SEMINARIO 3- DIABETES MELLITUS TIPO I Y TIPO II

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el
fenotipo de la hiperglucemia.. La prevalencia mundial de la diabetes* en adultos (mayores de 18 años)
ha aumentado del 4,7% en 1980 al 8,5% en 2014 y ha aumentado con mayor rapidez en los países de
ingresos medianos y bajo. Es una importante causa de ceguera, insuficiencia renal, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular y amputación de los miembros inferiores.

Se estima que en 2012 la diabetes fue la causa directa de 1,5 millones de muertes, y que otros 2,2
millones de muertes eran atribuibles a la hiperglucemia. Según proyecciones de la OMS, la diabetes será
la séptima causa de mortalidad en 2030.

La dieta saludable, la actividad física regular, el mantenimiento de un peso corporal normal y la evitación
del consumo de tabaco previenen la diabetes de tipo 2 o retrasan su aparición.

La diabetes se clasifica en las siguientes categori ́as:

● Diabetes tipo 1 (destrucción de células β del páncreas con déficit absoluto de insulina).
● Diabetes tipo 2 (pérdida progresiva de la secreción de insulina con resistencia a la insulina).
● Diabetes especi ́ficas por otras causas (por ejemplo: MODY, fibrosis qui ́sitica, diabetes inducida
por medicamentos).
● Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) diabetes que se diagnostica en el segundo o tercer
trimestre del embarazo.

EMBRIOGÉNESIS
El páncreas es una glándula tanto endócrina como exócrina. La parte
endocrina constituye el 2 % y se compone por los islotes de Langerhans
compuestos por células alfa (glucagon), células beta ( insulina y
constituyen 60-80% de todas las células), delta (somatostatina), células
épsilon (grelina), células PP.

Desarrollo Embrionario : se origina del revestimiento endodérmico del

Duodeno, del cual se forman la yema dorsal y ventral mendiado PDX1 y
SOX9 . PDX1 se expresa en cél pancreáticas progenitoras. En el adulto
se expresa principalmente en células PP y cél beta productoras de
insulina, juega un papel crítico en la función de las células beta,
incluyendo la regulación de la expresión de la insulina, se ha observado
que la inactivación selectiva de PDX1 en las células beta conduce a
diabetes . Se ha demostrado que la inactivación temporal del PDX1 en
el páncreas adulto conduce a la pérdida severa de islotes.

En la 6ta semana la yema ventral pasa a situarse debajo por detrás de la

yema dorsal, posteriormente se fusionan, el conducto pancreático
ventral y dorsal forman el conducto pancreático principal.

Durante el 3er mes de vida fetal se forman los islotes pancreáticos y se

especifica el linaje de las células endócrinas, en los que intervienen los
siguientes genes:

-Cel beta, células delta, células gama expresan genes PAX4 y PAX6

-Células alfa expresan solamente PAX6

FGF-10 y el factor epidémico de la proliferación son factores de mesenquima que promueven la

proliferación del epitelio pancreático. Señales de Notch también ayudan a la diferenciación de las
células endocrinas. La activación de Wnt/β-catenin promueve la proliferación de células acinares.
Durante el 5to mes de gestación comienza la secreción de insulina.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

