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CAPITULO 33

ANTIHIPERTENSORES y LA FARMACOTERAPIA
DE HIPERTENSION

John A. Gates

La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y la resistencia vascularperiférica. Los

fármacos disminuyen la presión mediante efectos sobre la resistencia periférica o el gasto
cardiaco, o ambos. Este último puede reducirse por medio de medicamentos que inhiben la
contractilidad miocárdica o disminuyen la presión de llenado ventricular. Muchos de los

r
.a
antihipertensores que afectan a los receptores adrenérgicos, los ganglios del sistema ner­
vioso autónomo, el sistema de renina-angiotensina, los canales del Ca2+, así como el equili­

om
brio del Na+ y del agua, también se comentan en los capítulos 9,10,29,31,32 y 34. Aquí se
presentan las propiedades farmacológicas de antihipertensores que no se comentan en otros
capítulos. Además, se revisan las propiedades de todos los principales compuestos que son

s.c
en particular pertinentes para su uso en hipertensión, y se proporcionan las generalidades
del tratamiento de dicha enfermedad.
i co
ed
La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más fre­ senta arteriolopatía caracterizada por daño endotelial y
cuente. Hasta 50 millones de estadounidenses tienen pre­ notoria proliferación de células en la íntima, lo cual con­
sión sistólica, o diastólica, o ambas, de más de 140/90. duce a engrosamiento mínimo, y finalmente a oclusión
m

La presión arterial alta genera cambios patológicos en arteriolar. Esta es la base anatomopatológica del síndrome
es

la vasculatura e hipertrofia del ventrÍCulo izquierdo. Como de hipertensión maligna, que se relaciona con enfermedad
consecuencia, la hipertensión constituye la principal cau­ oclusiva microvascular rápidamente progresiva en riño­
nt

sa de apoplejía, conduce a enfermedad coronaria con in- , nes (con insuficiencia renal), cerebro (encefalopatía hi­
farto de miocardio y muerte repentina de origen cardiaco, pertensiva), retina (hemorragias, exudados y edema del
u

y es un contribuyente importante de insuficiencias cardia­ disco), y otros órganos. La alteración endotelial grave qui­
ca y renal, así como de aneurisma disecante de la aorta.
ap

zá genere anemia hemolítica microangiopática. La hiper­

Hipertensión se define de manera convencional como tensión maligna no tratada es rápidamente letal y requiere
presión arterial � 140/90; esto sirve para caracterizar un tratamiento intrahospitalario urgente.
w.

grupo de pacientes que tienen riesgo de enfermedad car­ La presencia de algunos cambios de órgano blanco con­
diovascular relacionada con hipertensión, que es suficien­ fiere a un paciente un peor pronóstico que el que se asigna
ww

temente alto como para ameritar atención médica. Sin
embargo, desde el punto de vista de la promoción de la
salud, cabe hacer notar que el riesgo de enfermedad car­
diovascular tanto letal como no letal en adultos es más bajo
ante presiones sistólicas menores de 120 mm Hg y diastó­
licas de menos de 80 mm Hg; esos riesgos aumentan de
manera progresiva con cifras más altas de presión arterial
tanto sistólica como diastólica. Si bien en muchos de los
estudios clínicos se clasifica la gravedad de la hiperten­
sión por la presión diastólica, los aumentos progresivos de
la presión sistólica son similarmente predictivos de fenó­
menos cardiovasculares adversos; a cualquier presión dias­
tólica, los riesgos son mayores con presión. sistólica más
alta. En realidad en ancianos, la presión sistólica predice
mejor el resultado final que la diastólica.
En hipertensión muy grave (presión sistólica � 2 10, o
diastólica � 120, o ambas), un subgrupo de pacientes pre-
a un enfermo con la misma presión arterial pero que no
muestra esos datos. De este modo, hemorragias retinianas,
exudados y edema del disco óptico indican pronóstico a
corto plazo mucho peor para una presión arterial dada. La
hipertrofia del ventrÍCulo izquierdo, definida por el elec­
trocardiograma, o con mayor precisión mediante ecocar­
diografia, se relaciona con resultado final a largo plazo
sustancialmente peor que incluye riesgo más alto de muerte
repentina de origen cardiaco. La posibilidad de enferme­
dad cardiovascular, minusvalidez y muerte en hipertensos,
también aumenta mucho por tabaquismo de cigarrillos
concomitante y por lipoproteínas de baja densidad aumen­
tadas; la coexistencia de hipertensión con esos factores de
riesgo incrementa la morbilidad y mortalidad de origen
cardiovascular a un grado que es supraaditivo.
Pruebas firmes provenientes de múltiples estudios con­
trolados indican que la farmacoterapia de sujetos con
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8.�6 Secciol1 l' F,ir/ll(/('II.\ (/lIe afectall la, {1I1lciolles renal l' curdiovusclllar

presiones diastólicas de 95 mm Hg o más reducirá la mor­ Cu ad ro 33-1. Clasificación de los antihipertensores según
bilidad, minusvalidez y mortalidad por enfermedad cardio­ su sitio primario o mecanismo de acción

vascular. El tratamiento antihipertensor eficaz casi siempre Diuréticos (cap. 29)

previene por completo apoplej ías hemorrágicas, insu­ 1.
ficiencia cardiaca e insuficiencia renal debida a hiperten­
sión. Hay notoria reducción de las apoplejías totales. 2.
3.
El método habitual para tratar pacientes con presión dias­
tólica de 90 a 94 mm Hg es proporcionar tratamiento no
farmacológico como estrategia inicial. Dado que las pre­ Simpaticolíticos (caps. 9, ID, 34)
1.
siones arteriales dentro de este límite predicen un claro
incremento del riesgo cardiovascular, las recomendacio­ 2.
nes terapéuticas no farmacológicas deben acompañarse de 3.
observación cuidadosa; además de la utilidad de las visi­
tas regulares para conservar la vigilancia de la presión ar­ 4.
Tiazidas y fármacos relacionados (hidroc1orotiazida, c1ortalidona
y otros)
Diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido etacrínico)
Diuréticos ahorradores del K+ (amilorida, triamtereno, espirono­
lactona)
Fármacos de acción central (metildopa, c1onidina, guanabenz,
guanfacina)
Bloqueadores ganglionares (trimetafán)
Bloqueadores de neuronas adrenérgicas (guanetidina, guanadrel,
reserpina)
Antagonistas f:l-adrenérgicos (propranolol, metoprolol y otros)

r
5. Antagonistas a-adrenérgicos (prazosín, terazosín, doxazosín,
terial, también proporcionan una ocasión para ayudar y

.a
fenoxibenzamina, fentolamina)
apoyar a los pacientes en sus esfuerzos por lograr los cam­ 6. Antagonistas adrenérgicos mixtos (labetalol)

om
bios del estilo de vida que se requieren para la reducción
Vasodilatadores (cap. 34)
no farmacológica eficaz de la presión arterial. 1. Arteriales (hidralazina, minoxidil, diazóxido)
Los antihipertensores pueden clasificarse según sus si­ 2. Arteriales y venosos (nitroprusiato)

s.c
tios o mecanismos de acción (cuadro 33- 1). Puesto que la I

Bloqueadores de los canales del Ca2+ (caps. 32, 34, 35) (verapamil,
presión arterial es el producto del gasto cardiaco y resis­ diltiazem, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicardipina, isradipina,
tencia vascular periférica, puede disminuirse mediante los amlodipina)
efectos de fármacos sobre la resistencia periférica, o el
gasto cardiaco, o ambos. Los medicamentos disminuyen
co
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (caps. 31 y
32) (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, remipril, benazepril,
i
el gasto cardiaco al inhibir la contractilidad miocárdica o
ed
fosinopril)
reducir la presión de llenado ventricular. El decremento
Antagonistas de los receptores de angiotensina II (caps. 31 y 34)
de esta última se logra mediante efectos sobre el tono ve­ (losartán)
m

noso o sobre el volumen sanguíneo por medio de efectos

renales. Los fármacos reducen la resistencia periférica
es

al actuar sobre el músculo liso para generar relajación de

los vasos de resistencia, o al interferir con la actividad
nt

de los sistemas que producen constricción de los vasos de ministran solos y aumentan la eficacia de casi todos los
resistencia (p. ej. , el sistema nervioso simpático). otros antihipertensores.
u

En el cuadro 33-2 se presentan las consecuencias hemo­

ap

dinámicas del tratamiento a largo plazo con antihiperten­ Hay dudas con respecto al mecanismo exacto de la reducción de
sores. También se proporciona un marco para los efectos la presión arterial mediante diuréticos. Al principio, los medica­
w.

complementarios potenciales de la terapéutica concurrente
con dos o más compuestos. El uso simultáneo de medica­
ww
mentos disminuyen el volumen extracelular y el gasto cardiaco.
Comoquiera que sea, durante tratamiento a largo plazo, el efecto
hipotensor se conserva debido a reducción de la resistencia vas­

mentos con mecanismos de acción y efectos hemodinámi­

cos similares, a menudo produce poco beneficio adicional.
Con todo, la administración concurrente de fármacos de
clases distintas constituye una estrategia de uso frecuente
para lograr control eficaz de la presión arterial en tanto se
minimizan los efectos adversos relacionados con la dosis.
OIURETICOS
Una de las ..:strategias más tempranas en el tratamiento de
hipertensión fue alterar el equilibrio del Na+ mediante res­
tricción de sal en la dieta. La alteración farmacológica del
equilibrio del Na+ se hizo práctica durante el decenio de
1950 con la síntesis de los diuréticos tiazídicos activos por
vía oral (cap. 29). Estos compuestos y los diuréticos rela­
cionados poseen efectos antihipertensivos cuando se su-
cular; el gasto cardiaco vuelve a las cifras previas al tratamiento
y el volumen extracelular permanece un poco reducido. Debido
al decremento persistente de la resistencia vascular, algunos in­
vestigadores han postulado que los diuréticos tienen efecto di­
recto sobre el músculo liso vascular, que es independiente de su
efecto salurético. De cualquier modo, datos sustanciales indican
que este no es el caso. Así, los pacientes sin riñones y los anima­
les con nefrectomía no muestran reducción de la presión arterial
cuando reciben diuréticos (Bennett y col., 1977); una ingestión
alta de sal, o la -administración de solución salina (pero no dex­
trán) para contrarrestar el balance negativo neto de Na+ produci­
do por los diuréticos, revierte el efecto antihipe�ensor; durante
la terapéutica eficaz, el volumen plasmático permanece alrede­
dor de 5% por debajo de las cifras previas al tratamiento, y la
actividad de renina plasmática permanece alta, lo cual confirma
una reducción persistente del Na+ corporal (Shah y col., 1978);
los diuréticos no relajan el músculo liso vascular in vitro, y los
efectos hemodinámicos de estos compuestos para disminuir la
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Capítulo 33 Antihipertensores y la jarmacoterapia de Illpcrlt'l1sión 837

C u a dro 33-2.Efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de antihipertensores*

Frecuencia Gasto Resistencia Volumen Actividad de Flujo

cardiaca cardiaco periférica total plasmático renina plasmática sanguíneo trenal

Diuréticos .. .. � ¡ t ¡
Simpaticolíticos
De acción central ¡ ¡ � 1 ¡ -
Bloqueadores de neuronas adrenérgicas ¡ � � t 1 ¡
Antagonistas a-adrenérgicos 1 1 � 1 - -
Antagonistas ¡'1-adrenérgicos
Sin ASIt � � ¡ 1 � ¡
ASI .. .. + 1 ¡ ¡
Vasodilatadores arteriolares t t � t t 1
Bloqueadores de los canales del Ca2+ + o t 1 � - 1 1
lnhibidores de la ECA - - � - t 1

r
.a
• Los cambios están indicados como sigue: t, aumentado; +, disminuido; 1, aumentado o sin cambio; ¡, disminuido o sin cambio; ., sin cambio.

tASI, actividad simpaticomimética intrínseca; ECA, enzima convertidora de angiotensina.

om
Nota: La disponibilidad sólo reciente de los antagonistas de los receptores de angiotensina 11 para uso terapéutico y la falta de suficiente experiencia a largo
plazo con este grupo de medicamentos impide su inclusión aquí.

s.c
resistencia vascular se reproducen mediante restricción de sal pruebas de que en el tratamiento a largo plazo de hiperten­
(Freis, 1983).
Los mecanismos potenciales de la reducción de la resistencia
co
sión, tales diuréticos han de administrarse junto con un
medicamento ahorrador del K+.
vascular por medio de disminución persistente aunque pequeña
i
En muchos pacientes se alcanzan efectos antihiperten­
ed
del Na+ corporal incluyen decremento del volumen de líquido sivos con apenas 12.5 mg de clortalidona (HVGROTON) o
intersticial; decremento de la concentración del Na+ en el músculo
hidroclorotiazida (HYDRODIURIL) a diario. Esta no debe ser
liso, que reduce de manera secundaria las cifras intracelulares
m

de Caz+, de modo que las células son más resistentes a los estí­ la dosis inicial en la mayoría de los ancianos que no re­
mulos contráctiles, y un cambio de la afinidad y respuesta de los quieren disminución urgente de la presión. Además, cuan­
es

receptores de superficie celular a hormonas vasoconstrictoras do se usan como monoterapia, la dosis máxima de diuréti­
(Insel y Motulsky, 1984). cos tiazídicos regularmente no debe exceder 25 mg de
nt

hidroclorotiazida o clortalidona (o el equivalente). Aun

cuando es posible lograr mayor diuresis con dosis más alta
u

Be nzotiadiazin a s y com p u estos relacionados de esos diuréticos, abundantes pruebas indican que no se
ap

requieren dosis más grandes que las mencionadas para

Las benzotiadiazinas ("tiazidas") y los diuréticos relacio­ monoterapia contra hipertensión y quizá no son tan seguras.
nados constituyen la clase de antihipertensores que se uti­
w.

lizan con mayor frecuencia en Estados Unidos. Después Un estudio grande en el que se compararon 25 y 50 mg de
hidroclorotiazida a diario en una población de ancianos, no mos­
del descpbrimiento de la clorotiazida, la primera benzo­
ww

