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Bases moleculares del cáncer

Nora Arroyo
Alejandro Campos
Tania Franco
Shaddai Gómez
Athziri Pérez
Daniela Salazar
CÁNCER
El cáncer, neoplasia o tumor puede considerarse una enfermedad genética, que
se desarrolla en organismos superiores, en la mayoría de los tejidos y en todo
tipo de células somáticas (como excepción, también en las células germinales en
cánceres hereditarios).
CÁNCER
Las funciones celulares son controladas por proteínas codificadas
por DNA que está organizado en genes.

El proceso de producción de las proteínas involucra una serie de


eventos, cada uno de éstos con sus respectivas enzimas, las
cuales también son codificadas por DNA y reguladas por otras
proteínas.

La mayoría de estos eventos puede verse afectada y


eventualmente desencadenar una alteración en la cantidad o
estructura proteica, que a su vez afecte la función celular.
CÁNCER

Crecimiento celular
desordenado Todo ello determinado
(tumor) por una mutación inicial
seguida de la
acumulación de otras
mutaciones sucesivas.
Colonización tisular
(metástasis)

A lo igual que todas las enfermedades moleculares, el cáncer se manifiesta en


alteraciones bioquímicas de todo tipo a nivel celular, tisular y, particularmente, por la
aparición de marcadores tumorales y tisulares.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
La repetición ordenada y controlada del ciclo
celular define su duración característica.

Cuando la proliferación celular es continua,


excesiva y descontrolada se origina el
cáncer.

Puede ser consecuencia del acumulo


sucesivo de alteraciones o mutaciones.
.
.
Puntos de control en el ciclo de división
celular
La regulación del ciclo se ejerce en 3 puntos:
-De G1 a S
-De G2 a M
-El tercer punto se localiza en plena mitosis.
Que dependen en su conjunto de las condiciones
ambientales mas favorables (nutrientes, temperatura,
sales).
Cualquier circunstancia anormal hace cesar la división y la
proliferación celular.
Punto de control en G1/S

Ocurre cerca del final de G1, antes de entrar en fase


S, una vez superado se dispara la fase de
replicación de DNA.
La fase G1 es la mas prolongada del ciclo (6-12 h)
en ella es donde intervienen más la condiciones
extracelulares.
El paso por este punto lo regulan las proteínas
intracelulares “ciclinas de G1”
Punto de control en G2/M.

Ocurre al final de G2, antes de la mitosis (M).


Si la célula no supera este punto permanece con
doble dotación cromosómica.

El paso por este punto es regulado por las


proteínas intracelulares “ciclinas de G2 o
mitóticas”.
Punto M.

Se ejerce durante la mitosis, entre la metafase y la


anafase.

Asegura que la célula no se divida si hay errores


en la formación del huso acromático o en la
alineación de los cromosomas en la placa
ecuatorial.
Proteínas que controlan el ciclo celular.

En los puntos G1/M y G2/S intervienen 2 tipos de


proteínas, las ciclinas y las proteínas cinasas,
que se asocian formando complejos Cdk-ciclina.

-Ciclinas.
Están presentes en una etapa concreta y
desaparecen el resto del ciclo. Las principales
en humanos son A, B, D, E.
Ciclinas de la fase G1(de inicio).

Regulan el punto de control G1/S. En humanos


pertenecen a este grupo las ciclinas de tipo D(D1,
D2, D3, D4) y la ciclina E.

Ambas se sintetizan en la fase G1 y su concentración


se regula por la transcripción.
Ciclinas de la fase G2 (Mitóticas)

Formadas por las ciclinas A, B1, B2, regula el punto


de control G2/M.

La ciclina A participa en el control de la replicacion


del DNA y la entrada en mitosis.

La ciclina B solo participa en la mitosis.


Proteínas cinasas dependientes de ciclina (Cdk).

Fosforilan residuos serina y treonina de proteínas


sustrato especificas.

Solo pueden tener actividad enzimática cuando están


asociadas con una ciclina.

En el complejo activo(Cdk-ciclina) la Cdk es la


subunidad catalitica y la ciclina es la subunidad
reguladora.
.
La actividad cinasa de las Cdk requiere:

- Que tenga unida una ciclina.