En la DMT1, la causa es una deficiencia absoluta de la secreción de insulina. La DMT1 puede ser
diagnosticada en edades adultas, pero usualmente es detectada y se desarrolla en la infancia y la
adolescencia. La diabetes tipo 1 representa del 5 al 10 % de los casos de diabetes en todo el mundo,
afectando a uno de cada 400 niños y adolescentes. Existe mucha variabilidad geográfica en cuanto a
frecuencia.
CUADRO CLÍNICO
La presentación clásica de la DMT1 son los siguientes síntomas: polidipsia, poliuria, inicio reciente de
enuresis en un niño que previamente usaba el baño, infecciones de piel recurrentes, irritabilidad y
disminución del rendimiento escolar y pérdida de peso de 2 a 6 semanas de evolución.
En el paciente pediátrico usualmente se presenta con síntomas más severos como: hiperglucemia,
glucosuria marcada, cetonuria y cetoacidosis.
GENÉTICA
La aparición de la DMT1 se atribuye tanto a un riesgo heredado como a desencadenantes externos,
como la dieta o una infección. Los genes Antígenos leucocitarios humanos (HLA) codifican proteínas de
respuesta inmune, variaciones en estos genes son un factor de riesgo importante para el desarrollo de
DMT1. Los genes HLA codifican moléculas que contienen pequeñas cadenas de aminoácidos en la
superficie celular, de modo que las células inmunes (linfocitos) pueden analizar estas cadenas. Cuando
las células inmunes encuentran una cadena inapropiada, comienzan a atacar. Sin genes HLA, las células
inmunes no encontrarían las cadenas de virus, bacterias o células tumorales. Por otro lado, la herencia
de ciertas versiones (alelos) de los genes HLA aumenta la probabilidad de que las células inmunes
ataquen las células sanas del cuerpo, como las células beta del páncreas y el posterior desarrollo de
DMT1. Los genes HLA codifican un conjunto de proteínas llamadas Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC), y hay dos clases principales de proteínas MHC. Los genes que codifican las
proteínas del MHC de clase II están más fuertemente vinculados con la diabetes, y estos genes se
denominan HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP.
Los genes HLA tienen muchas variaciones, y los individuos tienen una cierta combinación de estas
variaciones, llamado haplotipo. Ciertos haplotipos de HLA se asocian con un mayor riesgo de desarrollar
diabetes tipo 1, con combinaciones particulares de las variaciones de los genes HLA-DQA1, HLA-DQB1 y
HLA-DRB1 que resultan con riesgo más alto de una respuesta inmune inadecuada a las células beta del
páncreas. Sin embargo, estas variantes también se encuentran en la población general, y sólo alrededor
del 5% de los individuos con las variantes de genes desarrollan DMT1.
El alelo DQB1*0303, contenido en un haplotipo protector, codifica ácido aspártico en la posición 57 del
producto DQB1, mientras que otros aminoácidos (alanina, valina o serina) en la misma posición
confieren susceptibilidad y mayor riesgo de desarrollar DMT1.
Los factores genéticos por sí solos no causan DMT1, debido a que la concordancia en gemelos
monocigóticos es del 40% y no del 100%, y en gemelos dicigóticos hay una concordancia del 5-10%
Entre los factores desencadenantes podemos encontrar infecciones virales (enterovirus, Coxsackie B4,
CMV, sarampión), exposición temprana a la albúmina bovina, cereales (gluten), edad materna mayor a
25 años, preeclampsia, enfermedad respiratoria neonatal, ictericia.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en los criterios de la OMS:
1.- Glucemia capilar en ayuno de por lo menos 8 horas igual o mayor a 126 mg/dl.
2.- Glucemia plasmática durante la curva de tolerancia oral a la glucosa, después de 2 horas mayor o
igual a 200 mg/dl.
3.- Glucemia al azar igual o mayor a 200 mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o
crisis hiperglucémica.
TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en terapia insulínica, un plan de dieta de acuerdo a la edad y actividad física
regular. La insulina es esencial para la sobrevivencia del paciente, existen varios regímenes para su
administración. La gran mayoría de drogas antidiabéticas no son usados en pacientes pediátricos, con
excepción de la metformina.
COMPLICACIONES
Las complicaciones que se pueden presentar durante la DMT1 son: hipoglucemia (niveles de glucosa
menores de 53 mg/dl), hiperglucemia y cetoacidosis diabética (hiperglucemia, acidosis, deshidratación).
La DMT1 ocurre cuando las células beta del páncreas, responsables de la producción de insulina, son
progresivamente destruidas por el sistema inmune, causando deficiencia gradual de insulina y, por lo
tanto, una desregulación en el anabolismo y catabolismo.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Es una patología caracterizada por el conjunto de desórdenes metabólicos con elevación crónica de la
glucosa en sangre y la predisposición al desarrollo de distintas complicaciones micro y macrovasculares.
Los mecanismos fisiopatológicos principales en esta entidad son la disfunción de la célula pancreática
productora de insulina y una respuesta disminuida a la acción de esta hormona en distintos órganos y
tejidos.