tró mayor decremento de la presión arterial con la dosis más

tiadiazina, se sintetizaron diversos diuréticos orales que
poseen una estructura aril-sulfonamida y bloquean el
simportador de Na+-Cl-. Algunos de éstos no son benzo­
tiadiazinas, pero dado que muestran características estruc­
turales y funciones moleculares similares a los compues­
tos benzotiadiazínicos originales, se hall: designado COrtlO
miembros de la "clase tiazida" de diuréticos. La clortali­
dona, una de las no benzotiadiazinas en la clase tiazida de
diuréticos, se utiliza ampliamente para tratar hipertensión.
Dado que la clase de medicamentos tiazídicos presenta los
mismos efectos farmacológicos, en general son intercam­
biables con ajuste apropiado de la dosificación (cap. 29).
Régimen para administración de los diuréticos tiazídicos
en hipertensión. Cuando se utiliza un fármaco de este
tipo como el único antihipertensor (monoterapia), debe
proporcionarse a dosis bajas. Además, cada vez hay más
grande (MRC Working Party, 1987). En estudios con asignación
al azar, controlados, de tratamiento antihipertensor en ancianos
(SHEP Cooperative Research Group, 1991; DahlOf y col., 1991;
MRC Working Party, 1992) que muestran los mejores resulta­
dos en cuanto a morbilidad y mortalidad de origen cardiovascu­
lar, la dosis máxima administrada -de hidroclorotiazida o c10rta­
lidona fue de 25 mg; cuando se requirió mayor reducción de la
presión arterial que la alcanzada con esta dosis, se inició trata­
miento con un segundo medicamento. En lo que se refiere a se­
guridad, en un estudio de pacientes y testigos (Siscovick y col.,
1994) se encontró incremento (dependiente de la dosis) de las
muertes repentinas con dosis de hidroclorotiazida de más de 25
mg/día. Este dato apoya la hipótesis engendrada por un análisis
retrospectivo del Multiple Risk Factor Intervention Trial (Mul­
tiple Risk Factor Intervention Trial Research Group, 1982), el
cual sugiere que la mortalidad cardiovascular aumentada se re­
laciona con dosis más altas de diuréticos. Además, los efectos
metabólicos (específicos para fármacos) de los diuréticos tiazí-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
838 Sección Ji Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
dicos, así como los efectos adversos percibidos por los pacien­
tes son hasta cierto grado dependientes de la dosis, lo que pro­
porciona más razones para no dar más de la dosis de 25 mg de
hidroclorotiazida/clortalidona necesaria para alcanzar reducción
casi máxima de la presión arterial. En conjunto, los estudios clí­
nicos efectuados hasta la fecha indican que si no se logra dismi­
nución adecuada de la presión arterial con la dosis de 25 mg/día
de hidroclorotiai:ida o c1ortalidona, es necesario agregar un se­
gundo fármaco, más que aumentar la dosis de diurético.
Cuando se utilizan en el tratamiento contra la hiperten­
sión los diuréticos tiazídicos, por 10 general deben propor­
cionarse junto con un fármaco ahorrador del K+. La ate­
nuación del efecto calurético de los diuréticos tiazídicos
puede lograrse raediante compuestos que bloquean los ca­
nales del Na+ en la parte final del túbulo distal, y el con­
ducto colector (amilorida y triamtereno) por medio de in­
hibición del efecto de la aldosterona (espironolactona) o
mediante bloqueo de la liberación de aldosterona inducida
por angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina o antagonistas de los receptores de angio­
tensina). Los complementos de K+ en las dosis habituales
no son tan eficaces como esos medicamentos ahorradores
del K+. En la actualidad, los datos que provienen de estu­
i co
dios clínicos apoyan con mayor firmeza el uso de amilorida
ed
en combinación con un diurético tiazídico. En los dos es­
tudios clínicos grandes que muestran los mejores resulta­
m
dos en cuanto a morbilidad y mortalidad cardiovasculares
(DahlOf y col., 199 1; MRC Working Party, 1992), la ami­
es
lorida fue el fármaco que se empleó junto cún la hidroclo­
rotiazida, en una proporción de 1 mg de la primera/lO mg
nt
de la segunda.
La preservación del K+ puede lograrse con inhibidores
u
de la enzima convertidora de angiotensina si se requiere
ap
un segundo compuesto para alcanzar mayor disminución
de la presión arterial, más allá de la que se obtiene con el
w.
diurético solo. Debido a que los efectos diuréticos e hipo­
tensivos de tales fármacos aumentan mucho cuando se
ww
administran en combinación, es necesario tener cuidado
de iniciar el tratamiento combinado con dosis bajas de cada
uno de esos fármacos. Los inhibidores de la enzima con­
vertidora de angiotensina casi nunca han de proporcionarse
con otros compuestos ahorradores del K+, o con comple­
mentos del K+; la combinación de los fármacos ahorra­
dores de potasio entre sí o con complementos del K+ pue­
de causar hi}Jerpotasemia grave en algunos enfermos.
En contraste con la limitación de la dosis de diuréticos
tiazídicos. �ados como monoterapia, el tratamiento de la
hipertensión grave que no muestra respuesta a tres fárma­
cos o más quizá requiera dosis más grandes de diuréticos
tiazídicos. En realidad, los hipertensos tal vez presenten
resistencia a medicamentos que bloquean al sistema ner­
vioso simpático, o a vasodilatadores porque tales compues­
tos generan un estado en que la presión arterial depende
mucho del volumen. Por ende, cuando la terapéutica con
combinaciones y dosis apropiadas de tres o más compues­
tos no proporciona control adecuado de la presión arterial,
es necesario considerar el uso de diuréticos tiazídicos, a
dosis equivalentes de 50 a 100 mg de hidroclorotiazida al
día. La restricción del Na+ en la dieta es un coadyuvante
útil en la terapéutica de estos individuos resistentes y mi­
nimizará la dosis de diurético que se requiere. Esto puede
lograrse mediante una restricción moderada de la inges­
tión del Na+ a 2 g/día. En la mayoría de los pacientes, no
es factible una restricción más estricta del Na+. Puesto que
el grado de pérdida de K+ se relaciona con el volumen de
Na+ liberado hacia los túbulos distales, esa restricción del
Na+ puede minimizar la aparición de hipopotasemia y al­
calosis. La eficacia de los fármacos tiazídicos como diuré­
r
ticos o antihipertensores disminuye de modo progresivo
.a
cuando la tasa de filtración glomerular se ubica por debajo
de 30 ml/min. Una excepción es la metolazona, que retie­
om
ne su eficacia en sujetos con este grado de insuficiencia
renal.
s.c
La mayoría de los enfermos mostrará respuesta a los
diuréticos tiazídicos, con reducción de la presión arterial
en el transcurso de dos a cuatro semanas, aunque una mi­
noría no alcanzará reducción máxima de la presión arte­
rial hasta por 12 semanas con una dosis dada. Por ende,
las dosis no han de aumentarse antes de cada dos a cuatro
semanas. Si bien la presión arterial de individuos que po­
seen actividad suprimida de renina plasmática es casi uni­
formemente sensible a diuréticos tiazídicos, la mayoría de
los demás pacientes también muestra respuesta. Es impo­
sible predecir la reacción antihipertensiva con base en la
duración de la hipertensión o la gravedad de la misma en
un paciente dado, aunque es poco probable que los diuré­
ticos resulten eficaces como monoterapia en persQnas con
hipertensión grave. Dado que el efecto de los diuréticos
tiazídicos es aditivo al de otros antihipertensores, los regí­
menes combinados que incluyen estos diuréticos son de
uso frecuente y racional. Los diuréticos también plantean
la ventaja de minimizar la retención de sal y agua causada
a menudo por vasodilatadores y algunos simpaticoliticos.
Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos
de los diuréticos se comentan en el capítulo 29. Algunos
de éstos son efectos que determinan si los pacientes pue­
den tolerar el tratamiento con dichos fármacos y apegarse
al mismo. La impotencia sexual es la consecuencia adver­
sa problemática más frecuente de los diuréticos tiazídicos,
y los médicos deben hacer preguntas específicas con res­
pecto a la aparición de este problema así como del trata­
miento con tales medicamentos. La gota quizá sea una
consecuencia de la hiperuricemia inducida PQr esos diuré­
ticos. La aparición de cualesquiera de dichos efectos ad­
versos es una razón para considerar métodos terapéuticos
alternativos. Los calambres musculares también se rela­
cionan con suministro de diuréticos de una manera depen­
diente de la dosis.
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Otros efectos de los diuréticos tiazídicos constituyen ob­
servaciones de laboratorio que despiertan preocupación
principalmente porque son marcadores sustitutivos putati­
vos de consecuencias adversas causadas por el fánnaco
sobre la morbilidad y mortalidad.
Se ha encontrado que los marcadores sustitutivos son facto­
res que predicen, en estudios epidemiológicos, los resultados de
la enfermedad y, por ende, se utilizan en investigaciones de far­
macoterapia como un sustituto del efecto real de un medicamen­
to sobre el resultado de la enfermedad. De este modo, la reduc­
ción de la presión sistólica es un ejemplo de un marcador
sustitutivo para reducir la apoplejía mediante tratamiento antihi­
pertensor, que se ha validado extensamente (SHEP Cooperative
Research Group, 1991). En contraste, lal'! pruebas epidemioló­
gicas que enlazan las despolarizaciones ectópicas ventriculares
frecuentes con muerte repentina de origen cardiaco han sugeri­
do que esas arritmias ventriculares pueden ser marcadores susti­
tutivos de un efecto beneficioso de antiarrítmicos sobre la muer­
te repentina de origen cardiaco. Empero, la reducción de las
despolarizaciones ectópicas ventriculares y de la taquicardia
ventricular no sostenida mediante los antiarritmicos encainida y
flecainida se relacionó con incremento de la muerte repentina de
origen cardiaco, lo cual demuestra la falibilidad de usar marca­
i
dores sustitutivos para predecir el resultado de una intervención
ed
farmacológica específica (CAST Investigators, 1989). En con­
secuencia, el efecto de los medicamentos sobre marcadores sus­
m
,_vos no puede considerarse como una prueba convincente;
más bien, dichos marcadores fundamentan hipótesis que requie­
es
ren pruebas con estudios clínicos controlados. Con todo, hasta
que se lleven a cabo esas investigaciones, el efecto de los fárma­
cos sobre marcadores sustitutivos que predicen resultados ad­
nt
versos causan preocupación e influyen sobre las decisiones res­
pecto de la dosis.
u
ap
Los efectos de los diuréticos sobre varios marcadores
sustitutivos de resultados adversos ameritan consideración.
w.
La disminución del K+ producida por los diuréticos tiazídi­
cos depende de la dosis en una amplia gama de estas últimas,
ww
y es variable entre los individuos, de modo que un subgru­
po de pacientes puede presentar disminución sustancial del
K+ al recibir diuréticos. Aun así, la administración a largo
plazo de dosis pequeñas genera cierta disminución del K+.
Hay dos tipos de arritmia ventricular que se cree au­
mentan en el decremento del K+. Uno de éstos es la taqui­
cardia ventricular polimorfa (torsades de pointes), que es
inducida por diversos medicamentos, entre ellos la quini­
dina. Esta taquicardia ventricular polimorfa inducida por
fánnacos constituye una arritmia iniciada por repolariza­
ción ventricular anonnal y aumenta de modo notorio por
compuestos que producen disminución del K+, lo cual des­
encadena repolarización anonnal (cap. 35). En consecuen­
cia, no deben administrarse diuréticos tiazídicos con fár­
macos que pueden causar taquicardia ventricular polimorfa.
La preocupación de mayor importancia en cuanto a la
disminución de K+ es su influencia sobre la fibrilación ven­
tricular isquémica, la principal causa de muerte repentina
de origen cardiaco, y un contribuidor importante a la mor­
talidad de origen cardiovascular en hipertensos tratados.
Estudios en animales de experimentación han mostrado
que la disminución del K+ reduce el umbral de fibrilación
ventricular inducida por factores eléctricos en el miocar­
dio isquémico y aumenta también la fibrilación ventricu­
lar isquémica espontánea (Curtis y Hearse, 1989; Yano y
col., 1989). En un estudio de hipertensos y testigos, se en­
contró correlación positiva entre la dosis de diurético y
muerte repentina de origen cardiaco, y correlación inver­
sa entre el uso coadyuvante de fánnacos ahorradores del
K+ y dicho tipo de muerte (Siscovick y col., 1994). Un
estudio clínico controlado ha mostrado aparición mucho
r
.a
mayor de muerte cardiaca repentina en sujetos tratados con
50 mg de hidroclorotiazida al día, en comparación con el
om
antagonista ,B-adrenérgico metoprolol (MRC Working
Party, 1992). Se encuentran en proceso estudios clínicos
controlados en los que se comparan los efectos de los diu­
s.c
réticos con otros antihipertensores sobre la mortalidad de
origen cardiovascular, y deben aclarar más esta cuestión.
Entretanto, los datos disponibles acerca de muerte repen­
co
tina de origen cardiaco apoyan la limitación de la dosis de
diuréticos como monoterapia a 25 mg de hidroclorotiazida
al día (o el equivalente) y la utilización coadyuvante de un
fánnaco ahorrador del K +.
Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones
de \i\lo\lroteína de bala densidad (LDL) e incrementan la
proporción entre LDL y lipoproteína de alta densidad. En
estudios epidemiológicos y en investigaciones respecto de
fánnacos que disminuyen los lípidos, se ha encontrado
enlace entre LDL aumentada e incremento de la cardiopa­
tía coronaria, lo cual justifica la consideración de que la
LDL es un marcador sustitutivo de morbilidad y mortali­
dad por cardiopatía coronaria. En la actualidad, se desco­
noce si el incremento de la proporción entre LDL y lipo­
proteína de alta densidad, originado por diuréticos, en
realidad es predictivp de aumento de la cardiopatia coro­
naria en pacientes que reciben dichos fánnacos, y hasta
que se completen estudios de morbilidad y mortalidad ade­
cuados en los que se comparen los antihipertensores, el
efecto de los diuréticos tiazídicos sobre los lipidos plas­
máticos puede ser un motivo de preocupación, pero no para
hacer recomendaciones definitivas en cuanto a la elección
de esos fánnacos respecto de otros antihipertensores.
En estudios epidemiológicos, la hipertrofia del ventrí­
culo izquierdo constituye un potente factor predictivo do
un incremento de muerte de origen cardiaco en hipertensos.
Los diuréticos tiazídicos son menos eficaces para reducir
la hipertrofia del ventrículo izquierdo, que otros antihiper­
tensores como los inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (DahlOf y coL, 1992).
Los diuréticos tiazídicos incrementan la hemoglobina
glucosilada en diabéticos (Gall y col., 1992). Este dato,
junto con pruebas de que los inhibidores de la enzima con­
vertidora de angiotensina retrasan el deterioro de la fun-
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840 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
ción renal en esos pacientes, sugiere que los diuréticos
tiazídicos no son los medicamentos más adecuados en la
monoterapia de hipertensos diabéticos.
Todos los diuréticos parecidos a tiazida cruzan la pla­
centa, pero no se ha encontrado que tengan efectos adver­
sos directos sobre el feto. Comoquiera que sea si la admi­
nistración de úna tiazida se inicia durante el embarazo,
hay riesgo de disminución transitoria de volumen que puede
suscitar hipoperfusión placentaria. Dado que las tiazidas
aparecen en la leche materna, éstas han de evitarse en
madres que amamantan.
Elección de un diurético tiazidico como fármaco inicial
en el tratamiento de hipertensión. Pocos temas acerca
de la hipertensión son más controvertidos que el hecho de
si los enfermos deben recibir un diurético como el medi­
camento inicial o el único para tratar hipertensión (Joint
National Committee, 1993; Tobian y col., 1994). La res­
puesta definitiva a esta pregunta espera que se complete
un estudio cHnico grande (el estudio ALLHAT) efectuado
por los National Institutes of Health, en el que se compara
un diurético tiazídico con otros antihipertensores como
los compuestos terapéuticos iniciales o únicos. Por lo pron­
to, las decisiones se tomarán con base en las interpretacio­
i
ed
nes de los datos disponibles. Hay varios tipos generales de
datos, a partir de los cuales se han inferido interpretacio­
nes, pero ninguno proporciona pruebas convincentes.
m
es
Un grupo de datos comprende los efectos metabólicos comen­
tados de los diuréticos tiazidicos: incremento de LDL, disminu­
ción del K+, alteración del control de la diabetes, y menorreduc­
nt
ción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo que la que se
alcanza con otros medicamentos. El estudio de pacientes y testi­
u
gos que demuestra un enlace (dependiente de la dosis) entre esos
ap
diuréticos y muerte repentina de origen cardiaco fortalece la in­
ferencia de que la disminución del K+ no es benigna (Siscovick
y col., 1994).
w.
Otro tipo de datos son los obtenidos a partir de estudios clíni­
cos que han establecido el beneficio del tratamiento antihiper­
ww
tensor. En estudios clínicos controlados efectuados antes de 1991
en pacientes predominantemente de edades medias, se encontró
que el efecto beneficioso del tratamiento antihipertensor sobre
la cardiopatía coronaria y la muerte de origen cardiaco es menor
que el efecto sobre la apoplejía. Estudios observacionales pros­
pectivos a largo plazo predicen que un decremento de 5 a 6 mm
Hg de la presión diastólica debe reducir de 35 a 40% de la apo­
plejía; en realidad, un análisis de 14 estudios con asignación al
azar acerca de farmacoterapia (Collins y col., 1990) revela que
la prevalencia de apoplejía letal más la no letal disminuye a 42%
(P <0.0002) como consecuencia de ese cambio de la presión
diastólica. En tanto los estudios observacionales predicen reduc­
ción de 20 a 25% de la cardiopatía coronaria letal más la no letal
con una diferencia de 5 a 6 mm Hg de la presión diastólica, el
decremento de la presión a este grado con tratamiento antihiper­
tensor sólo redujo la cardiopatía coronaria total a 14% (P <0.01).
La apoplejía letal disminuyó a 45% (P <0.0001), en tanto la car­
diopatía coronaria letal sólo se redujo a 11% (no significativo)
durante terapéutica antihipertensora. El fracaso de este último
tratamiento para proporcionar la reducción esperada de la car­
diopatía coronaria, y en particular la mortalidad por esta última
enfermedad, ha dado pie a considerables especulaciones, inclu­
so la posibilidad de que los diuréticos que fueron los fármacos
que se utilizaron de manera primaria en dichos estudios pueden
imponer efectos adversos sobre la cardiopatía coronaria, inclui­
da muerte repentina de origen cardiaco. Esos resultados desalen­
tadores en cuanto a cardiopatía coronaria se obtuvieron en in­
vestigaciones en pacientes casi todos de edades medias, en los
que se empleó de modo predominante hidroclorotiazida o clorta­
lidona a dosis de hasta 50 mg sin un medicamento ahorrador de
potasio.
Después de este metaanálisis de los 14 estudios controlados,
dos estudios en ancianos, en quienes se utilizó una dosis baja de
r
hidroclorotiazida (25 mg/día) junto con el compuesto ahorrador
.a
de potasio amilorida, mostraron tendencias más favorables en la
reducción de la mortalidad de origen coronario, misma que dis­
om
minuyó a 50% (DahlOf y col., 1991) Y 40% (MRC Working Party,
1992). En este último estudio, la reducción de la apoplejía y de
los fenómenos coronarios fue importante bajo tratamiento con
s.c
diuréticos, en tanto no se observaron reducciones significativas
de esos puntos terminales en un grupo de comparación asignado
al azar al bloqueador ,B-adrenérgico atenolol.
co
El método que sigue para seleccionar un diurético como
el fármaco inicial se deriva de los datos anteriores. En an­
cianos (65 años de edad o más), la selección de un diuréti­
co tiazídico como fármaco inicial es racional si se admi­
nistra a dosis de 12.5 a 25 mg de hidroclorotiazida (o
equivalente) al dia, y juhto con un medicamento ahorrador
de potasio. Esto se basa en la eficacia alta en estudios clí­
nicos con ese tipo de regímenes, el espectro relativamente
pequeño de efectos colaterales y el hecho de que los an­
cianos tienen más probabilidades de presentar un estado
de renina disminuido, que predice respuesta adecuada al
tratamiento con diuréticos.
En pacientes menores de 65 años de edad, parece estar
fundamentada una mayor individualización de la elección
del antihipertensor inicial. Los estudios clínicos más tem­
pranos (efectuados en este grupo de edad, con dosis altas
del fármaco tiazídico administrado sin compuestos aho­
rradores de K+), no proporcionan confianza con respecto a
los diuréticos tiazídicos, ni los rechazan. La individualiza­
ción de la elección del fármaco inicial puede considerar
varios factores. En diabéticos, los inhibidores de la enzi­
ma convertidora de angiotensina (ECA) atenúan la decli"
nación de la función renal, lo cual hace que estos fárma­
cos sean preferibles a los diuréticos, que pueden alterar
la tolerancia a la glucosa en diabetes. Otros compuestos,
en particular los inhibidores de la ECA, son más eficaces
que los diuréticos para reducir la masa �l ventriculo
izquierdo en sujetos con hipertrofia de este último. La raza
caucásica, la edad de menos de 65 años, y un estado basal
de renina alto o normal predicen una respuesta anti­
hipertensiva a un inhibidor de la enzima convertidora
de la angiotensina o un antagonista de los receptores
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Capítulo 33 Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 841

p-adrenérgicos, superior a la que se obtiene con un diuré­
tico.
Otro s d i u réticos an ti h i p erte ns ores
Los diuréticos tiazídicos son antihipertensores más eficaces que
los de asa, como la furosemida y la bumetanida, en pacientes
que tienen función renal normal (Ram y col., 1981). Lo más pro­
bable es que este efecto diferencial se relacione con la duración
breve del efecto de los diuréticos de asa, de modo que una dosis
diaria única no causa pérdida netá importante del Na+ durante
un periodo de 24 h. La eficacia notoria de estos últimos diuréti­
cos en la producción de natriuresis rápida y profunda constituye
un detrimento potencial en el tratamiento de la hipertensión.
se mencionó, el suministro concurrente de diuréticos con quini­
dina y otros fármacos que generan taquicardia ventricular poli­
morfa aumenta mucho el riesgo de esta arritmia inducida por
fármacos. Los efectos de los diuréticos parecidos a tiazida, y de
asa, que disminuyen el K+ Y el Mg2+ también pueden potenciar
arritmias que surgen a consecuencia de toxicidad por digitálicos.
Los glucocorticoides amplifican la hipopotasemia producida por
los diuréticos. Todos los diuréticos disminuyen la depuración de
Li+, lo cual da como resultado incremento de las concentracio­
nes plasmáticas de Li+ y toxicidad potencial (Amdisen, 1982).
Los antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de
prostaglandinas reducen los efectos antihipertensivos de los diu­
réticos. Se desconoce si esta interacción se debe a retención del
Na+ como resultado de bloqueo del efecto natriurético del diuré­
tico por el antiinflamatorio, o si el efecto se relaciona con inhi­

r
Cuando se proporciona un diurético de asa dos veces al día, la

.a
bición de la síntesis vascular de prostaglandinas (Webster, 1985).
diuresis aguda puede ser excesiva y originar más efectos adver­
Los antiinflamatorios no esteroides, los antagonistas de los re­
sos que los generados por un diurético tiazídico de acción más

om
ceptores p-adrenérgicos y los inhibidores de la ECA reducen las
lenta y más leve. Los diuréticos de asa producen hipercalciuria,
concentraciones plasmáticas de aldosterona y pueden potenciar
más que la hipocalciuria relacionada con las tiazidas. No obs­
los efectos hiperpotasémicos de un diurético ahorrador del K+.
tante, las otras consecuencias metabólicas de las tiazidas y los

s.c
diuréticos de asa son iguales, entre ellas hipopotasemia, hiperu­
ricemia, intolerancia a la glucosa y efectos en potencia adversos SIMPATICOLITICOS
sobre las concentraciones plasmáticas de lípidos. Los diuréticos
de asa pueden ser en particular útiles en personas con hiperazo­
emia y en aquéllas con edema grave relacionado con un vasodi­
co
Desde la demostración en 1 940 de que la extirpación bila­
teral de la cadena simpática torácica disminuía la presión
i
¡atador como el minoxidil.
ed

Si bien la espironolactona, a dosis de hasta 100 mg/día, es arterial, la búsqueda de simpaticolíticos químicos eficaces
equivalente a la hidroclorotiazida en cuanto a su efecto hipotensor ha sido intensiva. Muchos compuestos se toleraron mal
m

(Jeunemaitre y col., 1988), las dosis mayores producen inciden­ porque producían hipotensión ortostática sintomática, dis­
cia inaceptable de efectos adversos (Schrijver y Weinberger, función sexual, diarrea y retención de líquidos, con reduc­
es

1979). La espironolactona puede ser en particular útil en indivi­ ción subsecuente del defecto antihipertensivo. Empero, los
duos con hiperuricemia, hipopotasemia o intolerancia a la glu­ fármacos más nuevos, y las combinaciones racionales de
OO'1.a importante en clínica y es el fármaco más adecuado para
nt

esos compuestos con diuréticos y vasodilatadores han su­

tratar aldosteronismo primario. En contraste con los diuréticos
perado muchas de tales dificultades. En el cuadro 3 3 - 1 se
tiazidicos, la espironolactona no afecta las concentraciones plas­
u

muestran los subgrupos de simpaticolíticos.

máticas del Ca2+ o de la glucosa. No se han estudiado de manera
ap

extensa los efectos de la espironolactona sobre los lípidos plas­

máticos, pero los datos indican que los cambios en los triglicéri­
Metildopa
w.

dos, el LDL-colesterol y el colesterol total son menores que los

que se observan con las tiazidas. Sin embargo, la espironoJ¡lcto­
na puede disminuir la concentración de HDL-colesterol (Falch La metildopa (ALDoMET) es un antihipertensor de acción
ww

y Schreiner, 1983). Los otros diuréticos ahorradores de K+, triam­
tereno y amilorida se utilizan de manera primaria para reducir la
caluresis y potenciar el efecto hipotensor de una tiazida (De
Carvalho y col., 1980; Multicenter Diuretic Cooperative Study
Group, 1981). Esos fármacos deben usarse con precaución, con
mediciones frecuentes de las concentraciones plasmáticas del
K+ en sujetos predispuestos a hiperpotasemia. Los pacientes que
toman espironolactona, amilorida o triamtereno deben recibir
inform ación con respecto a la posibilidad de que el uso concu­
rrente de "sustitutos de sal" que contienen K+ tal vez produzca
hiperpotasemia. La insuficiencia renal es una contraindicación
relativa para el uso de diuréticos ahorradores del K+.
Interacciones farmacológicas relacionadas con diuréticos
Puesto que los efectos antihipertensivos de los diuréticos suelen
ser aditivos a los de otros antihipertensores, por lo general se
emplea un diurético en combinación con otros fármacos. Como
central. Es un profármaco que ejerce su efecto antihiper­
tensivo por medio de un metabolito activo.
La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxi-L-fenilalanina) se
sintetizó como un análogo de la 3,4-dihidroxifenilalanina
(DOPA) diseñada para inhibir de manera competitiva la
aminoácido L-aromático descarboxilasa, enzima en la vía
biosintética de las catecolaminas (cap. 6). La estructura de
la metildopa se muestra abajo.
El efecto antihipertensivo de la metildopa se descubrió
en el transcurso de estudios en cuanto a sus efectos sobre
la biosíntesis de aminas aromáticas en hipertensos (Oates
y col., 1 960). Si bien la metildopa en realidad inhibió la
aminoácido L-aromático descarboxilasa en seres humanos,
se encontró que el efecto antihipertensivo no depende del
bloqueo de esta enzima, que no es limitador de la tasa de
síntesis de catecolaminas; otros inhibidores más potentes
de la aminoácido L-aromático descarboxilasa no reduje-
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842 Se(cirjn J' Fúrmacos que a{ectan las filllciones renal y cardio\'ascular

res de la DOPA descarboxilasa que tienen acceso al cerebro,

METILDOPA
ron la presión arterial. Otros estudios mostraron que la
metildopa, pero no otros inhibidores de la descarboxilasa,
disminuía las reservas neuronales de noradrenalina. Al in­
vestigar el mecanismo del decremento de esta última, se
encontró que la metildopa es metabolizada por la aminoáci­
do L-aromático descarboxilasa en neuronas adrenérgicas
hacia a-metildopamina, que después se convierte en una
pero no por inhibidores que quedan excluidos del sistema ner·
vioso central (SNC). El efecto hipotensivo también es suprimi·
do por inhibidores de la dopamina ¡3-hidroxilasa, y por antago·
nistas de los receptores a-adrenérgicos de acción central. Las
dosis pequeñas de metildopa que no disminuyen la presión arte·
rial cuando se inyectan por vía sistémica desencadenan un efec­
to hipotensivo cuando se inyectan en la arteria vertebral. La
microinyección selectiva de a-noradrenalina en el área C-l de
la parte ventrolateral rostral del bulbo raquídeo de rata desenca·
dena una respuesta hipotensiva que se evita mediante bloqueo
de los receptores a-adrenérgicos. Se cree que la metilnorad rena­
lina inhibe las neuronas en esta área que se encargan de conser·
var la descarga en reposo de nervios simpáticos periféricos, y de
la transmisión del tono iniciado por barorreflejo. La inhibición

r
a-metilnoradrenalina (fig. 33- 1 ). La a-metilnoradrenalina a-adrenérgica excesiva de los estímulos eferentes simpáticos