- Que el residuo de Thr este fosforilado.
- Que el residuo de Tyr no este fosforilado.
GENES
RESPONSABLES DEL
CÁNCER

-Oncogenes
-Genes oncosupresores
Genes responsables del cáncer

Las mutaciones presentes en las células cancerosas, que


provocan la aparición de las características tumorales
afectan a genes cuyos productos proteicos regulan:

-Proliferación celular -Apoptosis


Mutaciones de protooncogenes: oncogenes

 Oncogén: Forma mutada de un gen normal


(protooncogén) causa cáncer como consecuencia de
una «ganancia de función»
Mutaciones de protooncogenes: oncogenes
Gen normal Gen mutado
-Protooncogen- -Oncogén-
Expre
M Expre
sión U sión

Proteína normal T Proteína anómala (oncoproteína)

Hay
La
proteína
A Hay
La
estímulo proteína
actúa C estímulo
actúa

No hay
La
proteína I No hay
La
proteína
estímulo estímulo
no actúa
Ó actúa
Función normal:
Control + de proliferación N Actividad
excesiva no CANCÉR
o control – de apoptosis. regulada
Tipos de protooncogenes

Codifican proteínas que actúan en distintos puntos de las


rutas de señalización, control del ciclo celular y apoptosis.
La mutación oncogénica origina una
Factores estimuladores producción excesiva del factor
del crecimiento celular proteico o una mayor actividad de
éste.

En membrana o dentro de la célula, la


Receptores de factores forma oncoproteíca del receptor puede
de crecimiento o de ser aquella con una conformación que la
mantiene activa aunque no se le una el
hormonas
ligando.
Tipos de protooncogenes

La mutación hace que el oncogén


Proteínas citoplásmaticas que
exprese una proteína que se
intervienen en los sistemas de
mantiene activa sin necesidad de
transducción de señales
que le llegue la señal

Que controlen la expresión de genes


Factores de Transcripción que codifican a su vez proteínas
implicadas en la señalización, control
de ciclo celular o apoptosis.

Proteínas responsables de la
activación directa del ciclo Ciclinas, cinasas, fosfatasas activadoras
celular de la CdK.
Tipos de protooncogenes
Características de la expresión de los oncogenes

 Puesto que existe ganancia de función en la


oncoproteína, basta con que esté mutado uno de los
dos alelos del protooncogén para que se exprese
el efecto de la oncoproteína anormal. Oncogén se
expresa dominante. Herencia de éste si afecta a
células germinales.
Mutación de genes oncosupresores
Genes que causan cáncer como consecuencia de una
mutación experimentada por la forma normal
(oncosupresor) porque su acción es contraria a la de los
oncogenes).
Gen normal (oncosupresor) Gen oncosupresor mutado
Expres Expres
ión ión
M
Proteína normal (oncosupresora) Proteína anómala (no oncosupresora)
La U
Hay T Hay La proteína no
proteína
estímulo A estímulo actúa
actúa
C
La I
No hay No hay La proteína no
proteína Ó
estímulo estímulo actúa
no actúa N
Función normal:
Control + de proliferación No hay actividad CANCÉR

o control – de apoptosis.
Tipos de genes oncosupresores

Codifican proteínas que actúan en distintos puntos de las


rutas de señalización, control del ciclo celular y apoptosis.
Factores inhibidores del crecimiento Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas
celular que frenan el crecimiento celular

La mutación del oncogén supresor


La forma mutada del gen oncosupresor codifica un
correspondiente anula la
receptor insensible a su ligando o que no transmite la
funcionalidad de la proteína
señal al interior de la célula.
sintetizada.
Tipos de genes oncosupresores

Proteínas citoplasmáticas que


Proteínas que frenan el ciclo
intervienen en los sistemas de TF’s
celular
transducción de señales

Que dirijan la El gen mutado no expresa la


Acopladas a los receptores de
factores inhibidores. expresión de genes proteína o da lugar a una forma no
cuyos productos funcional.
frenan el ciclo
celular o inducen
apoptosis
Tipos de genes oncosupresores
Características de expresión de los genes
oncosupresores

A diferencia de los oncogenes, donde un solo alelo


mutante afecta al fenotipo de la célula, la pérdida de
la función de un gen oncosupresor sólo se produce
cuando han mutado los dos alelos. Se expresa con
carácter recesivo.

Herencia: células germinales.