Además causa ateroesclerosis, neuropatía periférica, enfermedad renal, cataratas y retinopatía. La

hiperglucemia crónica puede ser monitorizada por las medidas del porcentaje de la hemoglobina
glosilada.
GENÉTICA: Las causas de la diabetes tipo 2 no se encuentran tan sólo en el medio ambiente, la dieta y el
estilo de vida. Hay factores genéticos que intervienen aumentando el riesgo de desarrollo de la
enfermedad.

En los últimos años se han identificado al menos 153 SnPs en más de 120 “loci” que aumentan el riesgo
de DM2.Los principales genes relacionados y su potencia en la predicción de DMT2:

KCNJ11 (Cromosoma 11): Produce una desregulación de la secreción de insulina y está fuertemente
relacionado con la diabetes mellitus tipo 2.

PPARG2 (cromosoma 3): Puede estar relacionado con la asociación entre el comportamiento de estilo de
vida y la salud, modula la sensibilidad a la insulina tras ejercicio moderado-intenso e incrementa el riesgo
de diabetes en sujetos sedentarios.

TCF7L2 (Cromosoma 10): miembro de la vía de señalización Wnt, ha mostrado una fuerte la asociación
con diabetes mellitus tipo 2. la variante rs7903146, alelo T, de este locus es común en la población, se
localiza en la región no codificante del gen y da como resultado un aumento del riesgo de DM2 de
aproximadamente un 40%. La depleción de TCF7L2 en islotes humanos resulta en la disminución de la
proliferación y el aumento de la apoptosis de las células β, con disminución de la secreción de insulina
estimulada por la glucosa y podría jugar un papel crítico en la homeostasis de la glucosa a través de la
hormona glucagon-like peptide 1 (GlP-1).

EPIGENÉTICA: El medio ambiente también puede influir en la expresión del genoma y en el fenotipo de
la diabetes. La secuencia de ADN no cambia, pero la expresión génica o fenotipo se ve alterado por las
modificaciones epigenéticas, mediante mecanismos que incluyen la metilación del adn, la modificación
postraduccional de las histonas, o la activación de microRnas. Los cambios en el fenotipo pueden
expresarse a nivel celular, de tejidos o en todo el organismo.
MODY
La diabetes de comportamiento del adulto que se presenta en el joven (MODY) es un subtipo
heterogéneo de diabetes mellitus tipo 2 que se presenta por una alteración genética, caracterizada por
un carácter autosómico dominante inherente y primario a un defecto en la secreción de insulina.

Se presenta frecuentemente antes de los 25 años y se caracteriza por un defecto secretorio de insulina
que puede ser moderado o severo de acuerdo al tipo de gen que se encuentra mutado. Existen al menos
7 distintos genes alterados en distintos grupos étnicos. En la diabetes tipo MODY una sola mutación en
un único gen es suficiente para que la enfermedad se exprese. Su patrón de herencia es autosómico
dominante. En MODY, algunos de los padres se ven afectados en el 85% de los casos, mientras que
presentan hermanos afectados en más del 50%. El subtipo MODY es el resultado de mutaciones en
distintos genes.

MODY1 tienen una sensibilidad tisular normal a la insulina, pero hay un defecto en la estimulación de la
secreción de insulina mediada por la glucosa, se caracteriza por una deficiencia temprana en la secreción
de insulina, hiperglucemia, asociación con complicaciones microvasculares y rara vez obesidad. Las
complicaciones vasculares se caracterizan por ser frecuentes y poco severas. MODY1 pudiera
representar cerca del 0.25% de todos los pacientes con diabetes tipo 2.

MODY2 es principalmente un desorden del metabolismo de los carbohidratos, representa alrededor del
12.5% de todos los tipos de MODY, presentan hiperglucemias moderadas, con desarrollo esporádico de
complicaciones y controlan fácilmente la glucemia con dieta, no tiene predominio por sexo, la obesidad
es poco frecuente.