.a
puede ser una consecuencia, de la acumulación de metilnora­
se almacena en las vesículas neurosecretorias de neuronas
drenalina en volúmenes mayores a los de la noradrenalina que
adrenérgicas, y sustituye a la noradrenalina en sí. De este

om
desplaza; esto quizá dependa de que la metilnoradrenalina no
modo, cuando la neurona adrenérgica descarga su neuro­ constituye un sustrato para la monoaminooxidasa, la enzima de
transmisor, se libera a-metilnoradrenalina en lugar de la cual depende principalmente la eliminación de noradrenalina

s.c
noradrenalina. en el cerebro.
Dado que la a-metilnoradrenalina es igual de potente '
Además de la i
que la noradrenalina como vasoconstrictor, la sustitución da por receptores a-adrenérgicos) por la metilnoradrenalina en el
de esta última por aquélla en las vesículas neurosecretorias
adrenérgicas periféricas no altera la respuesta vasocons­
i co
área Col de la parte ventrolateral rostral del bulbo raquídeo, tam­
bién puede ejercer efectos inhibitorios en otros sitios como el
trictora a la neurotransmisión adrenérgica. Más bien, la a­ núcleo del fascículo solitario, Asimismo, debe considerarse la
ed

metilnoradrenalina actúa en el cerebro para inhibir los es­
tímulos eferentes neuronales adrenérgicos desde el tallo
m
posibilidad de que otros metabolitos de la metildopa quizá parti­
cipen en sus efectos cardiovasculares; por ejemplo, la metildopa
agota al transmisor en las neuronas .que contienen adrenalina en

encefálico, y este efecto central constituye la prinCipal

el tallo encefálico, pero en esas neuronas no hay reemplazo del
causa de su efecto antihipertensivo. Es probable que la
es

neurotransmisor normal pora-metiladrenalina (Tung y col., 1988).

metilnoradrenalina actúe como un a2 agonista en el tallo
encefálico para atenuar la salida de señales adrenérgicas
nt

vasoconstrictoras hacia el sistema nervioso simpático pe­ Efectos farmacológicos. La metildopa reduce la resis­
riférico. tencia vascular sin causar gran cambio del gasto o de la
u

frecuencia cardiacos en pacientes más jóvenes con hiper­

ap

Muchas pruebas apoyan la conclusión de que la metildopa tensión esencial no complicada. Con todo, en sujetos de
actúa en el cerebro por medio de un metabolito activo para dis­ mayor edad, el gasto cardiaco puede hallarse disminuido
minuir la presión arterial (Bobik y col., 1988; Granata y col.,
w.

como resultado de un decremento de la frecuencia cardia­

1986; Reid, 1986). En animales de experimentación, el efecto ca y del volumen sistólico; esto depende de relajación de
hipotensivo de la metildopa queda bloqueado por los inhibido-
ww

venas y reducción de la precarga. La disminución de la

presión arterial es máxima seis a ocho horas después de
una dosis por vía oral o intravenosa. Aun cuando el decre­

HO � H NH2
mento de la presión arterial en posición supina es menor
que el que se observa en posición erecta, la hipotensión
a 9-� -COOH
I I
HO a-METILDOPA ortostática sintomática es menos frecuente con la metildo­
H CH3
I aminoácido l-aromático pa que con fármacos que actúan exclusivamente sobre las
descarboxilasa neuronas adrenérgicas periféricas o los ganglios del siste­
HO� H H t
HO -O-- { - � -NH2 a-METILDOPAMINA
ma nervioso autónomo; esto se debe a que la metildopa
H CH3
+ Dopamina¡3-oxidasa
atenúa, pero no bloquea por completo, la vasoconstricción

