Perguntas e respostas

mais frequentes

Shaping the future of animal health

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 SUMÁRIO
1. Leishmaniose Visceral Canina (LVC) -------------------------------------------------------------------6
Por que a LVC é importante?.............................................................................................6
Existem outras espécies de Leishmania que causam a LVC ?..................................6
Como ocorre a transmissão na LVC ?..............................................................................6
Quais as características dos vetores da LVC?................................................................6
Qual a importância de outras formas de transmissão na LVC ?..............................6
2. Aspectos imunológicos e manifestações clínicas ----------------------------------------------7
Qual a diferença entre infecção e doença clínica na LVC?........................................7
Qual o papel da resposta imune nas diferentes manifestações clínicas
da infecção por LVC?............................................................................................................7
Os cães apresentam diferentes níveis de resistência à LVC?...................................7
Quais são as manifestações clínicas mais comuns da LVC?......................................8
3. Diagnóstico ---------------------------------------------------------------------------------------------------------8
Quais as etapas preconizadas para a realização de um diagnóstico correto
da LVC?......................................................................................................................................8
Como devem ser interpretados os testes rápidos?....................................................8
4. Tratamento ---------------------------------------------------------------------------------------------------------9
Qual o tratamento mais eficaz e seguro contra a LVC?............................................9
Quais as vantagens da utilização do Milteforan™?.....................................................9
5. Miltefosina: mecanismo de ação e farmacocinética------------------------------------------9
Qual o mecanismo de ação da miltefosina contra protozoários
do gênero Leishmania?........................................................................................................9
Em que formas do parasito a miltefosina atua?.......................................................10
A miltefosina é eficaz contra todas as espécies do gênero Leishmania?..........10
A miltefosina atua exclusivamente contra o parasito?...........................................10
Quais as principais características farmacocinéticas da miltefosina?.................11
6. Posologia------------------------------------------------------------------------------------------------------------12
Qual a posologia recomendada no tratamento com Milteforan™?...................12
Por que o tratamento com Milteforan™ dura apenas 28 dias?...........................12
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7. Tempos e parâmetros da avaliação da resposta terapêutica--------------------------12
Quando devem ser realizados os controles clínicos e laboratoriais após a
administração de Milteforan™?......................................................................................12
A eletroforese das proteínas séricas e a relação albumina/globulina
(índice numérico) são importantes exames complementares para
o diagnóstico clínico da LVC? ..........................................................................................12
Que efeito produz o tratamento com Milteforan™ no título
de anticorpos anti-leishmania (RIFI)? Pode contribuir para estabelecer
um título normal?...............................................................................................................12
Quais os parâmetros mais adequados para avaliar a resposta do paciente à
terapêutica com Milteforan™?.......................................................................................13
Pode se considerar a hipótese de “resistência farmacológica” por parte
da Leishmania caso não sejam detectadas melhoras após um mês de
tratamento com Milteforan™?.......................................................................................13
8. Função renal-------------------------------------------------------------------------------------------------------13
Milteforan™ pode afetar a função renal?....................................................................13
Os rins são frequentemente afetados pela LVC. A utilização
de medicamentos leishmanicidas, como a miltefosina, melhora ou agrava
acondiçãorenal?..................................................................................................................13
Foi investigada a utilização de Milteforan™ em cães com insuficiência
renal grave?...........................................................................................................................14
9. Recidivas/reinfecções ---------------------------------------------------------------------------------------14
Um animal curado pode se reinfectar?........................................................................14
Quanto tempo após a administração de Milteforan™ surge
a recidiva/reinfecção?........................................................................................................14
Quais os indicadores que permitem diagnosticar uma recidiva/reinfecção
após uma terapia efetiva?................................................................................................14
10. Reações adversas---------------------------------------------------------------------------------------------14
Quais as reações adversas mais frequentes observadas durante o tratamento
com Milteforan™?...............................................................................................................14
As reações adversas gastrointestinais, que podem ser observadas após a
administração de Milteforan™, devem-se à ação direta da miltefosina sobre
as células da mucosa gástrica?........................................................................................15
O que deve ser feito em caso de vômito logo após a administração
da dose diária?......................................................................................................................15
O que deve ser feito em caso de vômito logo após a administração
da dose diária?......................................................................................................................15
Como as alterações cutâneas evoluem durante o tratamento
com Milteforan™? Foram detectadas reações adversas?......................................15
 11. Administração do Medicamento Veterinário-------------------------------------------------15 16. Segurança para o proprietário------------------------------------------------------------------------18
A Virbac recomenda a administração de Milteforan™ diretamente O que pode acontecer em caso de contato acidental com a pele
no alimento do cão. Como é possível garantir a ingestão do proprietário?...................................................................................................................18
da dose correta? .................................................................................................................15
O que pode acontecer no caso de o cão lamber o dono logo após
O que deve ser feito em caso de recusa de ingestão do alimento medicado o tratamento com Milteforan™?....................................................................................18
com Milteforan™?..............................................................................................................15
17. Resistência parasitária-------------------------------------------------------------------------------------18
É importante fazer a administração diária de Milteforan™ sempre
na mesma hora?..................................................................................................................16 É possível o aparecimento de estirpes de Leishmania resistentes
à miltefosina?.......................................................................................................................18
O cão deve estar em repouso durante o tratamento com Milteforan™?........16
18.Diversos------------------------------------------------------------------------------------------------------------18
Cães em tratamento com Milteforan™ podem viajar?...........................................16
A miltefosina tem atividade também contra outros parasitos?..........................18
Existe uma dose máxima de Milteforan™ que não deve
ser ultrapassada?.................................................................................................................16 Milteforan™ foi testado em gatos?...............................................................................18

