia. ria. El tratamiento farmacológico empleado resultaba bas-
tante ineficaz, y se basaba en el empleo de corticoides cuando
Pruebas bioquímicas predominaba la hemólisis y andrógenos en altas dosis o in-
Es necesario evaluar el grado de hemólisis intravascular. Para munosupresores cuando predominaba la aplasia, con algunas
ello es fundamental determinar los niveles de lactatodeshidro- respuestas19,20,27,31.
genasa (LDH) que son un fiel reflejo de esta. Habitualmente Desde el año 2007, tanto la European Medicines Agency
la LDH está muy elevada en la forma clásica, mientras que en (EMA) como la Food and Drug Administration aprobaron el tra-
la forma asociada a aplasia suele estar normal o ligeramente tamiento con eculizumab para los pacientes con HPN predo-
aumentada. En el caso de hemólisis intravascular, un excelente minantemente hemolítica. Eculizumab es un anticuerpo mo-
marcador de esta es el consumo de haptoglobina y la presencia noclonal humanizado que actúa bloqueando la proteína C5
de hemosiderinuria. Otras determinaciones obligatorias son la del complemento, con lo que impide la activación del comple-
bilirrubina indirecta, niveles de eritropoyetina, perfil ferroci- mento terminal y, por tanto, inhibe la hemólisis. Eculizumab
nético, creatinina, aclaramiento de creatinina, proteinuria y ha demostrado beneficio disminuyendo la hemólisis, redu-
sedimento de orina y pro-BNP o NT-ProBNP. ciendo las necesidades transfusionales y los síntomas derivados
de la disfunción del músculo liso ocasionados por la depleción
Examen de médula ósea
El aspirado de médula ósea es otra prueba obligatoria al TABLA 4
diagnóstico. Debe incluir tinción de Perls y, en determinados Indicaciones para la detección de clonas HPN
casos, es recomendable realizar un análisis citogenético y una
Situación clínica Frecuencia clona
biopsia medular.
Anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa 22,7%
Trombosis no explicadas, venosas o arteriales, en
Otros estudios pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:
Son importantes para determinar el grado de afectación sis- pacientes jóvenes, presencia de trombosis en localizaciones
inusuales (venas intraabdominales, síndrome de Budd-Chiari,
témica e incluyen pruebas de imagen como ecografía cerebrales, dérmicas, etc.), evidencia de hemólisis y/o citopenia 1,4%
Doppler abdominal, ecocardiografía Doppler y si hay evi- Hemoglobinuria o hemosiderinuria 18,9%
dencia de hipertensión pulmonar una angiotomografía com- Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente durante
el seguimiento) 26,3%
putadorizada (TC) pulmonar, resonancia magnética (RM)
Síndrome mielodisplásico hipoplásico 5,5%
craneal o angio-TC craneal en caso de cefalea u otros sínto- Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto (ICUS) 5,7%
mas neurológicos y evaluación mediante RM de los depósi- Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no
tos de hierro hepático y renal que acaecen como consecuen- aclarada con evidencia de hemólisis
cia de la hemólisis crónica y la hemosiderosis transfusional. HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna.

Medicine. 2016;12(20):1159-69 1167


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 5
Indicaciones para el tratamiento con eculizumab
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
1. Anemia hemolítica intravascular crónica con valores de LDH 1,5 veces por encima este artículo no aparecen datos de pacientes.
del límite superior normal (LSN) y sintomatología clínica debida a anemia hemolítica,
pudiendo manifestarse, entre otros síntomas, como una importante afectación de la
calidad de vida Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
2. Trombosis atribuible a HPN Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
3. Insuficiencia renal crónica atribuible a HPN, o episodios repetidos de insuficiencia de pacientes.
renal aguda
4. Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis
5. Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torácico resultante en limitación de la
actividad normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnóstico Bibliografía
establecido de hipertensión pulmonar cuando otras causas de la misma hayan sido
excluidas
Importante Muy importante
6. Afectación del músculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal,
lumbar o espasmo esofágico con historia de disfagia) que requieren hospitalización o
toma habitual de analgésicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
7. Embarazo, dado el alto riesgo trombótico que representa, mayor aún en una
paciente con HPN, tanto para la madre como para el feto, y la evidencia a favor de
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
eculizumab para su prevención en la gestación. Su uso deberá valorarse de forma
individualizada
✔ Epidemiología
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH: lactatodeshidrogenasa.

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renal y la hipertensión pulmonar. Asimismo ha demostrado 3. Vallejo JC. Insuficiencia medulares. Aplasia medular. En: Moraleda JM,
una reducción del riesgo de trombosis en un 85%, y la dismi- editor. Pregrado de Hematología. 3ª ed. Madrid: Luzán 5 S.A.; 2011. p.
167-80.
nución de dicho riesgo en aquellos casos ya tratados con anti- 4. Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS.
coagulantes orales de forma secundaria28,33-39. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular trac-
king of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 se-
Eculizumab ha cambiado la historia natural de esta enfer- quencing. Lancet. 2004;364:355-64.
medad, de forma que hoy día la supervivencia y la calidad de 5. Kordasti S, Marsh J, Al-Khan S, Jiang J, Smith A, Mohamedali A, et al.
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a la de la población sana emparejada según edad y sexo. ✔6. Babushok DV, Perdigones N, Perin JC, Olson TS2, Ye W2, Roth
JJ, et al. Emergence of clonal hematopoiesis in the majority of pa-
Actualmente el tratamiento con eculizumab está aproba- tients with acquired aplastic anemia. Cancer Genet. 2015;208:115-
do para las indicaciones reflejadas en la tabla 5. 28.
Dada su eficacia demostrada, recientemente la EMA ha ✔7. Young NS. Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
aprobado también su indicación para los pacientes con «alta Program. 2013;2013:76-81.
actividad de la enfermedad», independientemente de los an- ✔8. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida
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transfusionales. La alta actividad de la enfermedad se define ✔9. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia.
Blood. 2016; 128(3)337-47.
como hemólisis elevada (LDH superior 1,5 veces el límite 10. Bacigalupo A, Valle M, Podestà M, Pitto A, Zocchi E, De Flora A, et al.
superior de la normalidad), junto con uno o más de los si- T-cell suppression mediated by mesenchymal stem cells is deficient in
patients with severe aplastic anemia. Exp Hematol. 2005;33(7):819-27.
guientes síntomas: astenia, disnea, trombosis, hemoglobinu-
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ANEMIA APLÁSICA. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

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