�
HO H H
mediada por barorreceptores. Por ello, se tolera bien du­
rante anestesia quirúrgica. Cualquier hipotell6ión grave es
a 9 - � -NH2
I I
HO a-METILNORADRENALlNA reversible con expansión de volumen. Durante tratamien­
OH CH3 to con metildopa, el flujo sanguíneo renal se conserva y la
Fig. 33-1. Metabolismo de la metildopa en neuronas adrenérgicas.
función renal no cambia.
La a-metilnoradrenalina reemplaza a la noradrenalina en las vesícu­ Las concentraciones plasmáticas de noradrenalina dis­
las neurosecretoras. minuyen en relación con el decremento de la presión arte-
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Capítulo
rial, y esto refleja la disminución del tono simpático. La
metildopa también reduce la secreción de renina, pero este
no es un efecto importante del medicamento y no se re­
'
quiere para sus efectos hipotensores. Con la administra­
ción prolongada de metildopa a menudo se retienen sal y
agua de manera gradual, lo cual tiende a disminuir el efec­
to antihipertensivo. Esto se ha denominado "seudotoleran­
cia" y es posible superarla, utilizando de modo concurren­
te un diurético. Despierta interés que el tratamiento con
metildopa revierte la hipertrofia del ventrículo izquierdo
en el transcurso de 12 semanas, sin relación manifiesta
con el grado de cambio de presión arterial (Fouad y col.,
1982).
Absorción, metabolismo y eliminación. Dado que la
metildopa es un profármaco que se metaboliza en el cere­
bro hacia la forma activa, su concentración plasmática tie­
ne menos importancia para sus efectos como sucede con
muchos otros compuestos. Cuando se administra por vía
oral, la metildopa se absorbe mediante un transportador
aminoácido activo. Las concentraciones plasmáticas máxi­
mas ocurren luego de dos a tres horas. El fármaco se dis­
tribuye a un volumen al parecer relativamente pequeño
i
(0.4 L/kg) Y se elimina con una vida media de unas dos
ed
horas. El transporte de metildopa hacia el sistema nervio­
so central al parecer también constituye un proceso activo
m
(Bobik y col., 1 986). La metildopa se excreta en la orina
principalmente como el conjugado sulfato (50 a 70%) y
es
como el medicamento original (25%). La fracción restan­
te se excreta como otros metabolitos, entre ellos metildo­
nt
pamina, metilnoradrenalina y productos O-metilados de
esas catecolaminas (Campbell y col., 1 985). La vida me­
u
dia de la metildopa se prolonga a cuatro a seis horas en
ap
pacientes con insufióencia renal.
A pesar de su absorción rápida y vida media breve, el
efecto máximo de la metildopa se retrasa seis a ocho ho­
w.
ras, incluso después de administración por vía intraveno­
sa, y la duración de acción de una dosis única por lo gene­
ww
ral es de casi 24 h; esto permite proporcionar dosificación
una o dos veces al día (Wright y col., 1982). Lo más pro­
bable es que la discrepancia entre los efectos de la metil­
dopa y las concentraciones medidas del fármaco en el plas­
ma se relacionen con el tiempo necesario para que ocurran
el transporte hacia el sistema nervioso central, la conver­
sión en los metabolitos activos y la eliminación de tales
metabolitos del cerebro. Los individuos con insuficiencia
renal son más sensibles al efecto antihipertensivo de la
metildopa, pero se desconoce si esto se debe a alteración
de la excreción del fármaco o a incremento del transporte
hacia el sistema nervioso central.
Efectos adversos y precauciones. Además de disminuir
la presión arterial, los metabolitos activos de la metildopa
actúan sobre receptores a2-adrenérgicos en el tallo cere­
bral para inhibir los centros que se encargan de la vigilia y
33 -!lItihlf!('I"tensores l' la /únllilcoterapill de hll'('I"IL'II';iril/ 843
de la agudeza mental. Así, la metildopa produce sedación,
en gran parte transitoria. En algunos enfermos, la disminu­
ción de la energía psíquica puede ser un efecto persistente
y en ocasiones sobreviene depresión. Los centros medulares
que controlan la salivación también quedan inhibidos por
los receptores a-adrenérgicos, y la metildopa puede pro­
ducir sequedad de boca. Otros efectos colaterales que se
relacionan con los efectos farmacológicos en el sistema
nervioso central comprenden reducción de la libido, sig­
nos parkinsonianos e hiperprolactinemia que puede tornar­
se suficientemente pronunciada como para causar gineco­
mastia y galactorrea. En sujetos que presentan disfunción
del nodo sinoauricular, la metildopa quizá precipite bradi­
r
cardia grave y paro sinusal, incluso el que ocurre con hi­
.a
persensibilidad del seno carotídeo.
La metildopa también genera algunas consecuencias
om
adversas que no se relacionan con su efecto farmacológi­
co. La hepatotoxicidad, a veces relacionada con fiebre, es
un efecto tóxico infrecuente pero en potencia grave de la
s.c
metildopa. El diagnóstico expedito de la hepatotoxicidad
necesita un umbral bajo para considerar al fármaco como
co
la causa de síntomas parecidos a hepatitis (p. ej., náusea,
anorexia) y para efectuar pruebas de hepatotoxicidad (p.
ej. , con determinación de la y-glutamil transpeptidasa o la
alanino aminotransferasa) a las tres semanas aproximada­
mente, y de nuevo unos tres meses después del inicio del
tratamiento con este fármaco. Se desconoce la incidencia
de la hepatitis inducida por metildopa, pero alrededor de
5% de los pacientes presentará incrementos transitorios de
la actividad plasmática de alanino aminotransferasa. La
disfunción hepática por lo general es reversible al suspen­
der de manera expedita el medicamento, pero recurrirá si
se administra metildopa otra vez y se han informado algu­
nos casos de necrosis hepática letal. Es posible que la he­
patitts sólo ocurra después de tratamiento a largo plazo con
metildopa, pero regularmente aparece antes de tres meses
luego del inicio del fármaco. Es recomendable evitar la
administración de metildopa en pacientes con hepatopatía.
La metildopa puede causar anemia hemolítica. Al me­
nos 20% de quienes reciben dicho compuesto durante un
año presenta prueba de Coombs (prueba antiglobulina) con
resultados positivos, que se deben a anticuerpos dirigidos
contra el locus Rh en eritrocitos del enfermo. Sin embar­
go, la aparición de una prueba de Coombs con resultados
positivos en sí no constituye una indicación para suspen­
der la metildopa; 1 a 5% de tales pacientes presentará
anemia hemolítica que requiere suspender rápidamente el
suministro del fármaco. La prueba de Coombs puede per­
manecer positiva hasta por un año después de que se retira
la metildopa, pero la anemia hemolítica por lo general in­
voluciona en semanas. El tratamiento con glucocorticoi­
des puede atenuar la hemólisis grave. Los efectos adver­
sos que son aún más infrecuentes incluyen leucopenia,
trombocitopenia, aplasia eritrocítica, síndrome parecido a
lupus eritematoso, erupciones cutáneas liquenoides y gra-
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844 S<!ccián l' Fúrmacos que afectan las fimciolles rella/ y cardio\'{/scu/ar
nulomatosas, miocarditis, fibrosis retroperitoneal, pancrea­
titis, diarrea y malabsorción.
Aplicaciones terapéuticas. La metildopa es un antihi­
pertensor cuando se proporciona con un diurético. Regu­
larmente se tolera bien en sujetos con cardiopatía isqué­
mica y en aquéllos con disfunción sistólica, en quienes
reduce la masa del ventrículo izquierdo. Empero, los efec­
tos adversos frecuentes y el potencial de anormalidades
inmunitarias y toxicidad de órgano son tales que no se uti­
liza como fármaco inicial en monoterapia, sino que se re­
serva para pacientes en quienes haya utilidad especial.
La dosis iniciai habitual de metildopa es de 250 mg dos veces
al día, y hay poco efecto adicional con más de 2 g/día. La admi­
nistración de una dosis única diaria de metildopa al acostarse mi­
nimiza los efectos sedantes, pero en algunos enfermos quizá se
requiera proporcionar la dosis dos veces al día. También se dis­
pone de una preparación parenteral del etil éster de metildopa,
clorhidrato de metildopato (ALDOMET ESTER HYDROCLORIDE). Por
_lo general se aplica por vía intravenosa continua e intermitente,
250 a 1 000 mg cada seis horas. La tasa de desesterificación del
metildopato es variable entre los pacientes, y las dosis por vía
intravenosa liberan menos metildopa hacia la circulación que la
misma dosis por vía oral
i co
. renina plasmática. Es posible que ocurra retención de sal
ed
Clonidina, guanabenz y guanfacina
m
En el capítulo 1 0, se analizan los aspectos farmacológicos
es
detallados de los agonistas a2-adrenérgicos c/onidina (CA­
TAPRES), guanabenz (WYTENSIN) y guanfacina (TENEX).
nt
Estos fármacos estimulan a los receptores a2-adrenérgicos
en el tallo encefálico, lo cual da como resultado disminu­
u
ción de las eferencias simpáticas desde el sistema nervio­
ap
so central (Sattler y van Zwieten, 1 967; Langer y col.,
1 980). El decremento de las concentraciones plasmáticas
de noradrenalina se correlaciona de manera directa con el
w.
efecto hipotensivo (Goldstein y col., 1 985; Sorkin y Heel,
1 986). Los pacientes que han tenido una transección de la
ww
médula espinal por arriba del nivel de las vías eferentes
simpáticas, no muestran respuesta hipotensiva a la cloni­
dina (Reid y col, 1 977). A dosis más altas que las que se
requieren para estimular a los receptores a2-adrenérgicos
centrales, esos fármacos activUl a los receptores a2 en las
células de músculo liso vascular. Este efecto explica la
vasoconstricción inicial que se observa cuando se toman
dosis excesivas de tales compuestos, y se ha postulado que
es la causa de la pérdida del efecto terapéutico observada
con dosis altas de esos fármacos (Frisk-Holmberg y col.,
1 984; Frisk-Holmberg y Wibell, 1 986).
Efectos farmacológicos. Los agonistas a2-adrenérgicos
disminuyen la presión arterial mediante un efecto tanto
sobre el gasto cardiaco como sobre la resistencia periféri­
ca. En posición supina, cuando el tono simpático para la
vasculatura es bajo, el principal efecto es reducir tanto la
frecuencia cardiaca como el volumen sistólico; con todo,
en la posición erecta, cuando las eferencias simpáticas hacia
la vasculatura normalmente se hallan aumentadas, esos
fármacos disminuyen la resistencia vascular. Siempre ocu­
rre cierto grado de hipotensión ortostática debido a reduc­
ción de la circulación venosa (a consecuencia de venodi­
latación sistémica),.pero la hipotensión postural sintomática
es infrecuente en ausencia de disminución de volumen.
Hay decremento de los reflejos simpáticos, pero no se en­
cuentran inhibidos por completo y las respuestas simpáti­
cas que se relacionan con el uso de vasodilatadores arte­
riolares como hidralazina y minoxidil están disminuidas.
Aun así, los agonistas az-adrenérgicos no interfieren en la
r
respuesta hemodinámica al ejercicio, y la hipotensión in­
.a
ducida por este último es infrecuente . El decremento del
tono simpático cardiaco disminuye la contractilidad mio­
om
cárdica y la frecuencia cardiaca. El flujo sanguíneo renal
y la tasa de filtración glomerular se hallan conservados.
s.c
La secreción de renina a menudo está disminuida, aunque
mostrará respuesta a la reducción de volumen o a la con­
servación de una postura erecta; no hay correlación entre
la respuesta hipotensiva y e l efecto sobre la actividad de
y agua con los agonistas a2-adrenérgicos, Y tal vez sea
necesario utilizar un diurético de manera concurrente. Los
agonistasa2-adrenérgicos de acción central no tienen efecto
sobre los lípidos plasmáticos, o bien producen reducción
leve del colesterol total, el LDL-colesterol, y de los trigli­
céridos (Lardinois y Neuman, 1 988).
Cuando se introdujo por vez primera el guanabenz, hubo con­
siderable interés por las observaciones de que podría ser natriu­
rético en animales de experimentación. De cualquier modo, las
investigaciones en seres humanos han dado resultados variables.
Con el tratamiento a largo plazo, regularmente hay pérdida pe­
queña de peso, pero no cambios del equilibrio de sal y agua im­
portantes en clínica, lo cual sugiere que la "seudotolerancia" (re­
tención del Na+) que se observa con la metildopa y la guanetidina,
quizá no ocurra con el guanabenz. No obstante, los efectos anti­
hipertensivos de los diuréticos y el guanabenz son aditivos. Cuan­
do se administra guanabenz después de una carga de sal, tiene
efecto natriurético, y hacia los siete días se alcanza una nueva
estabilización del equilibrio del Na+. Se cree que este efecto a
corto plazo se relaciona con decremento de la estimulación sim­
pática renal, con reducción subsecuente de la resorción del Na+
en la parte proximal de la nefrona (Gehr y col., 1 986). También
se ha demostrado que el guanabenz causa diuresis de agua en
algunas situaciones, lo cual tal vez se deba a inhibición de la
liberación y de los efectos renales de la vasopresina (Strandhoy,
1 985). La estimulación de receptores a2-adrenérgicos renales
mediante el guanabenz inhibe la acumulación (intlucida por va­
sopresina) de cAMP (Gellai y Edwards, 1 988).
Efectos adversos y precauciones. Si bien los agonistas
a2-adrenérgicos casi nunca originan reacciones adversas
que pongan en peligro la vida, muchos pacientes presen-
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-
Capítulo 33
tan efectos colaterales molestos y a veces intolerables. En
al menos 50% de los enfermos, sobrevienen sedación y
xerostomía al inicio del tratamiento con clonidina y guana­
benz, así como en 2 5 % de quienes reciben guanfacina
(Wilson y col., 1 986). Si bien estos síntomas disminuyen
después de varias semanas de tratamiento, al menos 1 0%
de los enfermos suspende el fármaco debido a la persis­
tencia de tales efectos, o por impotencia, náusea o desva­
necimiento. La xerostomía quizá se acompañe de seque­
dad de la mucosa nasal, ojos secos, así como de inflamai:ión
de la glándula parótida y dolor de la misma. La clonidina
genera incidencia más baja de boca seca y sedación cuan­
do se administra por vía transdérmica, quizá porque se
evitan concentraciones máximas altas. Los efectos menos
frecuentes en el sistema nervioso central incluyen altera­
ciones del sueño, con sueños o pesadillas vívidos, inquie­
tud y depresión. Los efectos cardiacos relacionados con el
efecto simpaticolítico de estos medicamentos incluyen bra­
dicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con dis­
función del nodo sinoauricular, y bloqueo auriculoventri­
cular (AV) en sujetos con enfermedad del nodo AV o en
quienes toman otros fármacos que deprimen a este último.
En 1 5 a 20% de los individuos que reciben c10nidina por
vía transdérmica, puede aparecer detmatitis por contacto.
La suspensión súbíta de un agonista a2-adrenérgico pue­
ed
de causar un síndrome de supresión que consta de cefa­
lalgia, aprensión, temblores, dolor abdominal, sudación y
sm
taquicardia. La presión arterial quizás aumente hasta ci­
fras por arriba de fas previas al tratamiento, pero es posi­
ble que el síndrome ocurra en ausencia de incremento ex­
te
cesi vo de la presión. Los síntomas típicamente ocurren
1 8 a 3 6 h después de que se suspende el fármaco y se rela­
un
cionan con aumento de la descarga simpática, según que­
da de manifiesto por concentraciones plasmáticas y urina­
ap
rias altas de catecolaminas.. Se desconoce la incidencia
exacta del síndrome de supresión, pero se relaciona con la
dosis; es infrecuente en quienes toman 0.3 mg o menos al
w.
día de c1onidma, y más habitual y grave cuando se suspen­
den dosis mayores. Se ha informado con todos los fánna­
ww
cos de esta clase, pero puede ser más leve con guanfacína,
quizá debido a su vida media más prolongada. También se
ha observado hipertensión de rebote luego de suspender la
administración de c10nidina por vía transdérmica (Metz y
col., 1 987). Los enfermos que pennanecen recibiendo un
antagonista p-adrenérgico después de que se suspende un
agonista aradrenérgico tal vez tengan hipertensión más
grave durante el síndrome de supresión.
El tratamiento de este último síndrome depende de la
urgencia de la reducción de la presión arteriaL En ausen­
cia de encefalopatía hipertensiva, es posible tratar a los
pacientes con la dosis habitual de antihipertensor, que debe
reducir la presión antes de dos horas. Cuando se requiere
un efecto más rápido, es apropiado el nitroprusiato de so­
dio, o una combinación de un bloqueador a y p-adrenérgi­
co. En esta situación no deben usarse solos los bloqueado-
Antihipertensores y la jarmacoterapia de hipertensión 845
res p-adrenérgicos puesto que acentuarán la hipertensión
al petmitir que haya vasoconstricción a-adrenérgica sin
oposición, causada por las concentraciones circulantes al­
tas de adrenalina.
Dado que se ha descrito hipertensión perioperatoria cuando
la clonidina se suspende la noche previa a la operación, los pa­
cientes quirúrgicos que se encuentran bajo tratamiento con un
agonista a2-adrenérgico deben cambiarse a otro fármaco antes
de la operación electiva, o recibir la dosis matutina, o la c10nidina
transdérmica, o ambas, antes del procedimiento. Todos los indi­
viduos en quienes se administra uno de esos fármacos han de
recibir información acerca del peligro potencial de suspender el
medicamento de manera repentina, y cuando se sospecha falta
de apego a la prescripción, no deben proporcionarse agonistas
r
a2-adrenérgicos contra hipertensión.
.a
Las interacciones farmacológicas adversas con los agonistas
a2-adrenérgicos son infrecuentes. Los diuréticos potencian de
om
manera predecible el efecto hipotensivo de estos fármacos. Los
antidepresores tricíc1icos inhiben el efecto antihipertensivo de
la c1onidina, pero se desconoce el mecanismo de esta interac-
s.c
clon.
• •
La dosificación excesiva de un agonista a2-adrenérgico causa
depresión del sensorio, hipertensión transitoria seguida por hi­
ico
potensión, bradicardia y depresión respiratoria. La respiración
deprimida (con miosis) semeja los efectos de un opioide. El tra­
tamiento consiste en apoyo ventilatorio, atropina o un simpati­
comimético para bradicardia, y apoyo circulatorio con expan­
sión del volumen sanguíneo, y dopamina o dobutamina si se
requiere.
•
Aplicaciones terapéuticas. Los agonistas aradrenérgi­