MODY 3 se caracteriza por un defecto primario de la secreción de insulina. El gen HNF-1a está localizado
en el cromosoma 12q24.2. Este gen regula la transcripción de de insulina. La edad frecuente de
diagnóstico es pospuberal y la hiperglucemia es progresiva y severa. La obesidad no es común y
representa la forma más frecuente de MODY con el 65%. La severidad de la hiperglucemia requiere
control con insulina e hipoglucemiantes orales y las complicaciones vasculares y neuropáticas son
comunes. Este tipo de diabetes es mas sensible a las sulfonilureas.
Mutaciones en IPFI producen diabetes tipo MODY4, cuando el gen afectado se encuentra en estado
heterocigoto y agenesia pancreática cuando el gen afectado se encuentra en estado homocigoto. Se
considera que MODY4 tiene menor riesgo de presentar complicaciones crónicas comparadas con los
subtipos MODY1, MODY3 y MODY5. La edad de diagnóstico se realiza generalmente en adultos jóvenes y
representa por lo menos el 1% de todos los casos MODY.

La presentación de MODY5 está determinada por la mutación en el factor nuclear de hepatocitos 1 beta
(HNF1b), que se localiza en el cromosoma 17 en q2l.3. El diagnóstico se realiza antes de los 25 años, y se
caracteriza por un defecto secretorio de insulina. MODY5 puede representar alrededor del 1% de los
casos.

En MODY 6 las mutaciones en NEUROD1 producen diabetes moderada o severa y en ésta hay edades de
aparición variables. Es la más rara de todas.

Existen otras variedades de MODY en donde el gen causal no ha sido identificado aún. Para fines de su
estudio se agrupan como MODY X, asumiendo que puede haber más de un subtipo distinto a los ya
conocidos. En particular existen familias mexicanas tipo MODY en las que el gen causal es distinto a los 6
tipos MODY conocidos.

El test genético establece el diagnóstico basado en un análisis de sangre. Es además útil para el screening
de familiares, que puede detectar mutaciones asociadas al MODY en individuos todavía no diabéticos, en
los que el incremento de la vigilancia y cambios en el estilo de vida pueden ayudar a prevenir la
persistencia de una hiperglucemia no reconocida, además de facilitar la selección de un tratamiento
específico con mejor pronóstico. Está indicado su uso en individuos de cualquier edad con hiperglucemia
no cetósica, así como en personas con historia familiar de diabetes tipo MODY .

DIABETES GESTACIONAL
La diabetes gestacional es la intolerancia a los hidratos de carbono de severidad variable, que comienza
o se diagnostica por primera vez durante el embarazo.
Es la complicación más frecuente del embarazo y su frecuencia es variable. En los últimos años ha habido
un aumento de incidencia debido al aumento de obesidad y edad maternal avanzada. Se calcula que la
prevalencia de diabetes gestacional es de 9.2%.

Es causada por los efectos bloqueadores de las otras hormonas en la insulina, como el lactogeno
placentario, cortisol materno y progesterona, las cuales tienen un efecto dibetógenico produciendo una
resistencia a la insulina, que se presenta generalmente a partir de las 20 semanas de gestación y que
llega a su máxima expresión en el 3º trimestre. Otros factores que contribuyen al aumento de la
resistencia insulínica son la elevación de los ácidos grasos libres provenientes de la lipólisis y un
ineficiente acoplamiento entre la activación del receptor de insulina y la traslocación de los GLUT 4 a la
superficie celular. La respuesta normal ante esta situación es un aumento de la secreción de insulina,
cuando esto no ocurre se produce la diabetes gestacional. En muchos casos los niveles de glucosa en
sangre retornan a la normalidad después del parto.