GENES SUPRESORES DE
TUMORES: P53, RB, BRCA, 1 Y 2
 Las células de un tumor descienden de una ancestral
común.
 La transformación maligna de una célula acontece
por acumulación de mutaciones en unos genes
específicos, los cuales son la clave molecular para
entender las raíces del cáncer.
La primera está integrada por los Estos genes están agrupados en 2
protooncogenes. familias:

La segunda familia está integrada


por los genes supresores de tumores
también conocidos como genes
supresores, que en el organismo
sano controlan la proliferación
celular
Cuando no están presentes en
la célula o se encuentran
inactivos a causa de
mutaciones,
las células dejan de crecer
normalmente y
adquieren propiedades
proliferativas anormales,
características de las células
tumorales.
 Genes Supresores de Tumores:
secuencias genómicas cuyos productos son necesarios
para el funcionamiento normal de la célula y cuya
pérdida de función causa tumores.
 Los estudios moleculares han identificado hasta la

fecha más de 17 genes supresores de tumores


implicados directamente en el cáncer humano.
GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO
Gen p53 "el guardián del genoma "

 Codifica para la proteína p53 misma que se activa al momento de


dividirse, detiene la división celular e induce a las células anormales
a matarse ellas mismas.
 Si este gen sufre alguna mutación, no permite que la célula sea
eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de
reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral
 Involucrado en mas de 50% de cánceres.
Gen p53
Existen otros mecanismos que pueden provocar que la
célula carezca de un control

El papilomavirus humano, presenta una proteína


temprana denominada E6, la cual se une a la
proteína p53 y potencia su degradación mediada
por ubiquitina.
RB

Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular.

Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de


pulmón y cáncer de mama.

Ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular.


RB
 En este período o en las células quiescentes, esta
proteína es unida al factor de la transcripción E2F,
Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor
de la transcripción garantiza que la fase S no
pueda ser iniciada.

 En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la


transcripción de otros genes
GENES PARA PROTEÍNAS CUYA LOCALIZACIÓN
CELULAR NO ESTÁ CLARA AÚN
BRCA 1 Y 2
Cáncer de Mama y Ovario
BRCA1

 En 1994 se reportó la clonación y la


secuenciación del gen BRCA1.25

 La proteína BRCA1, producto de este


gen, forma parte del sistema de detección
y reparación de los daños del ADN.

 Un gen BRCA1 mutado normalmente


produce una proteína que no funciona
correctamente porque es anormalmente
corta.

 Hay 5 mutaciones puntuales en tumores de


ovario. Además, se ha detectado la
pérdida de heterocigosidad de 2 nuevos
genes supresores de tumores
BRCA2

 A finales de 1995 fue identificado el


gen y la secuencia completa fue
publicada en marzo del siguiente año.

 la proteína codificada por este gen


está implicada en reparación de daño
cromosómico con un importante papel
en la reparación libre de errores de
cortes en la doble hebra de ADN.

 Estas mutaciones suelen ser inserciones


o deleciones de un pequeño número
de pares de bases de ADN. Siendo las
mutaciones somáticas de este gen
infrecuentes en la aparición del cáncer
de ovario.
LA TEORÍA DE LOS “DOS
GOLPES” DE KNUDSON
 Un individuo portador de una mutación genética,
que predispone a un tipo específico de cáncer,
hereda un alelo normal y uno mutado del gen
supresor de tumores. Es más probable que se
desarrolle un tumor en ese individuo ya que todas
las células son susceptibles a la aparición de una
mutación codificada por el gen de cuestión.
 Por el contrario, en un individuo normal se requiere
que los dos alelos muten, somáticamente, durante la
vida del individuo.
1 alelo mutado
2 alelos normales

1 alelo mutado 2 alelos normales

2 alelos mutados
El primer golpe
 Es la mutación germinal, que se produce en todas
las células del organismo y también en las gametas,
por lo tanto, se hereda. Sin embargo, este primer
golpe puede producirse durante la vida en las
formas esporádicas de los tumores.
 Cuando el tumor es hereditario los individuos nacen
con el primer golpe
Qué puede originar el segundo golpe?

 Una reparación defectuosa de un daño en el gen


normal
 Un daño no reparado en el gen normal
 Una segregación alterada
 Una recombinación mitótica
 Una metilación inadecuada
El segundo Golpe
 Es el que en los tumores hereditarios se produce
durante la vida del individuo.
 Consiste generalmente en grandes deleciones
cromosomales del alelo inicialmente sano. A veces,
el segundo golpe consiste en la desaparición de
todo el cromosoma, que en el caso de esta
enfermedad es el cromosoma 11.
BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO
TUMORAL
Distinción de tumores malignos y
benignos