cos por lo general se suministran con diuréticos para tratar
hipertensión, pero pueden ser eficaces cuando se propor­
cionan solos; todos los fármacos de esta clase son igual de
eficaces (Holmes y col., 1983). Los efectos en el sistema
nervioso central son tales que esta clase de medicamentos
no constituyen una opción principal para la monoterapia
contra hipertensión, ni es la primera elección en el uso
conjunto con un diurético. Estos compuestos también son
eficaces para disminuir el incremento reflejo de la actividad
simpática producido por los vasodilatadores y pueden usar­
se en lugar de un antagonista p-adrenérgico para este pro­
pósito. Dado que el síndrome de supresión de c10nidina
predomina en quienes toman dosis más altas del fánnaco,
la c10nidina a dosis mayores de 0 . 3 mg/día no es un trata­
miento óptimo en individuos con hipertensión grave.
También se ha empleado clonidina en hipertensos en el
diagnóstico de feocromocitoma. La falta de supresión de
la concentración plasmática de noradrenalina a menos de
500 pgiml tres horas después de una dosis oral de 0.3 mg
de c 1onidina, sugiere la presencia de una neoplasia de ese
tipo. Cuando los . resultados basados en las concentracio­
nes plasmáticas de noradrenalina son dudosos, quizá sea
útil una modificación de dicha prueba, en la cual se mide
la eliminación urinaria de noradrenalina y adrenalina du­
rante toda la noche, después de administrar una dosis de
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846 SeccifÍn ¡ ' Fármacos que afectan las /unciones rellal
0.3 mg de clonidina al acostarse (MacDougall y col., 1988).
En los capítulos 1 0, 14 Y 24 se analizan otros usos de los
agonistas aradrenérgicos.
Bloqueadores ganglionares
Se comentan en el capítulo 9. Son antihipertensores eficaces, pero
en la actualidad su aplicación se limita al tratamiento a corto pla­
zo de hipertensión relacionada con aneurisma disecante de la aorta,
y a la producción de hipotensión controlada durante intervención
quirúrgica. El fármaco más útil en la disección aórtica es el tri­
metafán porque reduce la presión arterial como la pendiente as­
cendente de la curva de presión arterial en la aorta; este último
efecto posee importancia para hacer lenta la propagación de la
disección. El camsilato de trimetafán (ARFONAD) se aplica por vía
intravenosa lenta, 0.3 a 5 mg/min. La hipotensión aumenta al co­
locar al paciente en posición de Trendelenburg; esto incrementa
el estancamiento venoso y da como resultado reducción de la
precarga cardiaca. El efecto hipotensor empieza antes de cinco
minutos y desaparece en el transcurso de 15 min luego de sus­
pender la administración. La taquifilaxia al efecto antihipertensivo
aparece después de 24 a 48 h; esto se debe en parte a expansión
del volumen plasmático, y con frecuencia es posible restituir la
sensibilidad con diuresis. El trimetafán genera diversos efectos
secundarios no deseados, relacionados con bloqueo ganglionar,
incluso íleo paralítico, disfunción de la vejiga urinaria, boca seca
y visión borrosa. El trimetafán puede producir paro respiratorio
cuando se proporcionan más de 5 mglmin, y esas dosis deben
evitarse.
m
es
G u a nctidina
nt
La guanetidina (ISMELIN) es el prototipo de fármacos que inhi­
ben de manera específica la función de las neuronas adrenérgi­
u
cas posganglionares periféricas. La guanetidina y compuestos
ap
relacionados contienen una mitad fuertemente básica como el
grupo guanidina. La estructura de la guanetidina es como sigue:
w.
�H
O
-CH 2-CH 2-NH-C
ww
"-
NH 2
GUANETIDINA
Sitio y mecanismo de acción. La guanetidina se dirige única­
mente a neuronas adrenérgicas periféricas, donde inhibe la fun­
ción simpática. El fármaco alcanza su sitio de acción mediante
transporte activo hacia la neurona a través del mismo transpor­
tador que se encarga de la recaptación de noradrenalina (cap. 6).
En la neurona, la guanetidina está concentrada dentro de las ve­
sículas neurosecretorias, donde reemplaza a la noradrenalina.
Durante la administración a largo plazo, la guanetidina actúa
como "neurotransmisor sustitutivo", por cuanto se encuentra en
vesículas de almacenamiento, agota al transmisor normal y pue­
de liberarse mediante estímulos que normalmente liberan nora­
drenalina. Este reemplazo de la noradrenalina por un transmisor
inactivo quizás es el principal mecanismo de su efecto bloquea-
\' umlio msclIlar
dor de neuronas cuando se proporciona a dosis de sostén ham;
tuales. Cuando la guanetidina se administra a dosis agudas gr&
des, también parece bloquear el acoplamiento entre excitación !
secreción de modo análogo al mecanismo del bloqueo por �
bretilio, otro bloqueador de neuronas adrenérgicas (Shand y col.
1 973).
Por vía intramuscular, la guanetidina inicialmente libera no.:
radrenalina en un volumen que basta para aumentar la presiÓD
arterial. Esto no ocurre al proporcionarla por vía oral, dado q�
bajo estas circunstancias la noradrenalina sólo se libera con len!
titud a partir de las vesículas, y la monoaminooxidasa la desi�
tegra dentro de la neurona. Sin embargo, debido al potencial de
liberación de noradrenalina, la guanetidina está contraindicada
en pacientes con feocromocitoma.
Durante el bloqueo de neuronas adrenérgicas con guanetidina,
r
las células efectoras se tornan supersensibles a la noradrenalina.
.a
La supersensibilidad es similar a la que se produce median�
desnervación simpática posganglionar.
om
I
Efectos farmacológicos. En esencia todos los efectos terapéu·
ticos y adversos de la guanetidina dependen del bloqueo simpá�
s.c
tico (Woosley y Nies, 1 976). Una combinación de venodilatación,
que reduce la precarga cardiaca, e inhibición de los nervios sim·
páticos cardiacos, da como resultado disminución del gasto car­
co
diaco. Las arteriolas no muestran respuesta al decremento de
este último puesto que la guanetidina bloquea la vasoconstric­
i
ción mediada por actividad simpática. De este modo cuando la
ed
actividad simpática es normalmente baja, la presión arterial se
reduce moderadamente en la posición supina, pero la presión
puede disminuir de modo notorio durante situaciones en las cua­
les hay incremento de la activación simpática, como la adop­
ción de postura erecta, ejercicio y decremento del volumen plas·
mático. Durante tratamiento con guanetidina hay disminución
moderada del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración
glomerular, pero esto no tiene consecuencias clínicas; no hay
reducción de la secreción de renina. El volumen plasmático a
menudo se expande, lo cual puede disminuir la eficacia antihi·
pertensiva de la guanetidina, y e.xige administración de un diu­
rético para restituir el efecto antihipertensivo. La guanetidina no
entra en el sistema nervioso central, y el fármaco no afecta la
función cerebral.
Absorción, metabolismo y eliminación. La biodisponibilidad
de guanetidina es baj a y variable, y sólo 3 a 50% de una dosis
oral alcanza la circulación sistémica. El medicamento se trans­
porta con rapidez a su sitio de acción intraneuronal, a partir del
cual se elimina con una vida media de cinco días. Alrededor de
50% del compuesto se metaboliza, y el resto se excreta sin cam·
bios en la orina. Debido a su vida media prolongada, la guaneti·
dina puede administrarse una vez al día, y las dosis repetidas a
diario se acumularán al menos dos semanas.
Efectos adversos. La guanetidina genera efectos indeseables
que se relacionan por completo con bloqueo simpático. La hipoten­
sión sintomática durante la posición de pie, el ejefcicio, la inges­
tión de alcohol, o el clima frio depende de falta de compensación
simpática para esos tipos de estrés. Una sensación general de
debilidad se relaciona parcialmente con hipotensión postura\. Casi
nunca la guanetidina precipita insuficiencia cardiaca congestiva
en pacientes con reserva cardiaca limitada, como resultado de
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C"pitlllo 33
decremento del tono adrenérgico cardiaco y retención de líqui­
dos inducida por el fármaco. La disfunción sexual por lo general
se presenta como eyaculación tardía o retrógrada. También pue­
de ocurrir diavea y ser de gravedad suficiente como para limitar
la dosis. Si bien la diarrea suele atribuirse a bloqueo simpático
con predominio parasimpático, la extensión del problema no se
correlaciona bien con el grado de bloqueo simpático, y otros fár­
macos que originan dicho bloqueo pueden causar menos diarrea.
Dado que la guanetidina se transporta de manera activa hacia
su sitio de acción, los compuestos que bloquean la captación
normal de noradrenalina o que desplazan a esta última desde sus
sitios de almacenamiento inhibirán el efecto de la guanetidina.
Estos fármacos incluyen antidepresores tricíclicos, cocaína, clor­
promazina, efedrina, fenilpropanolamina y anfetamina (Mitchell
y col., 1 970).
Aplicaciones terapéuticas. A principios del decenio de 1 970,
la guanetidina era un importante antihipertensor para pacientes
con hipertensión grave; también se usaba en sujetos que no tole­
raban los efectos de la metildopa y la reserpina en el sistema
nervioso central. En la actualidad, se dispone de muchos medi­
camentos que son igual de eficaces que la guanetidina y que se
toleran mucho mejor, y dicho fármaco sólo constituye una con­
sideración en los infrecuentes casos que no toleran compuestos
alternativos, o cuya presión arterial no se controla con los mis­
mos. La dosis habitual de guanetidina es de l O a 50 mg una vez
i co
al día; la dosis inicial debe ser de 1 0 mg/día. La guanetidina por
ed
lo general se proporciona con un diurético, y la dosificación no
debe ajustarse antes de cada dos semanas. Pueden requerirse
m
dosis de hasta 400 mg/día. Se ha descrito un régimen de satura­
ción para control más rápido de la presión arterial en pacientes
es
hospitalizados (Shand y col., 1 975).
nt
Guanadrel
u
El guanadrel (HYCOREL) es otro bloqueador de neuronas adre­
nérgicas que contiene guanidina; su estructura se muestra al fi­
ap
nal del párrafo. El guanadrel y la guanetidina actúan de la mis­
ma manera. La principal diferencia entre ambos compuestos yace
w.
en sus propiedades farmacocinéticas (Finnerty y Brogden, 1985).
La biodisponibilidad del guanadrel es alta (85%), y la vida me­
ww
dia de eliminación es de 10 h. De este modo, el guanadrel debe
administrarse dos veces al día para producir efecto sostenido y
se acumula con rapidez hasta alcanzar estabilidad. Como resul­
tado de la vida media y duración de acción breves, se ha afirma­
do que la dosis de guanadrel puede ajustarse para evitar algunos
de los efectos colaterales de la guanetidina. En realidad, casi
todos los estudios indican que la eficacia y los efectos adversos
del guanadrel y la guanetidina son similares, con la excepción
de incidencia más baja de diarrea con el primero. El guanadrel
posee las mismas interacciones farmacológicas que la guaneti­
dina. El medicamento se proporciona dos o más veces al día. La
dosis inicial habitual es de 1 0 mg, y las dosis de sostén varían de
aOJCH2-NH-C�"NH2NH
20 a 75 mg/día.
O Absorción, metabolismo y eliminación.
GUANADREL
Anlihipcrlcnso/'('s r la jÚ/'11Io c()[(!rapia de h ipc/'lcl/Si<Ín 847
Reserpina
La reserpina es un alcaloide que se extrae de la raíz de Rauwolfia
serpentina (Benth), arbusto trepador natural de la India. En escri­
tos antiguos Hindu Ayurvedic, se encuentran descripciones del
uso medicinal de la raíz de esta planta. El uso "moderno" de la
raíz entera en el tratamiento de hipertensión y psicosis se descri­
bió en la lit\!ratura hindú en 1 93 1 (Sen y Bose, 1 93 1). Empero,
los alcaloides de Rauwolfia no se usaron en medicina occidental
sino hasta mediados del decenio de 1 950. La reserpina fue el pri­
mer medicamento que se encontró que interfiere en la función
del sistema nervioso simpático en seres humanos, y su utiliza­
ción empezó en la era moderna de la farmacoterapia eficaz de la
hipertensión. La estructura de la reserpina es como sigue:
r
.a
om
O-C �OCH3
OCH3 OCH3OCH3 11
s.c
o
RESERPINA
Sitio y mecanismo de acción. La reserpina se une de manera
estrecha a vesículas de almacenamiento y neuronas adrenérgicas
centrales y periféricas, y permanece en esos sitios durante perio­
dos prolongados (Giachetti y Shore, 1978). Las vesículas de al­
macenamiento se toman disfuncionales como resultado de su in­
teracción con reserpina, y las terminaciones nerviosas pierden su
habilidad para concentrar y almacenar noradrenalina y dopami­
na. Las catecolaminas escapan hacia el citoplasma, donde que­
dan destruidas por la monoaminooxidasa intraneuronal, y se des­
carga poco o ningún transmisor activo a partir de las terminales
nerviosas cuando están despolarizadas. Ocurre un proceso simi­
lar en sitios de almacenamiento para la 5-hidroxitriptamina. El
agotamiento (inducido por reserpina) de aminas biógenas se co­
rrelaciona con datos de disfunción simpática y efectos antihiper­
tensivos. La recuperación de la función simpática exige síntesis
de nuevas vesículas de almacenamiento, que toma días a sema­
nas después de que se suspende el fármaco. Dado que la reserpi­
na agota las aminas en el sistema nervioso central, así como en
las neuronas adrenérgicas periféricas, es probable que sus efec­
tos antihipertensivos se relacionen con un efecto central y uno
periférico; es indudable que muchas de las consecuencias adver­
sas de la reserpina se relacionan con su acción en el sistema ner­
vioso central.
Efectos farmacológicos. Tanto el gasto cardiaco como la re­
sistencia vascular periférica están reducidos durante el tratamien­
to a largo plazo con reserpina. Puede sobrevenir hipotensión or­
tostática, pero casi nunca provoca síntomas. Hay decremento de
la frecuencia cardiaca y de la secreción de renina. Se observa
retención de sal y agua, lo cual suele producir "seudotolerancia".
Se dispone de pocos
datos acerca de las propiedades farmacocinéticas de la reserpina
debido a la falta de una evaluación que haga posible detectar
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848 Sección V Fármacos que afectan las [unciones renal y cardiovascular

concentraciones bajas del fármaco o sus metabolitos. La reser­ � CH,

pina unida a vesículas de almacenamiento aisladas no se puede
eliminar mediante diálisis, lo cual indica que la unión no está en
H� { CH,- -COOH
NH,
equilibrio con el medio circunvecino. Debido a la naturaleza irre­
versible de la unión a reserpina, es poco probable que el volu­ METIROSINA
men del fármaco en el plasma tenga relación constante con la
concentración del medicamento en el sitio de acción. La reserpi­
La metirosina se emplea como coadyuvante para la fenoxi·
na se metaboliza por completo, y el fármaco original no se ex­
benzamina y otros bloqueadores a-adrenérgicos en el tratamiento
creta sin cambios.
del feocromocitoma maligno y en la preparación preoperatoria
para extirpación de feocromocitoma (Brogden y col., 1981). La
Toxicidad y precauciones. Casi todos los efectos de la reser­
metirosina conlleva riesgo de cristaluria, que puede minimizar·
pina se deben a su acción sobre el sistema nervioso central. Las
se al conservar un volumen diario de orina de más de 2 L. Otro.
consecuencias adversas más frecuentes incluyen sedación e in­
efectos adversos incluyen hipotensión ortostática, sedación, sigo
habilidad para concentrarse o desempeñar tareas complejas. Es
nos extrapiramidales, diarrea, ansiedad y alteraciones psíquicas.
más grave la depresión psicótica ocasional que puede conducir
Las dosis deben titularse con sumo cuidado para alcanzar inhi.
a suicidio. La depresión por lo general aparece de manera insi­

r
bición importante de la biosíntesis de catecolaminas y, aun asf,
diosa en el transcurso de muchas semanas o meses, y a causa del

.a
minimizar los efectos adversos sustantivos.
inicio tardío y gradual de los síntomas es posible quC( no se atri­

om
buya al fármaco. La reserpina ha de suspenderse ante el primer
signo de depresión y nunca se administre cuando hay antece­
dente de este trastorno, misma que parece ser infrecuente con Antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos

s.c
dosis de 0.25 mg/día o menos, pero llega a suceder. Otros efec­
tos adversos incluyen congestión nasal y exacerbación de enfer­ Cuando se investigaron por primera vez en pacientes, no
medad ulcerosa péptica, que es poco habitual con dosis peque­ se esperaba que los bloqueadores de los receptores
ñas por vía oral. La literatura contiene estudios epidemiológicos
que parecieron enlazar a la reserpina con cáncer mamario. Es
co
,B-adrenérgicos tuvieran efectos antihipertensivos. Empe.
ro, se encontró que el pronetalol, un fármaco que nunca se
casi seguro que esos datos dependieron del sesgo en la selec­ comercializó, reduce la presión arterial en hipertensos con
i
ed
ción de enfermos, y datos recientes no apoyan la afirmación de angina de pecho. Este efecto antihipertensivo después se
que la reserpina constituya un factor de riesgo en la aparición de demostró para el propranolol y todos los antagonistas de
dicho tipo de cáncer (Feinstein, 1 988).
los receptores ,B-adrenérgicos. Las propiedades farmaco­
m

Aplicaciones terapéuticas. La reserpina fue el simpaticolítico

lógicáS de estos medicamentos se analizan en el capítulo
es

que se utilizó en el Veterans Administration Cooperative Study 10; aquí se describirán las características pertinentes a su
que sirve como punto de referencia y que demostró los efectos uso en hipertensión.
nt

beneficiosos del tratamiento de la hipertensión (Veterans Admi­

nistration Cooperative Study Group onAntihypertensiveAgents, Sitio y mecanismo de acción. El antagonismo de los re·
u

1 967, 1 970), pero con la disponibilidad de fármacos más nue­ ceptores ,B-adrenérgicos afecta la regulación de la circula·
vos que son eficaces y se toleran bien, el uso de reserpina ha
ap

ción por medio de diversos mecanismos, entre ellos reduc·

disminuido debido a sus efectos adversos en el sistema nervioso ción de la contractilidad miocárdica y del gasto cardiaco.
central. Sin embargo, en estudios comparativos, la reserpina a Una consecuencia importante del bloqueo de los recepto·
w.