FACTORES DE RIESGO:
· Edad materna mayor a 30 años
 · Historia obstétrica pasada (pasado de diabetes gestacional, enfermedad hipertensiva específica del
embarazo, abortos a repetición, mortalidad fetal, macrosomía y malformaciones fetales).
· Uso de medicamentos con acción hiperglucemiante (corticoides y otros)
· Obesidad central IMC >30.7
· Historia familiar de diabetes especialmente entre los familiares de 1º grado. 9

DIAGNOSTICO
En pacientes con factores de riesgo se debe realizar un prueba de tamizaje entre la semana 12 y 14 de
gestación que consiste en administrar una carga oral de 75 gr de glucosa, de medira la glucemia una hora
después y se confirma el diagnóstico cuando a los 60 minutos postcarga presenta un valor de 180 mg/dl
o mayor .Tambien se considera que una embarazada tiene Diabetes Gestacional cuando durante el
embarazo se encuentra glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 105 mg/dl (repetida en dos
ocasiones) o una glucemia casua mayora 200 mg/dL.
En gestantes con valores dentro de los límites considerados normales, pero que presenta factores de
riesgo para desarrollar diabetes gestacional, se sugiere repetir el estudio entre la 24 y 28º semanas de
gestación. Un buen control de glucosa a lo largo del embarazo reduce el riesgo de macrosomia y
complicaciones fetales durante el parto.

COMPLICACIONES
· Maternas: Descompensación metabólica aguda (cetoacidosis diabética, siendo mortal para la madre y
el feto) IVU´s recidivantes, preclampsia/eclampsia, DG en embarazos posteriores y diabetes mellitus tipo
2( por lo general la diabetes gestacional desaparece después del embarazo). La diabetes gestacionales un
importante factor de riesgo para desarrollo posterior de DM Tipo 2, 50% de las mujeres diagnosticadas
con DG desarrollan DM2 5 años después del nacimiento.

· Fetales: Macrosomía y sus complicaciones: mayor riesgo de tocotraumatismos y aumento de la

mortalidad. Aumenta el riesgo de malformaciones congénitas (especialmente en sistema nervioso
central, renales, cardiovascular y musculo-esqueléticas) y aborto espontáneo ( la probabilidad de
malformaciones y aborto tiene una relación lineal con la concentración de glucosa plasmática y
hemoglobina glucosilada) este riesgo excesivo se puede disminuir con un excelente control glucémico
durante el primer trimestre. La hiperglucemia fetal se asocia con mal pronóstico fetal, polihidramnios ,
Enfermedad de la membrana hialina por inmadurez pulmonar, hipoxia, policitemia, hiperbilirrubinemia,
hipocalcemia e hipoglucemia neonatal. En la infancia se asocia a mayor riesgo de obesidad y en la edad
adulta a padecer DM tipo 2.

Se debe realizar una observación muy de cerca del feto y de la madre durante todo el embarazo. La
observación para evaluar el tamaño y el bienestar fetal incluyen exámenes de ultrasonido y pruebas que
indiquen que no hay sufrimiento fetal. Se realizarán controles mensuales de la hemoglobina glucosilada
como método complementario de valoración del control glucémico. La concentración de hemoglobina
glucosilada esta relacionada directamente con mayor riesgo de aborto espontáneo y malformaciones
fetales. Se debe inducir el parto entre la semana 36 y 38 de gestación. Si hay sospecha ecográfica de
macrosomía y la estimación del tamaño fetal está entre 4000 y 4500 g se permite una prueba de parto,
pero si la estimación es de más de 4500g se indicara la cesárea.

TRATAMIENTO
Debe ser multidisciplinario acompañado de Plan de alimentación (la restricción calórica 30% reduce el
índice de macrosomía sin riesgos para el feto) tratamiento farmacológico y actividad física.
Terminado el embarazo es importante hacer una nueva evaluación del metabolismo hidrocarbonado,
solicitando una prueba de tolerancia oral a la glucosa a las seis semanas postparto, después de haber
cesado el tratamiento con insulina.

BIBLIOGRAFIA
-T.W. Sadler (2012) Embriología médica, Barcelona: Wolters- Kluwer Llippincott
Williams & Wilkins
- David A. Cano, Mathias Hebrok, Martin Zenker (2007) Pancreatic Development
and Diseas, January 2007, Elseveier sitio web
-Nussbaum RL. Thompson&Thompson Genética Médica 6ta Ed. Elsevier-Masson
2008 pp.292-294
-Guia de práctica clínica: Diagnóstico y tratamiento de diabetes de la diabetes en
el embarazo, México. Secretaría de Salud, 2009.
-Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period,
NICE February 2015