Transformación anaplasica

Ritmo de crecimiento

Invasión local

Metástasis
Tumor benigno
primario

Célula progenitora de
cáncer
Cáncer in situ
Tumor
maligno

metástasis
Cinética de
crecimiento de las
células tumorales

Angiogénesis
tumoral
Crecimiento
tumoral
Progresión y
heterogeneidad

Mecanismos de
infiltración y
metástasis
In situ Vía linfática
Diseminación
tumoral
metástasis Vía
hematógena

Vía
transcelómica
Marcadores tumorales
 Un marcador tumoral es aquella
sustancia que se encuentra en los
tejidos, la sangre u otros fluidos
biológicos; puede ser un signo de
cáncer o de ciertos trastornos
benignos.
 Las células normales y las células
cancerosas elaboran la mayoría
de los marcadores tumorales pero
las células cancerosas los elaboran
en cantidades más abundantes.
 Un marcador tumoral puede
ayudar a diagnosticar el cáncer,
planificar el tratamiento o
determinar si el tratamiento es
eficaz o si se ha producido una
recaída o recidiva.
CÁNCER DE MAMA
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

ESPORÁDICO HEREDITARIO

Exposición hormonal. Antecedentes familiares, mutaciones


genéticas.
Dx: Mujeres postmenopáusicas. Dx: Más temprano

Papel de los estrógenos: Papel de los genes BRCA1 y


 Metabolitos estrogenitos. BRCA2
 Dirección de la proliferación de las
lesiones premalignas y cánceres.

MEJOR PRONÓSTICO
PEOR PRONÓSTICO
Hereditario
Antecedentes familiares:
• Familiar de 1° grado: 13%
• Múltiples familiares: 1%
• Cualquier grado: 50%

• El 25% de cánceres hereditarios: BCRA1 Y BCRA2


BRCA1

 Gen autosómico dominante.


 17q21
 Supresor tumoral.
 Regulador de la transcripción.
 Papel de la reparación del ADN
 60-80% de riesgo.
 Edad más joven.
 Mayor incidencia en carcinomas
medulares, mal diferenciados, y
Rey con mutaciones en P53.
 Otros tumores: próstata, colon y
páncreas.
BRCA1

Es un gen de elevadas dimensiones, que tiene 24 exones, 22 de ellos codificantes.


El BCRA 1 no presenta gran homología con otros genes, excepto dos secuencias una situada
en la zona amino terminal y otra en la zona carboxiterminal que muestran cierta similitud con
genes ya conocidos.
La secuencia de la zona amino terminal, denominada "dominio de dedos de zinc" estás
relacionada con factores de transcripción y participa en interacciones de proteínas con ADN
o proteínas entre sí .
La secuencia de la zona carboxiterminal denominada dominio BRCT está relacionada con la
reparación del ADN.
BRCA2
 Gen autosómico dominante.
 13q12-q13
 Supresor tumoral.
 Regulación de la
transcripción.
 60-80% de riesgo.
 50 años.
 Otros: próstata, páncreas,
estómago, melanoma y colon.
 Asociado a cáncer de mama
en varones.
BRCA2

• Contiene 27 exones.
• Asi mismo, como el BRCA1, no presenta gran homología con
otros genes, a excepción de un dominio situado en el exón 11
de repeticiones BRC.
BRCA1 y BRCA2
Ambos genes se comportan y se conocen como "genes supresores de
tumores". Cuando se produce una alteración en su línea germinal, el
sujeto portador presenta dicha mutación en todas sus células. Un alelo
sano permite que el gen mantenga su funcionalidad, por tanto, para
que se produzca la aparición de un carcinoma es necesario la
desaparición ó pérdida de ese alelo .

La expresión de BRCA1 y BRCA2 tiene una regulación hormonal . Se


expresan en diferentes células epiteliales durante el desarrollo y sus
niveles aumentan en el embarazo y disminuyen en el parto. En células
cancerosas de mama se observan niveles elevados de mRNA de ambos
genes, mediante estimulación por estrógenos .
CÁNCER COLORRECTAL (CCR)
Biología Molecular
 La biología molecular
del cáncer colorrectal
(CCR) abarca la teoría
de las etapas múltiples
del desarrollo del tumor
y los síndromes
hereditarios hasta la
aplicación al
tratamiento de
determinantes
moleculares de
sensibilidad y resistencia
a citostáticos.
Cáncer Colorrectal Hereditario
 En el cáncer hereditario
hay dos vías de la
herencia:
 La vía supresora mediada
por el gen supresor APC
de la poliposis múltiple
familiar
 La vía mutadora mediada
por la mutación en genes
reparadores y conocida
como síndrome de Lynch.
Agresividad