dosis bajas, junto con un diurético, se toleró tan bien como las res ,B-adrenérgicos es el decremento de la secreción de re­
combinaciones de un diurético con propranolol o metildopa. La
nina, con disminución resultante de angiotensina 11. Mu­
ww

principal ventaja de la reserpina es que es mucho menos costosa

que otros antihipertensores. La reserpina se utiliza una vez al
día con un diurético, y se requieren varias semanas para alcan­
zar un efecto máximo. La dosis diaria debe limitarse a 0.25 mg o
menos, y dosis de apenas 0.05 mgldía pueden resultar eficaces
cuando también se administra un diurético.
Metirosina
La metirosina (DEMsER) es una (-)-a-metil-L-tirosina. La estruc­
tura se muestra al final del párrafo. Es un inhibidor de la tirosina
hidroxilasa, que cataliza la conversión de tirosina en DOPA; éste
es el paso limitador en la tasa de la biosíntesis de catecolaminas
(cap. 6). A dosis de l a 4 g/día, la metirosina disminuye la bio­
síntesis de catecolaminas de 35 a 80%, en pacientes con feocro­
mocitoma. El decremento máximo de fa síntesis sólo ocurre des­
pués de varios días, y el efecto puede valorarse con mediciones
de las catecolaminas y sus metabolitos en orina.
chas pruebas apoyan el concepto de que l a reducción de la
angiotensina 11, con sus múltiples consecuencias sobre el
control circulatorio y sobre la aldosterona, contribuye de
manera importante al efecto antihipertensivo de esta clase
de fármacos que actúa junto con los efectos cardiacos. Está
claro que los bloqueadores ,B-adrenérgicos generan efectos
que no parecen depender de la renina, en particular cuando
se administran a dosis más altas. Se han postulado varios
mecanismos para explicar una disminución (no dependiente
de renina) de la presión arterial, incluso alteración del con­
trol del sistema nervioso simpático a nivel del sistema
nervioso central, un cambio de la sensibilidad de los baro­
receptores, una alteración de la función de neuronas adre­
nérgicas periféricas e incremento de la biosíntesis de pros­
taciclina. Dado que todos los antagonistas ,B-adrenérgicos
son antihipertensores eficaces, y que el (+)-propranolol,
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que tiene poca actividad bloqueadora de los receptores
adrenérgicos, no influye sobre la presión arterial, el efecto
terapéutico antihipertensivo de tales compuestos se rela­
ciona sin duóa con bloqueo de los receptores f3-adre­
nérgicos.
Efectos farmacológicos. Los bloqueadores f3-adrenérgi­
cos varían en cuanto a su liposolubilidad, selectividad por
el receptor f3 l -adrenérgico, presencia de actividad simpa­
ticomimética agonista parcial o intrínseca, y propiedades
estabilizadoras de membrana. Independientemente de esas
diferencias, todos los antagonistasf3-adrenérgicos son igual
de eficaces como antihipertensores. Los fármacos sin acti­
vidad simpaticomimética intrínseca producen reducción
inicial del gasto cardiaco y aumento (inducido por reflejo)
de la resistencia períférica, sin cambio neto de la presión
arteria1. En pacientes que responden con disminución de
esta última, la resistencia periférica vuelve a las cifras pre­
vias al tratamiento en algunas horas o días. Es esta norma­
lización tardía de la resistencia vascular ante disminución
persistente del gasto cardiaco 10 que explica la reducción
de la presión arterial (van den Meiracker y co 1 ,. 1988).
fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca ori­
Los
ginan menos consecuencias sobre la frecuencia y el gasto
cardiacos en reposo, y el decremento de la presión arterial
se correlaciona con disminución de la resistencia vascular
m
por debaj o de las cifras previas al tratamiento, quizá debi­
do a estimulación de receptores P2-adrenérgicos que me­
es
dian la vasodilatación.
Casi todos los antagonistas p-adrenérgicos reducen el
nt
flujo sanguíneo renal a corto plazo, pero los informes de
deterioro de la función renal vinculados con la adminis­
u
tración a largo plazo de esos fármacos son infrecuentes.
ap
Aun así, es posible que persistan reducciones pequeñas
del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular, en
particular con los medicamentos no selectivos que bloquean
w.
los receptores tanto PI como P2-adrenérgicos.
ww
Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos
de los bloqueadores f3-adrenérgicos se comentan en el ca­
pítulo 10. Esos fármacos deben evitarse cuando hay enfer­
medad reactiva de las vías respiratorias (asma), o disfun­
ción del nodo sinoauricular o auriculoventricular. Los
antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos no deben ser
los fármacos iniciales empleados en hipertensos con insú­
ficiencia cardiaca, debido a la combinación nociva de un
decremento de la contractilidad miocárdica junto con au­
mento de la resistencia vascular periférica. Después de que
la insuficiencia cardiaca se ha abordado desde los puntos
de vista diagnóstico y terapéutico, incluso reducción de la
resistencia vascular periférica con otro fármaco, los blo­
queadores P pueden considerarse como componentes ra­
cionales del tratamiento antihipertensivo a largo plazo. Los
pacientes con diabetes insulinodependiente también reac­
cionan mejor con otros fármacos.
Capillita 33 Antihipcrtensares y ta farmacotc:rapia de hipertensión 849
13- Los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos sin
actividad simpaticomimética intrínseca aumentan las ci­
fras de triglicéridos en plasma y disminuyen los de HQL­
colesterol, sin cambiar las concentraciones totales de este
último. Los bloqueadores f3-adrenérgicos con actividad
simpaticomimética intrínseca tienen poco efecto o ningu­
no sobre los lípidos sanguíneos o aumentan el HDL-coles­
terol. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de
tales efectos.
La suspensión repentina de algunos bloqueadores P­
adrenérgicos puede producir un síndrome de supresión que
recuerda la hiperactividad simpática; esto quizás exacerbe
los síntomas de arteriopatía coronaria. Cuando se suspenden
r
los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos en hiper­
.a
tensos, se ha notado hipertensión de rebote hasta cifras
más altas que las previas al tratamiento (Houston y Hodge,
om
1988). De este modo, los bloqueadores f3-adrenérgicos no
deben suspenderse de manera súbita, salvo bajo observa­
ción constante; es necesario disminuir la dosis de modo
s.c
progresivo durante l O a 14 días antes de la suspensión.
Los antiinflamatorios no esteroides como la indometa­
co
cina pueden reducir el efecto antihipertensivo del propra­
nolol, y quizá de otros antagonistas de los receptores f3-
adrenérgicos. Este efecto tal vez se relacione con inhibición
i
ed
de la síntesis vascular de prostaciclina, así como con re­
tención del Na+ (Beckmann y col., 1988).
La adrenalina genera hipertensión y bradicardia graves
en presencia de un antagonista no selectivo de los recepto­
res p-adrenérgicos. Esto se debe a la estimulación sin opo­
sición de los ryceptoresa-adrenérgicos cuando se bloquean
los receptores /32 vasculares, y la bradicardia es el resulta­
do de estimulación vagal refleja. Esas respuestas hiper­
tensivas "paradój icas" a los antagonistas de los receptores
f3-adrenérgicos se han observado en sujetos con hipoglu­
cemia o feocromocitoma, o durante supresión de clonidina
o administración de adrenalina como fármaco terapéutico.
Aplicaciones terapéuticas. Los antagonistas de los re­
ceptores p-adrenérgicos proporcionan tratamiento eficaz
contra muchas enfermedades cardiovasculares y de otros
tipos, y son útiles contra la hipertensión de cualquier gra­
do. A pesar de notorias diferencias de sus propiedades far­
macocinéticas, la duración del efecto antihipertensivo de
todos los bloqueadores P basta para permitir administra­
ción dos veces al día. Las poblaciones que tienen menor
respuesta antihipertensiva a los bloqueadores P incluyen
los ancianos y los afroestadounidenses, pero algunos indi­
viduos en esos grupos tal vez generen respuesta excelente.
Se ha demostrado que los fumadores poseen menor res­
puesta antihipertensiva al propranolol que los no fumado­
res, pero esto puede no ser el caso con un antagonista se­
lectivo de los receptores PI como el metoprolol (lPPPSH
Collaborative Group, 1985; Medical Research Council
Working Party, 1985; Wikstrand y col . , 1988). Los antago­
nistas de los receptores f3-adrenérgicos casi nunca causan
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850 Sección V Fármacos que afectan las filllciones renal y cardiovascular
retención de sal y agua, y no se requiere proporcionar un
diurético para evitar edema o tolerancia. Comoquiera que
sea, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos
cuando se combinan con bloqueadores f3. La combinación
de un antagonista de los receptores f3-adrenérgicos, con un
diurético y un vasodilatador es eficaz en pacientes que re­
quieren un tercer fármaco. Cuando el minoxidil es el vaso­
dilatador, esta combinación permite controlar la presión
arterial en la mayoría de los enfermos, incluso si muestran
resistencia a otros regímenes.
Antagonistas de los receptores a-adrenérgicos
La creación de fármacos que bloquean de manera selecti­
va los receptores a ,-adrenérgicos sin afectar a los a 2-
adrenérgicos ha agregado otro grupo de antihipertensores
eficaces. Las propiedades farmacológicas de tales com­
puestos se analizan en detalle en el capítulo 10. Elprazosín
Antagonistas de los receptores a y
(MINIPRESS), terazosina (HYTRIN), y doxazosina (CARDURA)
combinados
son los fármacos que están disponibles para tratar la hi­
pertensión. Además, una parte importante de los efectos
antihipertensivos de fármacos que se encuentran en investi­
gación, como el ketanserina, el indoramina y el urapidil,
i
ed
puede depender del bloqueo de receptores a ,-adrenérgicos
(Cubeddu, 1988).
m
Efectos farmacológicos. Al principio, los antagonistas
es
a , -adrenérgicos aminoran la resistencia arteriolar y la
capacitancia venosa; esto causa incremento reflejo (me­
diado por actividad simpática) de la frecuencia cardiaca y
nt
de la actividad de renina plasmática. Durante tratamiento
a largo plazo, la vasodilatación persiste pero el gasto y la
u
frecuencia cardiacos así como la actividad de renina plas­
ap
mática vuelven a lo normal. El flujo sanguíneo renal no
cambia durante el tratamiento con antagonistas de los re­
w.
ceptores a , -adrenérgicos. El bloqueo a , -adrenérgico ge­
nera hipotensión postural de magnitud variable, dependien­
ww
do del volumen plasmático. Durante la administración
continua en muchos pacientes sobreviene retención de sal
y agua, y esto atenúa la hipotensión postural. Los antagonis­
tas de los receptores a , -adrenérgicos reducen las concentra­
ciones plasmáticas de triglicéridos, así como el colesterol
total y el LDL-colesterol, y aumentan el HDL-colesterol.
Esos efectos en potencia favorables en los lípidos persts­
ten cuando se proporciona al mismo tiempo un diurético
tiazídico. Se desconocen las consecuencias a largo plazo
de esos cambios inducidos por fármacos.
Efectos adversos. La principal precaución con respecto
al uso de antagonistas de los receptores a ,-adrenérgicos
contra la hipertensión es el denominado fenómeno de pri­
mera dosis: hipotensión ortostática sintomática que ocurre
en el transcurso de 90 min luego de la dosis inicial del
fármaco, o cuando la dosificación se incrementa con rapi-
dez. Este efecto puede observarse hasta en 50% de los
enfermos, y es en particular probable en personas que ya,
están recibiendo un diurético o un antagonista de los re­
ceptores f3-adrenérgicos. Después de las primeras dosis,
.
aparece tolerancia a esta respuesta hipotensiva notoria.
Aplicaciones terapéuticas. Los antagonistas de los re­
ceptores a,-adrenérgicos pueden utilizarse en el tratamiento
de la hipertensión de cualquier grado, pero esos compues­
tos casi nunca son eficaces por sí solos, salvo en sujetos
con hipertensión de leve a moderada. Los diuréticos y an­
tagonistas de los receptores f3-adrenérgicos aumentan la
eficacia de los bloqueadores a , . El prazosín no es el fár­
maco más adecuado en personas con feocromocitoma por­
r
.a
que aún puede sobrevenir una respuesta vasoconstrictora
a la adrenalina por activación de receptoresaradrenérgicos
om
vasculares no bloqueados.
s.c
,B-adrenérgicos
co
El labetalo/ (NORMODINE, TRANDATE) (cap. 1 0) es una mezcla
equimolar de cuatro estereoisómeros. Un isómero es un antago­
nista de los receptores a ,-adrenérgicos (como el prazosín), otro
es un antagonista no selectivo de los receptores ,B-adrenérgicos,
con actividad agonista parcial (como el pindolol), y los otros
dos isómeros son inactivos. El isómero que es el antagonista de
los receptores ,B-adrenérgicos se está investigando como un fár­
maco separado (di/eva/al) (Lund-Johansen, 1 988). EI labetalol
disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascular
como consecuencia de bloqueo de los receptores a, -adrenérgicos
y estimulación de los ,Bz-adrenérgicos. No hay decremento del
gasto cardiaco en reposo. Debido a su capacidad para bloquear a
los receptores a, -adrenérgicos, el labetalol por vía intravenosa
reduce la presión con suficiente rapidez como para que sea útil
en urgencias hipertensivas. Administrado a largo plazo, el labe­
talol tiene la eficacia y los efectos colaterales que se esperarían
con cualquier combinación de antagonistas de los receptores p y
a, -adrenérgicos; también plantea las desventajas inherentes en
productos combinados a dosis fijas.
VASODILATADORES
Hidralazina
La hidralazina (APRESOLINE) fue uno de los primeros antihi­
pertensores activos por vía oral que se comercializó en
Estados Unidos; sin embargo, inicialmente se empleó con
poca frecuencia debido a taquicardia y taquifilaxia. Con
una mejor comprensión de las respuestas cardiovascula­
res compensadoras que acompañan al uso de los vasodila­
tadores arteriolares, la hidralazina se combinó con simpa­
ticolíticos y diuréticos, y se obtuvieron mejores resultados
terapéuticos. Se han sintetizado muchas ftalazinas con la
esperanza de producir fármacos vasoactivos, pero única-
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Capítulo 33
mente las que tienen mitades hidrazina en la posición 1 0 4
del anillo generan actividad vasodilatadora (Reece, 1 98 1).
Ninguno de los análogos plantea ventaja alguna sobre la
hidralazina. Esta última ( l -hidrazinoftalazina) tiene la fór­
mula estructural que sigue:
HIDRALAZI NA
Sitio y mecanismo de acción. La hidralazina causa re­
lajación directa del músculo liso arterialar. Se desconoce
el mecanismo molecular de este efecto. No es un dilatador
de vasos de capacitancia (p. ej. , coronarias epicárdicas) y
no relaj a el músculo liso venoso. La vasodilatación indu­
cida por hidralazina se relaciona con estimulación potente
del sistema nervioso simpático, 10 cual da como resultado
incremento de la frecuencia cardiaca y de la contractili­
dad, aumento de la actividad de renina plasmática, y re­
tención de líquido; todos esos fenómenos contrarrestan el
efecto antihipertensivo de la hidralazina. Si bien la mayor
i
ed
parte de la actividad simpática se debe a un reflejo media­
do por barorreceptores, la hidralazina estimula la libera­
ción de noradrenalina a partir de terminales nerviosas sim­
m
páticas y aumenta de manera directa la contractilidad
es
miocárdica (Azuma y col., 1987).
Efectos farmacológicos. Casi todos los efectos de la hi­
nt
dralazina se confinan al sistema cardiovascular. El decre­
mento de la presión arterial después de proporcionar
u
hidralazina se vincula con disminución selectiva de la re­
ap
sistencia vascular en las circulaciones coronaria, cerebral
y renal, con efecto más pequeño en piel y músculos. Debi­
w.
do a dilatación preferencial de las arteriolas sobre las ve­
nas, se observa con cierta frecuencia el problema de hipo­
ww
tensión postural; la hidralazina disminuye la presión arterial
por igual en las posiciones supina y erecta. Si bien la hi­
dralazina aminora la resistencia vascular pulmonar, el
mayor incremento del gasto cardiaco puede causar hiper­
tensión pulmonar leve. Es dificil predecir qué pacientes
presentarán este tipo de respuesta, pero es posible atenuar
el incremento del gasto cardiaco mediante la administra­
ción de bloqueadores de los receptores f3-adrenérgicos.
Absorción, metabolismo y eliminación. La hidralazi­
na se absorbe bien por el tubo digestivo, pero la biodispo­
nibilidad sistémica es baja ( 1 6% en los acetiladores rápi­
dos y 35% en los lentos). Dado que el compuesto acetilado
es inactivo, la dosis que se requiere para producir un efec­
to sistémico es mayor en acetiladores rápidos. La N­
acetilación de la hidralazina ocurre en intestino, o en híga­
do, o en ambos. La tasa de acetilación está determinada
por factores genéticos; alrededor de 50% de los estado-
Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 851
unidenses son acetiladores rápidos, y 50%, lentos. La vida
media de la hidralazina es de una hora, y la depuración
sistémica del fármaco es de alrededor de 50 mllkg/min.
Dado que la depuración sistémica excede el flujo sanguí­
neo hepático, debe ocurrir metabolismo extrahepático. En
realidad, la hidralazina se combina con rapidez con a­
cetoácidos circulantes para formar hidrazonas, y el princi­
pal metabolito que se recupera del plasma es la hidralazi­
na ácido pirúvico hidrazona. Este metabolito tiene vida
media más prolongada que la hidralazina, pero no parece
ser muy activo (Reece y col., 1985). Si bien la tasa de
acetilación es un determinante de importancia de la bio­
disponibilidad de la hidralazina, no participa en la elimi­
r
nación sistémica del fármaco, quizá porque la depuración
.a
hepática es tan alta que la eliminación sistémica está prin­
om
cipalmente en función del flujo sanguíneo hepático.
La concentración plasmática máxima de hidralazina, y
el efecto hipotensivo máximo de esta última ocurren en el
s.c
transcurso de 30 a 1 20 min luego de la ingestión. Aun cuan­
do la vida media en el plasma es de alrededor de una hora,
el efecto hipotensivo de la hidralazina puede durar hasta
co
12 h. No hay una explicación clara para esta discrepancia.
Toxicidad y precauciones. Después del uso de hidrala­
zina ocurren dos tipos de efectos adversos. El primero, que
son extensiones de los efectos farmacológicos del medica­
mento, incluye cefalalgia, náusea, rubor, hipotensión, pal­
pitaciones, taquicardia, desvanecimiento y angina de pe­
cho. Aparece isquemia miocárdica debido al incremento
de la demanda de oxígeno impuesto por la estimulación
(inducida por barorreflejo) del sistema nervioso simpático,
y porque la hidralazina no dilata las coronarias epicárdi­
cas; así, la dilatación arteriolar que genera puede causar
"robo" de flujo sanguíneo, que disminuye el riesgo en la
región isquémica. Después de administración por vía paren­
teral en pacientes con arteriopatía coronaria, la isquemia
mioéárdica puede ser suficientemente grave y prolongada
como para generar infarto manifiesto. Por ello, suministrar
hidralazina por vía parenteral está contraindicado en hiper­
tensos con arteriopatía coronaria, y no es recomendable en
la mayoría de los hipertensos de más de 40 años de edad.
Además, si el compuesto se utiliza solo, quizás ocurra re­
tención de sal, con aparición de insuficiencia cardiaca con­
gestiva de gasto alto. Estos síntomas fueron frecuentes du­
rante el uso clínico temprano de hidralazina; dado que
apareció taquifilaxia, la dosis diaria del fármaco se aumen­
tó con frecuencia a 400 a 1 000 mg. Cuando se combina
con un bloqueador de los receptores f3-adrenérgicos y un
diurético, la hidralazina se tolera mejor, aunque aún se des­
criben efectos adversos como cefalalgia, lo cual tal vez re­
quiera suspender el fármaco.
El segundo efecto de tipo adverso depende de reaccio­
nes inmunitarias, de las cuales el síndrome de lupus indu­
cido por fármacos es el más frecuente. La administración
de hidralazina también puede dar como resultado un pa-
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852 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
decimiento que semeja enfermedad del suero, anemia he�
molítica, vasculitis y glomerulonefritis rápidamente pro­
gresiva. Se desconoce el mecanismo de estas reacciones
. autoinmunitarias, pero se ha demostrado que la hidralazi­
na inhibe la metilación del DNA e induce autorreactividad
en células T (Comacchia y col., 1988).
El síndrome de lupus inducido por fármacos por lo general
ocurre después de al menos seis meses de tratamiento continuo
con hidralazina, y su incidencia se relaciona con dosis, género,
fenotipo del acetilador y raza (Perry, 1 973). En un estudio, des­
pués de tres años de tratamiento con hidralazina, sobrevino lu­
pus inducido por fármacos en 1 0 .4% de quienes recibieron 200
mg/día, 5.4% de los que recibieron 1 00 mg/día, y ninguno de
quienes recibieron 50 mg/día (Cameron y Ramsay, 1 984). La
incidencia es cuatro veces más alta en mujeres que en varones, y
el síndrome se observa con mayor frecuencia en caucásicos que
en afroestadounidenses. La tasa de conversión a una prueba de
anticuerpos antinucleares con resultados positivos es más rápi­
da en acetiladores lentos que en los rápidos, lo cual sugiere que
la causa es el fármaco natural o un metabolito no acetilado.
Empero, dado que la mayoría de los pacientes con pruebas de
anticuerpos antinucleares con resultados positivos no presenta
el síndrome de lupus inducido por fármacos, es innecesario sus­
pender la hidralazina, a menos que aparezcan datos clínicos del
i co
síndrome. Estos hallazgos son similares a los de otros síndro­
ed
mes de lupus inducido por fármacos, y constan principalmente
de artralgia, artritis y fiebre. Es posible que haya pleuritis y peri­
m
carditis, y el derrame pericárdico en ocasiones origina tapona­
miento cardiaco. Suspender el medicamento es todo lo que se
es
requiere en la mayoría de los enfermos con el síndrome de lupus
inducido por hidralazina, pero los síntomas pueden persistir en
algunos individuos y quizá se requiera administración de gluco­
nt
corticoides.
La hidralazina también puede generar una polineuropatía que
u
muestra respuesta a la piridoxina. El mecanismo parece relacio­
ap
narse con la habilidad de la hidralazina para combinarse con
piridoxina y formar una hidrazona. Este efecto adverso es muy
w.
infrecuente con dosis hasta de 200 mg/día.
ww
Aplicaciones terapéuticas. La hidralazina casi nunca se
utiliza como monoterapia en el tratamiento a largo plazo
de hipertensión debido a la aparición de taquifilaxia con­
secutiva a incremento del gasto cardiaco y retención de
líquidos. Además, el compuesto ha de emplearse con gran
precaución en ancianos e hipertensos con arteriopatía co­
ronaria debido a la posibilidad de precipitación de isque­
mia miocárdica. La dosis habitual de hidralazina por vía
oral es de 25 a 1 00 mg dos veces al día. La administración
dos veces al día es igual de eficaz que cuatro veces al día
para controlar la presión arterial, independientemente del
fenotipo de acetilador. La hidralazina se aplica por vía in­
tramuscular, 20 a 40 lXlg, cuando hay necesidad urgente de
disminuir la presión arterial. La dosis máxima recomen­
dada de este compuesto es de 200 mg/día para minimizar
el síndrome de lupus inducido por fármacos. Los acetila­
dores lentos muestran mejor respuesta a esta dosificación
que los rápidos a causa de la mayor biodisponibilidad del
medicamento.
La hidralazina se ha I1tilizado ampliamente para tratar
la hipertensión que -ocurre durante el embarazo. Con todo,
cabe emplearla con precaución en etapas tempranas de este
último puesto que puede combinarse con DNA y causar
una prueba de Ames con resultados positivos (Williams y
col., 1980). La hidralazina por vía parenteral se ha usado
para tratar urgencias hipertensivas durante la gestación,
pero no se recomienda en la terapéutica de urgencias
hipertensivas en pacientes que se encuentran en el límite
de edad para arteriopatía coronaria. El fármaco está con­
traindicado para producir a corto plazo hipotensión en per­
sonas con aneurisma disecante de la aorta, o en aquéllas
r
con cardiopatía sintomática de origen isquémico.
.a
om
Minoxidil
s.c
El descubrimiento en 1965 del efecto hipotensivo del mi­
noxidil (LONITEN) fue un avance importante en el trata­
miento de la hipertensión, puesto que ha resultado eficaz
en sujetos con las formas de hipertensión más graves y
resistentes a fármacos. La estructura química del minoxi­
di! es como sigue:
MINOXIDIL
Sitio y mecanismo de acción. El minoxidil no es activo
in vitro sino que debe metabolizarse mediante la sulfo­
transferasa hepática hacia la molécula activa, minoxidil
N-O sulfato (McCall y col., 1983); la formación de este
metabolito activo constituye una vía menor en la elimina­
ción metabólica del minoxidil. El sulfato de minoxidil re­
laja el músculo liso vascular en sistemas aislados, en los
cuales el fármaco original es inactivo. El sulfato de mi­
noxidil activa los canales del potasio regulados por ATP.
Al abrir dichos canales en el músculo liso y, así, permitir
el flujo de salida de ese elemento, ocurre hiperpolariza­
ción del músculo liso y relajación del mismo (Leblanc y
col., 1989).
Efectos farmacológicos. El minoxidil produce vasodi­
latación arteriolar en esencia sin efecto sobre los vasos de
capacitancia; el fármaco semej a a la hicfralazina y el
diazóxido a este respecto. El minoxidil incrementa el flujo
sanguíneo hacia piel, músculo esquelético, tubo digestivo
y corazón, más que hacia el sistema nervioso central. La
elevación desproporcionada del flujo sanguíneo hacia co­
razón puede tener una base metabólica, por cuanto la ad-
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Capítulo 33
ministración de minoxidil se relaciona con incremento re­
flejo de la contractilidad miocárdica y aumento del gasto
cardiaco. Este último quizá muestre incremento notorio
de hasta trei). a cuatro veces. El principal determinante del
aumento del gasto cardiaco es el efecto del minoxidil so­
bre la resistencia vascular periférica para incrementar la
circulación venosa hacia corazón; por inferencia a partir
de estudios con otros fármacos, la circulación venosa au­
mentada probablemente depende de incremento del flujo
en los lechos vasculares regionales, con una constante de
tiempo rápida para la circulación venosa hacia corazón
(Ogilvie, 1985). El aumento (mediado por actividad adre­
nérgica) de la contractilidad cardiaca contribuye al gasto
cardiaco incrementado, pero no es el factor causal predo­
minante.
Los efectos del minoxidil sobre los riñones son comple­
jos; es un vasodilatador renal, pero la hipotensión sistémi­
ca producida por el fártnaco en ocasiones disminuye el
flujo sanguíneo renal. Aun así, en la mayoría de los hiper­
tensos que toman minoxidil, hay mejoría de la función re­
nal, en especial si la disfunción de los riñones depende de
hipertensión (Mitchell y col., 1980). El minoxidil es un
estimulador muy potente de la secreción de renina, efecto
mediado por una combinación de estimulación simpática
i coactividad adrenérgica) de la secreción de renina también
renal y activación de los mecanismos renales intrínsecos
ed
en la regulación de la liberación de renina.
m
Absorción, metabolismo y eliminación. El minoxidil se
absorbe bien a partir del tubo digestivo. Aunque las con­
es
centraciones sanguíneas máximas de minoxidil ocurren una
hora después de suministrarlo por vía oral, el efecto hipo­
nt
tensor máximo aparece más tarde quizá debido a retraso de
la formación del metabolito activo. Sólo 20% del medica­
u
mento absorbido se excreta sin cambios en orina, y la prin­
ap
cipal vía de eliminación es mediante metabolismo hepáti­
co. El principal metabolito del minoxidil es el conjugado
w.
glucurónido en la posición N-óxido en el anillo pirimidina.
Este metabolito es menos activo que el minoxidil, pero per­
ww
siste más tiempo en el organismo. La magnitud de la
biotransformación del minoxidil hacia su metabolito acti­
vo, minoxidil N-O sulfato, no se ha evaluado en seres hu­
manos. El minoxidil tiene vida media plasmática de tres a
cuatro horas, pero su duración de acción es de 24 h o a
veces aún más prolongada. Se ha propuesto que esta dis­
crepancia depende de la persistencia del minoxidil en el
músculo liso vascular. De cualquier modo, sin conocimiento
de las propiedades farmacocinéticas del metabolito activo,
es imposible explicar la duración de acción prolongada.
Efectos adversos y precauciones. , Los efectos adversos
del minoxidil son predecibles y pueden dividirse en tres
categorías principales: retención de líquidos y sal, efectos
cardiovasculares e hipertricosis.
La retención de sal y agua depende del incremento de la
resorción en los túbulos renales proximales, que a su vez
Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 853
es consecutiva a presión de perfusión renal reducida y a
estimulación refleja de los receptores a-adrenérgicos de
los túbulos renales. Es posible observar efectos antinatriu­
réticos similares con los otros dilatadores arteriolares (p.
ej. , diazóxido e hidralazina). Si bien la administración de
minoxidil incrementa la secreción de renina y aldosterona,
ese no constituye un mecanismo importante de retención
de sal y agua en este caso. La retención de líquido por lo
general se controla mediante suministro de un diurético.
No obstante, las tiazidas quizá no sean suficientemente
eficaces, y tal vez se requiera un diurético de asa. Esto es
en especial cierto en cualquier grado de disfunción renal.
Las consecuencias cardiacas de la activación (mediada
por barorreceptor) del sistema nervioso simpático durante
r
tratamiento con minoxidil son similares a aquellas que se
.a
observan con la hidralazina; hay incremento de la frecuen­
om
cia cardiaca, la contractilidad miocárdica y del consumo
miocárdico de oxígeno. De este modo, es posible que el
minoxidil induzca isquemia miocárdica en sujetos con
s.c
arteriopatía coronaria. Las respuestas simpáticas cardia­
cas se atenúan mediante administración simultánea de un
bloqueador ¡3-adrenérgico. El incremento (inducido por
puede aminorarse mediante un antagonista de los recepto­
res ¡3-adrenérgicos o un inhibidor de la enzima converti­
dora de angiotensina, con incremento del control de la pre­
sión arterial.
El aumento del gasto cardiaco desencadenado por el
minoxidil genera consecuencias en particular adversas en
hipertensos con hipertrofia y disfunción diastólica del ven­
trículo izquierdo. Esos ventrículos con adaptabilidad baja
muestran respuesta subóptima al incremento de las cargas
de volumen, con aumento resultante de la presión de llena­
do del ventrículo izquierdo. Esto quizás es un contribuidor
de importancia al aumento de presión de la arteria pulmo­
nar que se observa en la terapéutica con minoxidil (e hi­
dralazina) en hipertensos, y se complica por la retención
de sal y agua causada por el minoxidil. En esos enfermos,
el tratamiento con este último puede dar como resultado
insuficiencia cardiaca; la terapéutica eficaz con diuréticos
reduce el potencial de esa complicación pero no la evita.
El derrame pericárdico es una complicación infrecuente
pero grave del minoxidil. Aun cuando se describe con ma­
yor frecuencia en sujetos con insuficiencia renal y cardia­
ca, dicho tipo de derrame puede sobrevenir en personas
con función cardiovascular y renal normales. El derrame
pericárdico leve y asintomático no es una indicación para
suspender el minoxidil, sin embargo es necesario vigilar
de manera constante la situación para evitar el progreso
hacia taponamiento. El derrame por lo general desaparece
cuando se suspende el fármaco, no obstante recurrirá si se
reanuda el tratamiento con minoxidil (Reichgott, 1981).
Después de iniciar la terapéutica con minoxidil, suelen
observarse ondas T aplanadas e invertidas en el electro­
cardiograma. Estas no son de origen isquémico y apare-

854 Digitalizado
Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y para www.apuntesmedicos.com.ar
cardiovascular
cen durante la administración de otros fánnacos que acti­
van los canales de potasio. Esos medicamentos aceleran la
repolarización miocárdica, acortan el periodo refractario
y uno de ellos, el pinacidil, disminuye el umbral de fibrila­
ción ventricular y aumenta la fibrilación ventricular es­
pontánea en la isquemia miocárdica (Chi y col., 1990). No
se ha investigado el efecto del minoxidil sobre el periodo
refractario y la fibrilación ventricular isquémica; se des­
conoce si esos datos aumentan el riesgo de fibrilación ven­
tricular en isquemia miocárdica en seres humanos.
Todos los enfennos que reciben minoxidil durante un
periodo prolongado presentan hipertricosis, y es probable­
mente una consecuencia de la activación de los canales de
potasio. El crecimiento de pelo ocurre en cara, espalda,
brazos y piernas, y es en particular molesto en mujeres.
Para tratar este problema puede usarse rasurado frecuente
o depilatorios. El minoxidil tópico (ROGAINE) se comer­
cializa en la actualidad para tratar la calvicie con patrón
masculino. El uso local de minoxidil puede causar efectos
cardiovasculares sensibles de medición en algunos indivi­
duos (Leenen y col., 1988).
Otros efectos colaterales del fánnaco son infrecuentes
e incluyen exantemas, síndrome de Stevens-Johnson, in­
tolerancia a la glucosa, ampollas serosanguinolentas, for­
mación de anticuerpos antinucleares y trombocitopenia.
ed
Aplicaciones terapéuticas. Es mejor reservar el minoxi­
dil para tratar hipertensión grave que muestre poca res­
m
puesta a otros antihipertensores (Campese, 198 1). Se ha
utilizado con resultados satisfactorios en la terapéutica de
es
hipertensión tanto en adultos como en niños. El minoxidil
nunca ha de emplearse solo; ha de administrarse de mane­
nt
ra concurrente a un diurético para evitar retención de lí­
quidos y con un simpaticolítico (por lo general un antago­
u
nista de los receptores p-adrenérgicos) para controlar
ap
efectos cardiovasculares reflejos. El fánnaco regulannen­
te se administra una o dos veces al día, pero algunos enfer�
w.
mos tal vez requieran dosificación más frecuente para con­
seguir el control adecuado de la presión arterial. La dosis
ww
inicial del minoxidil puede ser de apenas 1.25 mg, canti­
dad que es factible incrementar de manera gradual hasta
40 mg en una o dos dosis diarias.
Nitroprusiato de sodio
Aunque el nitroprusiato de sodio se ha conocido desde
1 850, y en 1 929 se describió su efecto hipotensivo en se­
res humanos, no fue sino hasta mediados del decenio de
1 950 que se demostró su seguridad y utilidad en el control
a corto plazo de hipertensión grave; varios investigadores
demostraron después que también es eficaz para mejorar
la función cardiaca en pacientes con insuficiencia del ven­
trículo izquierdo (cap. 34). La fónnula estructural del ni­
troprusiato de sodio es como sigue:
[ ]
--
CN
I .-CN
2Na+ NC -;i(-CN
ON CN
NITROPRUSIATO DE SODIO
Sitio y mecanismo de acción. El nitroprusiato es un
nitrovasodilatador. Se metaboliza en las células de múscu­
lo liso hacia su metabolito activo, óxido nítrico. Este últi­
mo activa la guanilato ciclasa, lo cual genera formación
de cGMP y vasodilatación (Murad, 1986). La activación
metabólica del nitroprusiato es catalizada por un sistema
generador de óxido nítrico diferente al que opera para la
nitroglicerina, lo cual tal vez explica la potencia diferente
de esos compuestos en sitios vasculares distintos, y el he­
r
.a
cho de que aparece tolerancia a la nitroglicerina pero no al
nitroprusiato (Kowaluk y col., 1992).
om
Efectos farmacológicos. El nitroprusiato dilata tanto las
arteriolas como las vénulas, y la respuesta hemodinámica
s.c
a su administración depende de una combinación de es­
tancamiento venoso e impedancia arterial reducida. Debi­
co
do a su efecto sobre las vénulas, el efecto hipotensor del
nitroprusiato de sodio es mayor cuando el paciente se en­
i
cuentra en posición erecta. En sujetos con función normal
del ventrículo izquierdo, el estancamiento venoso afecta
más el gasto cardiaco que la reducción de la poscarga; de
este modo, el gasto cardiaco tiende a disminuir. Por el con­
trario, en sujetos con deterioro grave de la función del ven­
trículo izquierdo y distensión ventricular diastólica, el efec­
to predominante es el decremento de la impedancia arterial,
lo cual conduce a un aumento del gasto cardiaco (cap. 34).
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador no selecti­
vo, y el fánnaco afecta poco la distribución regional del
flujo sanguíneo. En general, se conservan el flujo sanguí­
neo renal y la filtración glomerular y aumenta la actividad
de renina plasmática. Al contrario del minoxidil, la hidra­
lazina, el diazóxido y otros vasodilatadores arteriolares, la
administración de nitroprusiato de sodio por lo general sólo
causa incremento moderado de la frecuencia cardiaca y
reducción general de la demanda miocárdica de oxígeno.
Absorción, metabolismo y eliminación. El nitroprusiato
de sodio es una molécula inestable que se descompone en
condiciones fuertemente alcalinas y cuando queda expuesto
a la luz; para que sea eficaz, debe aplicarse por vía intra­
venosa lenta continua. El inicio de acción ocurre en el trans­
curso de 30 s; el efecto hipotensivo máximo aparece antes
de dos minutos y, cuando se suspende la administración,
el efecto desaparece antes de tres minutos.
El metabolismo del nitroprusiato en el músculo liso se
inicia por su reducción, que va seguida por liberación de
cianuro y después de óxido nítrico (Bates y col., 1 991;
Ivankovich y col., 1978). El cianuro se metaboliza más
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Capítulo 33
mediante la rodanasa hepática hacia tiocianato, que se eli­
mina casi por completo en orina. La vida media de elimi­
"nación del tiocianato es de tres días en pacientes con fun­
>
ción renal nQrmal y puede ser mucho más prolongada en
: sujetos con insuficiencia renal.
Toxicidad y precauciones. Los efectos adversos a corto
plazo del nitroprusiato se deben a vasodilatación excesi­
va, con hipotensión y las consecuencias de la misma. En
'la mayoría de los enfermos, la vigilancia constante de la
'presión arterial y el uso de una bomba de administración
" El nitroprusiato de sodio está disponible en frascos ámpula
ron tasa variable continua evitarán una respuesta hemodi­
námica excesiva. Con menor frecuencia, la toxicidad de­
:pende de la conversión del nitroprusiato en cianuro y
tiocianato. Tal vez ocurra acumulación tóxica de cianuro
que genera acidosis láctica grave si se proporcionan más
de 5 .ug/kg/min de nitroprusiato de sodio. El factor limi­
!ante del metabolismo del cianuro parece ser la disponibi­
lidad de sustratos que contienen azufre en el organismo
(principalmente tiosulfato). El suministrar de manera con­
comitante tiosulfato de sodio evita la acumulación de cia­
nuro en quienes están recibiendo dosis de nitroprusiato de
'sodio más altas que las habituales; no cambia la eficacia
del medicamento (Schulz, 1 984). El riesgo de toxicidad
i cogica. El suministro prolongado de más de 5 ,uglkg/min de nitro­
por tiocianato aumenta cuando el nitroprusiato de sodio se
ed
'administra durante más de 24 a 48 h, en particular si hay
alteraciones de la función renal. Los signos y síntomas de
m
la toxicidad por tiocianato incluyen anorexia, náusea, fati­
ga, desorientación y psicosis tóxica. Es necesario vigilar
es
la concentración plasmática de tiocianato durante admi­
nistración prolongada de nitroprusiato, y no se permitirá
nt
que exceda 0. 1 mg/ml. Casi nunca las concentraciones
excesivas de tiocianato causan hipotiroidismo por inhibi­
u
ción de la captación de yodo por la tiroides. En presencia
ap
de insuficiencia renal, el tiocianato se elimina con facili­
dad por medio de hemodiálisis.
w.
El nitroprusiato favorece la hipoxemia arterial en suje­
tos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
ww
porque el fármaco interfiere en la vasoconstricción pul­
monar de origen hipóxico, y por ende favorece la despro­
porción entre ventilación y perfusión. Es posible que so­
brevenga hipertensión de rebote después del cese repentino
de administraciones de nitroprusiato a corto plazo (Packer
y col., 1 979); esto tal vez dependa de concentraciones per­
sistentemente altas de renina en plasma.
Aplicaciones terapéuticas. El nitroprusiato de sodio se
emplea de manera primaria para tratar urgencias hiperten­
sivas, pero es posible recurrir a este medicamento en mu­
chas situaciones en las cuales se desea reducción cardiaca
de la precarga, o la poscarga, b de ambas; de este modo, se
ha usado para disminuir la presión arterial durante disec­
ción aórtica aguda, aumentar el gasto cardiaco en insufi­
ciencia cardiaca congestiva (cap. 34), y disminuir la de­
manda miocárdica de oxígeno luego de infarto agudo.
Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 855
Además, el nitroprusiato es' el fármaco que se utiliza con
mayor frecuencia para inducir hipotensión controlada du­
rante anestesia con el fin de reducir la hemorragia tians­
operatoria. En el tratamiento de disección aórtica aguda,
tiene importancia administrar un antagonista de los recep­
tores ,B-adrenérgicos con nitroprusiato, puesto que el de­
cremento de la presión arterial con este último solo incre­
menta la tasa de aumento de la presión en la aorta como
resultado de mayor contractilidad miocárdica, lo cual ele­
va la propagación de la disección.
que contienen 50 mg. El contenido del frasco debe disolverse en
2 a 3 mi de dextrosa al 5% en agua. La adición de esta solución
r
a 250 a l 000 mi de dextrosa al 5% en agua produce una concen­
.a
tración de 50 a 200 ,ug/ml. Dado que el compuesto se descom­
pone si se expone a la luz, sólo han de utilizarse soluciones fres­
om
cas y es necesario cubrir el frasco con una envoltura opaca. El
medicamento se administra por vía intravenosa continua con­
trolada, y se requiere vigilancia constante. La mayoría de los
s.c
hipertensos reacciona al suministro de 0.25 a 1 .5 ,uglkg/min. Se
necesitan tasas de administración más altas para producir hipoten­
sión controlada en sujetos normotensos bajo anestesia quirúr­
prusiato puede causar intoxicación por cianuro, o por tiocianato,
o por ambos. Los pacientes que están recibiendo otros antihiper­
tensores por lo general requieren menos nitroprusiato para dis­
minuir la presión arterial. Cuando 1 0 ,uglkg/min no reducen de
manera adecuada la presión arterial en el transcurso de 1 0 min,
es necesario disminuir la tasa de administración para minimizar
la toxicidad potencial.
Diazóxido
El diazóxido (HYPERSTAT IV) se sintetizó inicialmente como un
antihipertensor por vía oral, pero estudios clínicos tempranos
revelaron toxicidad inaceptable. Al menos 50% de los pacientes
mostró hiperglucemia, y 20%, hipertricosis. El fármaco se co­
mercializó entonces para uso por vía parenteral en urgencias
hipertensivas, pero el nitroprusiato sódico pronto reemplazó al
diazóxido como el fármaco más adecuado para esta indicación.
El diazóxido conserva un sitio en el tratamiento de urgencias
hipertensivas cuando no se dispone de bombas exactas para ad­
ministración por vía intravenosa lenta y si no es factible la vigi­
lancia constante de la presión arterial. El fármaco es un derivado
de la benzotiadiazina, al igual que los diuréticos tiazídicos, pero
no causa diuresis, al parecer porque carece de un grupo sulfona­
mido. Su fórmula estructural es como sigue:
DIAZOXIDO
Mecanismo de acción y efectos farmacológicos. El diazóxido
hiperpolariza a las células de músculo liso arteriales al activar
canales del K+ sensibles aATP; esto genera relajación del músculo
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856 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular
liso vascular (Standen y col., 1 989). 1;1 efecto del medicamento
in vivo es exclusivamente arteriolar, con efecto insignificante
sobre los vasos de capacitancia. Hay activación refleja del siste­
ma nervioso simpático, y retención de sal y agua. El gasto car­
diaco puede duplicarse por estimulación de la frecuencia cardia­
ca y contractilidad miocárdica. Se creyó que la retención ávida
de sal y agua dependía de un efecto directo del diazóxido sobre
la función de los túbulos renales. No obstante, estudios en ani­
males nunca han fundamentado esas afinnaciones y, en reali­
dad, el suministrar de manera directa diazóxido en la arteria re­
nal causa vasodilatación renal y diuresis (Brouhard y col., 1 98 1 ).
Es más probable que la retención de sal y agua dependa de esti­
mulación de los nervios simpáticos renales y de cambios de la
hemodinámica intrarrenal, al igual que con otros vasodilatado­
res arteriolares. El diazóxido incrementa el flujo sanguíneo
coronario, y los flujos sanguíneos cerebral y renal se conservan
por autorregulación. El aumento de la secreción de renina y la
combinación de incremento del gasto cardiaco, retención de sal
y agua, y concentraciones altas de angiotensina JI contrarrestan
los efectos antihipertensivos del diazóxido.
Absorción, metabolismo y eliminación. Aunque se absorbe
bien por vía oral, el diazóxido únicamente se aplica por vía in­
travenosa para tratar hipertensión grave. Alrededor de 20 a 50%
del fánnaco se elimina como tal por riñones, y el resto se meta­
boliza en hígado hacia los derivados 3-hidroximetil y 3-carboxi
(Pruitt y col., 1 974). Si bien la vida media plasmática del diazó­
i
ed
xido es de 20 a 60 h, la duración de la respuesta hipotensiva al
medicamento es variable y puede ser de apenas cuatro horas o
hasta de 20 h; la aparición de un incremento notorio de la secre­
m
ción de renina puede antagonizar el efecto hipotensivo tempra­
no del diazóxido.
es
Como se indicó, la principal indicación del diazóxido es la
terapéutica de urgencias hipertensivas. La inyección de una do­
nt
sis por vía intravenosa rápida disminuye la presión arterial en el
transcurso de 30 s, y se alcanza efecto máximo en tres a cinco
u
minutos. Si bien las recomendaciones iniciales fueron adminis­
trar 300 mg de diazóxido por vía intravenosa rápida, esta prácti­
ap
ca ha dado por resultado hipotensión excesiva con daño cerebral
y cardiovascular resultante. La hipotensión se abate al suminis­
w.
trar una "dosis mínima" por vía intravenosa rápida de 50 a 1 00
mg, a intervalos de 5 a 1 0 min, hasta que se alcanza la presión
ww
arterial deseada (Wilson y Vidt, 1 978). El diazóxido también
puede proporcionarse por vía intravenosa lenta, 1 5 a 30 mg/min
(Garrett y Kaplan, 1 982). La administración previa de un anta­
gonista de los receptores ¡J-adrenérgicos aumenta el efecto
hipotensivo del compuesto. El diazóxido no ha de usarse para
tratar hipertensión relacionada con coartación aórtica, cortocir­
cuitos arteriovenosos, o disección de la aorta. De modo similar,
los riesgos superan a los beneficios de su empleo en edema pul­
monar agudo y cardiopatía de origen isquémico.
Efectos adversos y precauciones. Los dos efectos adversos
más frecuentes causados por el diazóxido comprenden retención
de sal y agua, e hiperglucemia. La retención de líquidos se evita
mediante restricción de sal y agua. No se recomienda la admi­
nistración sistemática de diuréticos con diazóxido porque los
pacientes con hipertensión maligna a menudo tienen disminu­
ción de volumen. La hiperglucemia depende de la capacidad del
diazóxido para inhibir la secreción de insulina a partir de las
células fJ pancreáticas. Este efecto también parece originarse por
estimulación de los canales del K+ sensibles a ATP (Zünkler y
col., 1 988). El fánnaco no altera la respuesta al suministro de
insulina. De este modo, la hiperglucemia es principalmente un
problema en personas con diabetes dependiente de insulina que
están recibiendo hipoglucemiantes orales. Se ha descrito hiper·
glucemia grave con coma hiperosmolar, no cetótico. Otros efec·
tos adversos incluyen taquicardia, isquemia miocárdica por in·
cremento de la demanda miocárdica de oxígeno e isquemia
cerebral causada por hipotensión excesiva. El diazóxido relaja
el músculo liso uterino y puede suspender el trabajo de parto
cuando se emplea para tratar crisis hipertensivas propias de
eclampsia. Los efectos secundarios infrecuentes comprenden al·
teraciones gastrointestinales, rubor, dolor e inflamación locales
después de extravasación, alteraciones del gusto y el olfato, sao
livación excesiva y disnea. Proporcionar diazóxido a largo pla·
r
zo quizá genere hipertricosis, al igual que el minoxidil.
.a
om
BLOQUEADORES DE LOS CANALES
DEL CA2+
s.c
Estos constituyen un importante grupo de fármacos en la
co
terapéutica de hipertensión. Las propiedades farmacoló­
gicas generales de esos medicamentos se presentan en el
capítulo 32; su utilización contra la insuficiencia cardiaca
se analiza en el capítulo 34, y contra arritmias cardiacas,
en el 35. La lógica que fundamenta su uso en hipertensión
proviene de la comprensión de que la hipertensión fij a es
el resultado del incremento de la resistencia vascular peri­
férica. Puesto que la contracción del músculo liso vascu­
lar depende de la concentración intracelular libre de Ca2+,
la inhibición del movimiento transmembrana del Ca2+ debe
disminuir la cantidad total de este último que alcanza si­
tios intracelulares. En realidad, todos los bloqueadores de
los canales del Ca2+ disminuyen la presión arterial al rela­
jar el músculo liso arteriolar y aminorar la resistencia vas­
cular periférica (Lehmann y col., 1983). Como consecuen­
cia de un decremento de esta última, los bloqueadores de
los canales del Ca2+ desencadenan una descarga simpática
mediada por barorreceptores. En el caso de las dihidropi­
ridinas, sobreviene taquicardia de leve a moderada por
estimulación adrenérgica del nodo sinoauricular, en tanto
la taquicardia es de mínima a nula con verapamil y diltia­
zem debido al efecto cronotrópico negativo directo de esos
dos medicamentos. La estimulación adrenérgica aumenta­
da del corazón sirve para contrarrestar el efecto inotrópi­
co negativo de los bloqueadores de los canales del Ca2+
como verapamil, diltiazem y nifedipina; al tomar decisio­
nes con respecto a la posible administración simultánea de
antagonistas de los receptores p-adrenérgico), sobre todo
en sujetos que pueden estar propensos a insuficiencia car­
diaca hipertensiva, debe considerarse la importancia de este
apoyo compensador de la contractilidad miocárdica. La
respuesta refleja adrenérgica a los bloqueadores de los
canales del Ca2+ también actúa para atenuar el efecto
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Capítulo 33
hipotensivo de esos compuestos; de este modo, cuando la
vasoconstricción refleja está disminuida, como en ancia­
ños o durante tratamiento con antagonistas de los recepto­
res a-adren�rgicos, el efecto hipotensivo de los bloquea­
dores de los canales del Ca2+ aumenta a veces de manera
excesiva.
Al considerar los efectos cardiovasculares de los blo­
queadores de los canales del Ca2+, es esencial evaluar tanto
los efectos hemodinámicos en el corazón normal, como la
interacción de tales fármacos con cardiopatía dado que tanto
la insuficiencia cardiaca como la arteriopatía coronaria son
consecuencias importantes de la hipertensión, y porque la
hipertrofia del ventrículo izquierdo es un precursor de muer­
te repentina de origen cardiaco en hipertensos. Como con­
secuencia de la vasodilatación periférica, los bloqueadores
de los canales del Ca2+ aumentan la circulación venosa, lo
cual incrementa el gasto cardiaco salvo en el caso de los
que ejercen efectos inotrópicos negativos sustanciaks (p.
ej., verapamil y diltiazem). La circulación venosa aumen­
tada no es tan grande como con el minoxidil o la hidralazi­
na, pero constituye una consideración en el tratamiento de
sujetos con disfunción diastólica debida a cardiomiopatía
hipertensiva que tienen riesgo de insuficiencia del ventrí­
i co
culo izquierdo. Los bloqueadores de los canales del Ca2+
ed
no mejoran la función diastólica del ventrículo. Aun cuan­
do estudios sin penetración corporal más tempranos ha­
m
bían mostrado que dichos bloqueadores acortan las tasas
de llenado máximo del ventrículo izquierdo en hipertensos,
es
la evaluación hemodinámica de la función ventricular ha
fundamentado que el verapamil incrementa la presión del
nt
ventrículo izquierdo al final de la diástole, una consecuen­
cia hemodinámica indeseable que ocurre junto con, y pro­
u
bablemente como contribuidor a, la aceleración de la tasa
ap
de llenado máxima (Nishimura y col., 1993).
Además de esos datos de que los bloqueadores de los
canales del Ca2+ no mejoran la hemodinámica en la dis­
w.
función diastólica, y tienen el potencial de empeorarla, han
de considerarse los efectos a largo plazo de los bloquea­
ww
dores de los canales del Ca2+ sobre la hipertrofia del ven­
trículo izquierdo, un importante contribuidor a la disfun­
ción diastólica. En un análisis de todos los estudios en los
que se valoran los efectos de los antihipertensores sobre la
masa del ventrículo izquierdo, se concluye que si bien los
bloqueadores de los canales del Ca2+ reducen la masa del
ventrículo izquierdo, y lo hacen con mayor eficacia que
los diuréticos, son menos eficaces que los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina y que la metildopa
(DalhOf y col., 1 993). Con base en la suma de estas prue­
bas, los bloqueadores de los canales del Ca2+ quizá no cons­
tituyen la primera elección como el medicamento inicial
para tratar pacientes cuya hipertensión se acompaña de
hipertrofia del ventrículo izquierdo, ni como el fármaco
predominante en una combinación para su terapéutica.
Todos los bloqueadores de los canales del Ca2+ son igual
de eficaces cuando se utilizan solos para tratar hiperten-
Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 857
sión de leve a moderada; asimismo en estudios comparati­
vos, dichos bloqueadores son igualmente eficaces para dis­
minuir la presión arterial que los antagonistas de los re­
ceptores fi-adrenérgicos o los diuréticos (Doyle, 1983;
Inouye y col., 1984).
La presencia de cardiopatía de origen isquémico junto
con hipertensión suscita una serie especial de preocupa­
ciones en cuanto a algunos de los bloqueadores de los ca­
nales del Ca2+. Los estudios en los que se evalúa la admi­
nistración de nifedipina en la cápsula de formulación
estándar (liberación inmediata) en pacientes con cardio­
patía isquémica se han valorado mediante metaanálisis. Se
encontró que los sujetos tratados con nifedipina tienen
r
mortalidad más alta que los individuos que reciben place­
.a
bo, y este riesgo aumentado se relacionó con la dosis; quie­
nes reciben nifedipina, 80 mg/día, tienen probabilidad 2.5
om
veces mayor de muerte que los del grupo con placebo. Este
concepto se extiende a todas las dihidropiridinas con vi­
das medias breves que se administran en una formulación
s.c
de liberación inmediata; esos compuestos causan varia­
ciones más pronunciadas de la presión arterial, con brotes
concomitantes de descarga adrenérgica. En ausencia de
datos, es más dificil extrapolar un riesgo aumentado al
diltiazem y verapamil, o al uso de dihidropiridinas de libe­
ración sostenida, o al de dihidropiridinas con vidas medias
prolongadas que no desencadenan esas variaciones de la
presión arterial. Debido a estos datos, la mayor carga de
efectos adversos y la probabilidad de falta de apego a la
prescripción de las formulaciones de liberación inmediata
de nifedipina y otras dihidropiridinas que tienen vidas
medias breves, no se recomienda su uso para tratar a
hipertensos con cardiopatía de origen isquémico, y las do­
sis altas quizá deban evitarse en la terapéutica de la hiper­
tensión en general.
El espectro de reacciones adversas a los bloqueadores
de los canales del Ca2+ varía entre los fármacos de esta
clase, pero sólo una pequeña fracción de pacientes sus­
pende dichos medicamentos a consecuencia de efectos
colaterales percibidos. Las dihidropiridinas causan la in­
cidencia más alta de efectos adversos vasculares. Alrede­
dor de 1 0% de quienes reciben la formulación estándar de
nifedipina (cápsulas de liberación inmediata) presenta
cefalalgia, rubor, desvanecimiento y edema periférico. El
desvanecimiento y el rubor son mucho menos problemáti­
cos con las formulaciones de liberación sostenida y con
las dihidropiridinas que tienen vida media prolongada y
concentraciones plasmáticas relativamente constantes del
fármaco. El edema casi nunca depende de retención de
líquido; es más probable que se origine por incremento de
la presión hidrostática en las extremidades inferiores de­
bido a dilatación precapilar y constricción poscapilar re­
fleja. Los bloqueadores de los canales del Ca2+ inhiben la
contracción del esfinter esofágico inferior. Por consecuen­
cia, todos los fármacos de ese tipo pueden generar reflujo
gastroesofágico. El estreñimiento es un efecto adverso fre-
858
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Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardíovascular
cuente del verapamil, pero ocurre menos a menudo con
otros bloqueadores de los canales del Ca2+. La inhibición
de la función del nodo sinoauricular (nodo SA) por el
diltiazem y el verapamil puede provocar bradicardia e in­
cluso paro del nodo SA, sobre todo en sujetos con dis­
función del nodo SA; este efecto se exagera por el uso
concurrente de antagonistas de los receptores f3-adre­
nérgicos.
La administración de nifedipina por vía oral es un mé­
todo para reducir de manera urgente la presión arterial.
Para absorción rápida, es necesario puncionar la cápsula
con un objeto agudo, o morderla para permitir la salida
rápida del fármaco. La concentración plasmática máxima
no se alcanza más rápido con el suministro por vía sublin­
gual que por vía oral. La nifedipina constituye una elec­
ción subóptima en el tratamiento del edema pulmonar
hipertensivo; el nitroprusiato genera mayor reducción de
la presión del ventrÍCulo izquierdo al final de la diástole
que dosis equihipotensivas de nifedipina (Aroney y col.,
199 1), y la magnitud del efecto farmacológico del nitro­
prusiato se regula con mayor eficacia. Cuando se emplea
nifedipina para obtener disminución urgente de la presión
arterial, la dosis inicial habitual de 10 mg causará efecto
hipotensor en unos 1 0 min, con efecto máximo en 30 a
40 minutos.
i
Los bloqueadores de los canales del Ca2+ son fármacos
ed
versátiles con eficacia probada en todos los tipos de pa­
cientes (Kiowski y col., 1986). Parecen ser en especial efi­
m