Metástasis Genes Oncogén K-ras Recaídas

Análisis de Estabilidad Alélica


En los cromosomas 8p y 18q
K-Ras
 GTPasa
Kras también
conocido como V-Ki-
ras2 sarcoma de
rata viral Kirsten
homólogo de
oncogén y KRAS ,
es una proteína que
en los humanos está
codificada por el gen
KRAS gen .
 El producto de proteína del gen
normal KRAS realiza una función
esencial en la señalización de tejido
normal, y la mutación de un gen
KRAS es un paso esencial en el
desarrollo de muchos tipos de
cáncer . Al igual que otros miembros
de la Ras familia, la proteína KRAS
es una GTPasa y es un jugador
temprano en muchos de
transducción de señales vías. KRAS
está generalmente atado a las
membranas celulares debido a la
presencia de un isoprenilo grupo en
su extremo C-terminal .
Adenocarcinoma
 El adenocarcinoma es un
tumor de células
epiteliales malignas,
originándose
del epitelio glandular d
e la mucosa colorrectal.
Invade la pared, se
infiltra hacia
la muscularis mucosae,
la submucosa y la
lámina muscularis
propia.
Patogenía

 Las células malignas


describen estructuras
tubulares, promoviendo
estratificación anómala,
luz tubular adicional
y estromas reducidos
 Tumor tienen un patrón
crecimiento discohesivo
y secretan moco
CÁNCER CERVICOUTERINO
Cáncer Cervicouterino
 El cáncer de cuello
uterino constituye la
primera
 causa de muerte por
cáncer en el mundo, con
una
 incidencia de medio
millón de casos al año
 Ataca principalmente a
países en vías
desarrollo.
Virus del Papiloma Humano
 ADN bicatenario
 Circular
 Cápside icosaédrica
 80 serotipos
 25 afectan al tracto
genital femenino
 Cancerígenos (16,18,45
y 56)
 Moderados
(31,33,35,51 y 52..
 Se le considera al virus la
principal causa de CaCU .
 El genoma del VPH posee
8000bp de longitud
 y codifica ocho regiones
de lectura abierta que
regulan la síntesis de
 proteínas tempranas (E1,
E2, E5, E6, E7) y tardías
 (L1, L2)
Periodo de Replicación
 1. La unión escamo-  2. El epitelio cervical
columnar del epitelio  exhibe una organización
cervical es estratificada, las células
 la zona más susceptible de la capa basal
a la infección por VPH, conservan la capacidad
de  mitótica en donde
 ahí que sea el lugar más
frecuente (hasta el
90%)
 de localización del
carcinoma.
Periodo de Replicación
 3. Como resultado de la  4. Finalmente,
división celular, se  el ADN viral es
 da origen a dos células empaquetado en la
idénticas; una de ellas cápside y los
migra  viriones son liberados
 al estrato inmediatamente para reiniciar un nuevo
superior para completar ciclo
 su diferenciación terminal  de vida
y la segunda permanece
 en el estrato basal como
célula de ciclado lento y
 de recambio
CaCU
Cabe anotar que la
diferencia en el riesgo
para
la progresión a carcinoma
cervical radica en la
persistencia de la infección
y, por ende, a la
integración del ADN
viral al de la célula
huésped
Oncoproteína E6
 Codifica una proteína de
150 aminoácidos con un
 peso molecular de 16 kD
con propiedad
transcripcional, que le
confiere el potencial de
inmortalización celular.
 Promueve su degradación
al reclutar el complejo
 enzimático necesario para
la proteólisis
Oncoproteína E6
 E6 posee la
capacidad de
interactuar con
quimiocinas
 También posee la
capacidad de inducir
actividad telomerasa
Oncoproteína E7
 Codifica una proteína  E7 genera la síntesis en
de bajo peso molecular la fase S de ciclina A y
 compuesta por 100 E favoreciendo la
aminoácidos progresión del ciclo
organizados celular, al
 en tres regiones  tiempo que atenúa la
conservadas, actividad de los
fundamentales inhibidores
 para la unión y  de las quinasas
degradación de pRb dependientes de ciclinas
Oncoproteína E7
 E7 posee la capacidad de
inducir inestabilidad
 genómica al generar un
desbalance en la
segregación cromosómica
 Finalmente, estudios
recientes han
 encontrado que E7 posee
la capacidad de
interactuar
 con p600, fomentando el
crecimiento independiente
del anclaje celular

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