caces en hipertensión con cifras bajas de renina. En com­
es
paración con otras clases de antihipertensores, por medio
de monoterapia con bloqueadores de los canales del Ca2+
se alcanza con mayor frecuencia control de la presión ar­
nt
terial en ancianos y afroestadounidenses, grupos de po­
blación en los cuales el estado de renina baja prevalece
u
más. La eficacia de dichos bloqueadores aumenta por me­
ap
dio de la utilización simultánea de un inhibidor de la enzi­
ma convertidora de angiotensina, metildopa, o antagonis­
w.
tas de los receptores f3-adrenérgicos. Cuando estos últimos
se proporcionan de modo concurrente, el bloqueador de
ww
los canales de calcio preferido sería uno del grupo que es
relativamente vasoselectivo (p. ej., amlodipina, isradipina,
nicardipina). Los diuréticos también pueden aumentar la
eficacia de los bloqueadores de los canales del Ca2+, pero
los datos no han sido constantes.
Cuando se usan bloqueadores de los canales del Ca2+
para tratar hipertensión, pueden encontrarse interacciones
importantes entre un fármaco y otro. El verapamil aumen­
ta las concentraciones plasmáticas de digoxina (Pedersen
y col., 1981). Cuando se utilizan con quinidina, los blo­
queadores de los canales del Ca2+ causan hipotensión ex­
cesiva, particularmente en sujetos con estenosis subaórti­
ca hipertrófica idiopática.
No se emplearán bloqueadores de los canales del Ca2+
en pacientes con anormalidades de los nodos sinoauricular
o auriculoventricular, o en sujetos con insuficiencia car-
diaca congestiva manifiesta. Sin embargo, esos medica·
mentas por lo general son seguros en hipertensos con asma:;
hiperlipemia, diabetes y disfunción renal. En contraste COD;:
los antagonistas de los receptores f3-adrenérgicos, los bl�,
queadores de los canales del Ca2+ no alteran la toleranc.i
al ejercicio, ni las concentraciones plasmáticas de lípidos,c
ácido úrico o electrólitos.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
La angiotensina 11 es un importante regulador de la fun·
ción cardiovascular (cap. 3 1). La habilidad para reducir
las cifras de angiotensina 11 con inhibidores de la enzirnJ
r
.a
convertidora de angiotensina (ECA) eficaces por vía oral
constituye un avance importante en la terapéútica de la
om
hipertensión. El captopril fue el primer fármaco de ese
tipo que se investigó para tratar hipertensión. Desde en­
tonces, también quedaron disponibles el enalapril, lisino­
s.c
pril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril yfosinopril.
Se ha probado que esos fármacos son muy útiles en la te­
rapéutica de la hipertensión debido a su eficacia y su es­
co
pectro muy favorable de efectos secundarios, lo cual au·
menta el apego a la prescripción.
Los inhibidores de la ECA parecen conferir una ventaja
especial en el tratamiento de diabéticos, al tornar lenta la
aparición de glomerulopatía diabética. También se ha de­
mostrado que son eficaces para disminuir la progresión de
otras formas de nefropatía crónica, como glomeruloscle­
rosis, y muchos de esos pacientes también tienen hiper­
tensión. Un inhibidor de la ECA quizás es el medicamento
inicial preferido en la terapéutica de hipertensos con hi­
pertrofia del ventrículo izquierdo. Los pacientes con hi­
pertensión y cardiopatía de origen isquémico que presen­
tan anormalidades de la función sistólica del ventrículo
izquierdo son idóneos para la terapéutica con inhibidores
de la ECA; esto incluye el tratamiento durante el periodo
inmediato después de infarto, que se ha demostrado gene­
ra mejoría de la función ventricular, así como reducción
de la morbilidad y mortalidad (cap. 34).
Las consecuencias endocrinas de la inhibición de la bio­
síntesis de angiotensina 11 tienen importancia en diversos
aspectos del tratamiento de la hipertensión. Dado que los
inhibidores de la ECA aminoran la respuesta normal de la
aldosterona a la pérdida del Na+, disminuye la función
normal de esta última para oponerse a la natriuresis indu­
cida por diuréticos. Así, los inhibidon!s de la ECA aumen­
tan la eficacia de los diuréticos. Esto significa que incluso
dosis muy pequeñas de estos últimos mejoran de manera
sustancial la eficacia antihipertensiva de l<1s inhibidores
de la ECA; en el otro extremo, el uso de diuréticos a dosis
altas, junto con dichos inhibidores favorece la reducción
excesiva de la presión arterial y pérdida del Na+ en algu­
nos enfermos.
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Capítulo 33
La atenuación de la producción de aldosterona por los
inhibidores de la ECA también influye sobre la horneosta­
sia del K+. Sólo hay un incremento muy pequeño y sin
importancia }::línica del K+ plasmático cuando se utilizan
inhibidores de la ECA solos en pacientes con función re­
nal normal. Sin embargo, en algunos individuos con insu­
ficiencia renal, tal vez ocurra retención sustancial del K+.
Además, cuando se utilizan inhibidores de la ECA con otros
fánnacos que generan retención del K+, ha de considerar­
se la posibilidad de que aparezca hiperpotasemia; éstos
incluyen diuréticos ahorradores del K+ (amilorida, triam­
tereno, espironolactona), antiinflamatorios no esteroides,
complementos del K+ y antagonistas de los receptores (3-
adrenérgicos.
Al usar inhibidores de la ECA en hipertensos, se requiere
precaución en varios aspectos. El angioedema constituye
un efecto adverso infrecuente pero grave y en potencia
letal de todos los inhibidores de la ECA. De este modo, los
enfermos en quienes se inicia tratamiento con esos medi­
camentos, deben recibir advertencias específicas con res­
pecto a que suspendan el uso ante cualesquier signos de
angioedema. Los inhibidores de la ECA no han de usarse
durante el embarazo, hecho que debe comunicarse a pa­
cientes en edad de procreación.
i
En la mayoría de los enfermos, no hay cambio aprecia­
ed
ble de la tasa de filtración glomerular después de propor­
cionar un inhibidor de la ECA. Empero, en la hipertensión
m
renovascular dicha tasa se conserva como resultado del
incremento de la resistencia en las arteriolas posglomeru­
es
lares originado por angiotensina 11. Por ende, en sujetos
con estenosis bilateral de arteria renal, o estenosis en un
nt
riñón único, la administración de un inhibidor de la ECA
reducirá la fracción de filtración y causará decremento
u
sustancial de la tasa de filtración glomerular.
ap
Los inhibidores de la ECA disminuyen la presión arte­
rial hasta cierto grado en la mayoría de los hipertensos.
w.
Después de la dosis inicial, quizá se presente considerable
decremento de la presión arterial en algunos individuos;
ww
esta respuesta a la dosis inicial está en función de la acti­
vidad de la renina plasmática previa al tratamiento. El poten­
cial de una disminución inicial grande de la presión arterial
es la razón para usar dosis bajas al comenzar la terapéutica.
Al continuar con esta última, regularmente hay disminu­
ción progresiva de la presión arterial, que en la mayoría de
los enfermos no alcanza un máximo por casi una semana.
La cifra de presión arterial que se observa durante el tra­
tamiento a largo plazo no muestra correlación fuerte con la
cifra de actividad de renina plasmática previa al trata­
miento. Los pacientes éaucásicos jóvenes y de edades me­
dias tienen probabilidad más alta de mostrar respuesta a los .
inhibidores de lá ECA. Los ancianos afroestadounidenses
como grupo muestran más resistencia al efecto hipotensivo
de esos compuestos, pero el uso concurrente de un diuré­
tico a dosis bajas supera esta resistencia relativa. Tales
fármacos se comentan en detalle en el capítulo 3 1 .
Antihipertensores y la farmacoterapia de hipertensión 859
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE ANGIOTENSINA 11
La importancia de la angiotensina 11 en la regulación de la
función cardiovascular ha conducido a la síntesis de anta­
gonistas no péptidos de receptores de la angiotensina 11
para uso clínico. Al evitar los efectos de esta última, esos
medicamentos relajan el músculo liso y así favorecen la
vasodilatación, incrementan la excreción renal de sal y
agua, reducen el volumen plasmático y disminuyen la hi­
pertrofia celular. En teoría, los antagonistas de los recep­
tores de angiotensina 11 también superan algunas de las
desventajas de los inhibidores de la ECA, que no sólo evi­
tan la conversión de angiotensina 1 en angiotensina 11, sino
r
también la desintegración (mediada por enzima converti­
.a
dora de angiotensina) de la bradicinina y la sustancia P.
om
Dos de los efectos adversos de los inhibidores de la ECA,
angioedema y tos, no se han relacionado con antagonistas
de los receptores de la angiotensina 11.
s.c
El subtipo de receptor AT, de la angiotensina 11 está lo­
calizado de manera predominante en el tejido vascular y
miocárdico, así como en cerebro, riñones y células glome­
co
rulosas suprarrenales, que secretan aldosterona (cap. 3 1 ).
El subtipo AT2 de receptor de angiotensina 11 se encuentra
en la médula suprarrenal y posiblemente en el sistema ner­
vioso central, pero en la actualidad no se cree que partici­
pen en la hemostasia cardiovascular. En consecuencia, es
probable que la selectividad para subtipo AT, del único
antagonista no péptido de los receptores de angiotensina
11 disponible para uso clínico no constituya una desventa­
ja terapéutica, aunque una serie de otros compuestos ya se
encuentran en estudio clínico, algunos de los cuales blo­
quean los subtipos tanto AT, como AT2 de receptores, al
menos in vitro. En el capítulo 3 1 se describe la historia del
descubrimiento de esos antagonistas de receptores no
peptídicos, su refinamiento estructural, y el espectro far­
macocinético del losartán, aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) en 1 995 para uso clínico. Aquí la
exposición se enfocará al uso de este último fármaco en el
tratamiento de hipertensión.
Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos
del losartán han de considerarse en el contexto de los que
se sabe se relacionan con los inhibidores de la ECA. Estos
últimos causan problemas de dos tipos principales, los re­
lacionados con disminución de las cifras de angiotensina
I1, y los que se deben a efectos moleculares independien­
tes de la supresión de la función de esta última.
También debe esperarse que con el losartán ocurran los
efectos adversos de los inhibidores de la ECA que depen­
den de inhibición de las funciones relacionadas con la an­
giotensina II (véase antes). Estos incluyen hipotensión,
hiperpotasemia y función renal disminuida, incluso la re­
lacionada con estenosis bilateral de la arteria renal, y este­
nosis de la arteria de un riñón solitario. Es más probable
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860 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
que sobrevenga hipotensión en quienes la presión arterial
depende mucho de la angiotensina 11, incluso en aquellos
con disminución de volumen (p. ej. , con diuréticos), hi­
pertensión renovascular, insuficiencia cardiaca y cirrosis;
en tales enfermos es esencial iniciar el tratamiento con dosis
bajas, y prestar atención al volumen sanguíneo. La hiper­
potasemia sólo se presenta con otros factores que alteran
la homeostasia del K+ como insuficiencia renal, ingestión
excesiva del K+ y uso de fármacos que favorecen la reten­
ción de este último.
En contraste con los inhibidores de la ECA, aún se des­
conocen los efectos adversos del losartán que son inde­
pendientes de la disminución de los efectos de la angio­
tensina 11. Así, no se ha observado tos, angioedema ni
efectos adversos específicos para captopril.
No debe administrarse losartán durante el segundo o
tercer trimestre del embarazo, y se suspenderá tan pronto
como se detecte este último. Si bien todavía se desconoce
si el fármaco es secretado en la leche materna humana, se
han detectado volúmenes importantes en la leche de ani­
males; en consecuencia, el losartán no ha de proporcio­
narse en mujeres que amamantan.
Dado que la experiencia clínica con el losartán es limi­
tada a la fecha, todavía no se dispone de información con
respecto a la seguridad de este medicamento a largo plazo.
i
ed
Aplicaciones terapéuticas. El losartán (véase la estruc­
m
tura en la fig. 3 1 -7) está disponible para aplicarlo por vía
oral como monoterapia (COZAAR), o en un régimen a do­
es
sis fija que contenga 50 mg de losartán y 1 2 .5 mg de
hidroclorotiazida (HYZAAR) para su utilización cuando se
nt
ha establecido la necesidad de esa combinación a dosis
fija.
u
La dosis recomendada inicial de losartán es de 50 mg/
ap
día; emplear dos dosis divididas (de 25 mg cada una) me­
jora la uniformidad de la respuesta. La ingestión de ali­
mentos no afecta mucho a la biodisponibilidad. Se prefie­
w.
re una dosificación inicial más pequeña, de 25 mgldía, en
pacientes que han recibido diuréticos y que por ende mues­
ww
tran disminución del volumen intravascular, en otros en­
fermos cuya presión arterial depende mucho de la angio­
tensina I1, y en individuos con deterioro hepático. No se
requiere ajuste de la dosificación en ancianos o en sujetos
con deterioro renal, incluso en quienes se hallan en hemo­
diálisis.
Dados los diferentes mecanismos por los cuales actúan,
no es seguro que los efectos de los inhibidores de la ECA y
los antagonistas del subtipo de receptores AT 1 de la angio­
tensina 11 serán equivalentes en la hipertensión. Datos tem­
pranos sugieren que la reducción máxima de la presión ar­
terial que se logra con el losartán no es tan grande como
aquella que se obtiene con un inhibidor de la ECA; se re­
querirán más datos en los que se comparen las curvas
de dosis-respuesta de esas dos clases de medicamentos para
verificar con certeza si hay un efecto menos máximo o
no con los antagonistas de los receptores de la angioten­
sina 11.
El efecto completo del losartán sobre la presión arterial
no se observa de manera característica sino hasta tres a
seis semanas después del inicio del tratamiento. Cuando el
losartán como monoterapia no controla la presión arterial,
se agrega hidroclorotiazida u otro diurético a dosis bajas.
Utilizar la formulación combinada de losartán e hidroc1o­
rotiazida simplifica la administración de los fármacos en
los pacientes y favorece el apego a la prescripción. En dos
estudios con asignación al azar, doble ciego, separados,
de 3 1 2 (Simpson y coL, 1 994) Y 303 pacientes (Soffer y
coL, 1 994) con hipertensión leve a grave, la adición de
hidroclorotiazida al losartán produjo reducciones impor­
r
tantes de la presión arterial en sujetos que mostraron res­
.a
puesta insuficiente a la hidroclorotiazida sola.
om
TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO
DE LA HIPERTENSION
s.c
Los métodos no farmacológicos para reducir la presión
co
arterial por lo general son recomendables como procedi­
miento inicial para tratar pacientes que tienen presiones
diastólicas de 90 a 95 mm Hg. Además, esos métodos au­
mentarán la eficacia de la farmacoterapia en personas con
presión arterial más alta. Asimismo, en individuos con pre­
siones diastólicas de 85 a 90 mm Hg, los datos epidemio­
lógicos acerca de los riesgos cardiovasculares apoyan la
institución de tratamiento no farmacológico. Para conser­
var el apego a la prescripción de un régimen terapéutico,
la intervención no debe disminuir la calidad de vida. To­
dos los fármacos tienen efectos adversos. Si las alteracio­
nes menores de la actividad o la dieta normales pueden
reducir la presión arterial hasta una cifra satisfactoria, es
posible evitar las complicaciones de la farmacoterapia
Además, los métodos no farmacológicos para disminuir la
presión arterial permiten al enfermo participar de manera
activa en la terapéutica. La reducción de peso, restricción
de sal y moderación en el consumo de alcohol generan
decremento de la presión arterial y mejoran la eficacia de
la farmacoterapia. Además, el ejercicio isotónico regular
también disminuye la presión arterial en hipertensos.
El tabaquismo en sí no causa hipertensión. Con todo,
los fumadores tienen incidencia más alta de hipertensión
maligna (lsles y col., 1 979), y el tabaquismo constituye lDI
factor de riesgo importante de arteriopatía coronaria. Los
hipertensos tienen un incentivo excepcionalmente grande
para dejar de fumar. El consumo de cafeína puede aumen­
tar la presión arterial y las concentraciones plasmáticas de
noradrenalina, pero el consumo a largo pfazo de cafeíní
causa tolerancia a esos efectos y no se ha relacionado con
aparición de hipertensión. Algunos investigadores han in­
formado que el incremento de la ingestión de Ca2+ dismi­
nuye la presión arterial. No se entiende el mecanismo de
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 33 Antihipertensores y la jármacoterapia de hipertensión
este dato, pero al parecer participa la supresión de la
secreción de la honnona paratiroidea. Aun así, los com­
plementos dt; Ca2+ no disminuyen la presión arterial cuan­
do se estudian poblaciones de hipertensos. Si bien es posi­
ble que haya algunos hipertensos que presentan respuesta
hipotensiva al Ca2+, no hay una manera fácil para iden­
tificarlos. En la actualidad es imposible recomendar
los complementos de Ca2+ para este propósito (Kaplan,
1988).
Reducción del peso corporal. La obesidad y la hipertensión
se encuentran estrechamente relacionadas, y el grado de obesi­
dad guarda correlación positiva con la incidencia de hiperten­
sión. Los hipertensos obesos pueden disminuir la presión arterial
al perder peso, independientemente de un cambio del consumo
de sal (Maxwell y col., 1984). No está claro el mecanismo por el
cual la obesidad genera hipertensión, pero el incremento de la
secreción de insulina en la obesidad quizá provoque aumento
(mediado por insulina) de la resorción del Na+ en los túbulos re­
nales, y expansión del volumen extracelular. La obesidad tam­
bién se relaciona con incremento de la actividad del sistema ner­
vioso simpático; esto se revierte mediante pérdida de peso. Para
muchos es dificil conservar dicha pérdida. Una combinación de
ejercicio fisico aeróbico y asesoría en cuanto a la dieta tal vez
i co
aumente el apego a las indicaciones.
ed
Restricción de sodio. Las dietas con alto contenido de sal se
m
relacionan con prevalencia alt� de hipertensión (MacGregor,
1985). La restricción intensa de sal disminuye la presión arterial
es
en la mayoría de los hipertensos hospitalizados; este método de
tratamiento se recomendaba antes del advenimiento de antihi­
pertensores eficaces (Kempner, 1 948). De cualquier modo, la
nt
restricción intensa de sal no es práctica desde el punto de vista
del apego a las indicaciones. En varios .estudios, se ha demostra­
u
do que la restricción moderada de la ingestión de sal hasta alre­
ap
dedor de 5 g/día (2 g del Na+) disminuye, en promedio, hasta 1 2
mm Hg l a presión sistólica, y 6 mm H g l a diastólica. La respues­
w.
ta guarda relación directa con la cifra inicial de presión arterial.
Además, los sujetos de más de 40 años de edad muestran mayor
capacidad de respuesta al efecto hipotensivo de la restricción
ww
moderada de sal (Grobbee y Hofrnan, 1 986). Aun cuando no
todos los hipertensos muestran respuesta a la restricción de sal,
esta intervención es benigna y puede recomendarse con facili­
dad como un método inicial en todo paciente con hipertensión
leve. Otro beneficio de la restricción de sal es la mejoría de la
capacidad de respuesta a algunos antihipertensores.
Restricción de alcohol. El consumo de alcohol puede aumen­
tar la presión arterial, pero no está claro cuánto alcohol se re­
quiere para obtener este efecto (MacMahon y col., 1 984). El
consumo inveterado de alcohol incrementa el ríesgo de enfer­
medades cerebrovasculares, pero no de cardiopatía coronaria
(Kagan y col., 1 9S5). En realidad, se ha encontrado que los vo­
lúmenes pequeños de etanol protegen contra la aparición de
arteriopatía coronaria. Se desconoce el mecanismo por el cual el
alcohol aumenta la presión arterial, pero quizá comprenda in­
cremento del transporte de Ca2+ hacia las células de músculo
liso vascular. La ingestión excesiva de alcohol también puede
generar falta de apego a los regímenes antihipertensores prescri-
861
tos. Se recomendará a todos los hipertensos que reduzcan el con­
sumo de etanol a no más de 30 mI/día.
Ejercicio físico. La actividad fisica aumentada disminuye las
tasas de enfermedad cardiovascular en varones (Paffenbarger y
col., 1 986). Se desconoce si este efecto beneficioso depende de
una respuesta antihipertensiva ál ejercicio. La falta de actividad
fisica se relaciona con incidencia más alta de hipertensión (Blair
y col., 1 984). Aun cuando no siempre se observan cambios cons­
tantes de la presión arterial, estudios controlados de manera me­
ticulosa han mostrado que el ejercicio isotónico regular dismi­
nuye la presión tanto sistólica como diastólica alrededor de 10
mm Hg (Nelson y col., 1 986). No está claro el mecanismo por el
cual el ejercicio puede disminuir la presión arterial, pero se han
r
documentado varios cambios hemodinámicos y humorales. El
.a
ejercicio isotónico regular disminuye el volumen sanguíneo y
las catecolaminas plasmáticas, y aumenta las concentraciones
om
plasmáticas de factor natriurético auricular. El efecto beneficio­
so del ejercicio ocurre en sujetos que no muestran cambio del
peso corporal o de ingestión de sal durante el periodo de entre­
s.c
namiento.
Tratamiento con relajación y biorretroalimentaciÓn. El he­
cho de que los estímulos que generan estrés a largo plazo causen
hipertensión sostenida en animales ha dado cabida a la posi­
bilidad de que el tratamiento con relajación disminuirá la pre­
sión arterial en algunos hipertensos. Algunos estudios han mos­
trado resultados positivos, pero, en general, el tratamiento con
relajación tiene efectos inconstantes y moderados sobre la pre­
sión arterial (Jacob y col., 1 986). Además, ha sido dificil de­
mostrar la eficacia a largo plazo de ese tipo de tratamiento, qui­
zás en parte porque los enfermos deben hallarse sumamente
motivados para responder al tratamiento con relajación y biorre­
troalimentación. Unicamente se estimulará, para que hagan un
intento de este tipo, a los pocos pacientes con hipertensión leve
que desean usar este método, y tales individuos deben ser objeto
de vigilancia constante y han de recibir farmacoterapia si es ne­
cesario.
Tratamiento con potasio. Hay correlación positiva entre el
Na+ corporal total y la presión arterial, y negativa entre el K+
corporal total y la presión arterial en hipertensos (Lever y col.,
1 98 1 ). Además la ingestión en la dieta, las concentraciones plas­
máticas y la eliminación urinaria del K+ se encuentran reducidas
en diversas poblaciones de hipertensos. El incremento de la in­
gestión del K+ disminuye la presión arterial al aumentar la ex­
creción del Na+, lo cual suprime la secreción de renina, causa
dilatación arteriolar (tal vez al estimular la actividad de la Na+­
K+-ATPasa y disminuir las concentraciones intracelulares de
Ca2+), y altera la capacidad de respuesta a vasoconstrictores en­
dógenos. En ratas hipertensas, los complementos del K+ dismi­
nuyen la presión arterial y reducen la incidencia de apoplejía,
independiente de la presión arterial (Tobian, 1 986). En sujetos
con hipertensión leve, los complementos del K+ por vía oral, de
48 mmol al día reducen la presión tanto sistólica como diastóli­
ca (Siana y col., 1 987). Los complementos del K+ también pue­
den proteger contra ectopia ventricular y apoplejía (Khaw y
Barrett-Connor, 1 987). Con base en todos esos datos, parece
prudente utilizar una dieta con alto contenido del K+ junto con
restricción moderada del Na+ en el tratamiento no farmacológi-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
862 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
co de hipertensión. Sin embargo, no se recomendará una dieta
con alto contenido del K+ en pacientes que reciben inhibidores
de la ECA.
PERSPECTIVAS
El avance más anticipado del tratamiento antihipertensivo
es el conocimiento nuevo que se espera a partir de estudios
clínicos en los que se compara la eficacia de los fármacos
sobre puntos terminales importantes de morbilidad y mor­
talidad. El National Heart, Lung, and Blood Institute ha
emprendido un estudio clínico en el que se abordan dichos
puntos terminales: elAntihypertensive and Lipid Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), y está
comparando los resultados de la terapéutica con un diuré­
tico tiazídico (clortalidona), un inhibidor de la ECA (lisino­
pril), un bloqueador de los canales del Ca2+ (amlodipina),
y un antagonista de los receptoresa)-adrenérgicos (doxazo­
sina). En dicho estudio, se están evaluando los efectos de
esos fármacos en pacientes de más de 55 años de edad que
tienen riesgo alto de fenómenos oclusivos vasculares. De
Véase una descripción más completa acerca de hipertensión en el capítulo 209 de Harrison: Principios de Medicina
Interna, 1 3a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1 994.
i
ed
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modo concurrente, en la misma población se valora el be­
neficio de un fármaco que disminuye el colesterol, el
pravastatín. En Escandinavia, en el Captopril Prevention
Project (CAPPP), se está comparando el inhibidor de la
ECA, captopril, con tratamiento' antihipertensivo conven­
cional, con diuréticos o antagonistas de los receptores p­
adrenérgicos, con mortalidad cardiovascular como punto
terminal. Un segundo estudio escandinavo, el Nordic Diltia­
zem Study (NORDIL) tiene como punto terminal primario
la mortalidad cardiovascular; en dicho estudio, se compa­
ra el diltiazem con diuréticos o antagonistas de los recep­
tores ,B-adrenérgicos. En el segundo Swedish Trial on Old
Patients with Hypertension (STOP-Hypertension-2), se
r
evalúa la eficacia relativa de un bloqueador de los canales
.a
del Ca2+ en ancianos. Al valorar los resultados de esos es­
tudios, debe considerarse la posibilidad de que el fármaco
om
o la clase de medicamentos preferidos en ancianos quizá
no tenga el mismo beneficio relativo en individuos más jó­
venes. Estos estudios, si dan buen resultado, tendrán pro­
s.c
funda influencia sobre el método para tratar la hiperten­
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co
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Agradecimiento
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ap

El autor desea agradecer al Dr. John G. Gerber y al Dr. Alan S. Nies, autores de este capítulo en la octava edición de
Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta
w.

edición.
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