12. Toxicidade reprodutiva------------------------------------------------------------------------------------16 19. Bibliografia-------------------------------------------------------------------------------------------------------19

Por que é contraindicada a administração de Milteforan™

a cadelas gestantes?...........................................................................................................16
É possível a administração de Milteforan™ em cães reprodutores?..................16
13. Terapia e profilaxia da infecção por Leishmania--------------------------------------------16
Quando o cão deixa de ser um reservatório da infecção por Leishmania?
Durante quanto tempo o cão tratado deixa de ser uma fonte de infecção
para os mosquitos vetores?.............................................................................................16
14. Condições particulares de utilização---------------------------------------------------------------16
Milteforan™ pode ser administrado em cães com insuficiência hepática?......16
Milteforan™ pode ser administrado a animais com Leishmaniose
e erliquiose?.........................................................................................................................17
Milteforan™ pode ser administrado a animais com
doenças autoimunes (lúpus)?..........................................................................................17
Milteforan™ pode ser administrado a um cão diabético?......................................17
Milteforan™ pode ser utilizado em associação com outros compostos
anti-leishmania (metronidazol, aminosidina)?............................................................17
15.Interaçõesfarmacológicas-------------------------------------------------------------------------------17
Milteforan™ pode ser administrado com outros medicamentos como:
IECA (Inibidor de Enzima de Conversão de Angiotensina), medicamentos
para insuficiência cardíaca e para hipertensão arterial, antibióticos,
anti-helmínticos e medicamentos para a prevenção da dirofilariose? .............17
Pode ser feita sedação ou anestesia em um cão em tratamento
com Milteforan™.................................................................................................................17

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 1. Leishmaniose Visceral Canina (LVC)
Por que a LVC é importante?
A LVC é uma doença parasitária, causada por um protozoário denominado Leishmania infantum
(syn. chagasi) e tem sua importância por ser uma zoonose, de caráter crônico, grave, e geralmente
fatal, se não for corretamente diagnosticada e tratada. Os cães são considerados os principais
reservatórios deste parasito no ciclo epidemiológico da doença (Gramiccia e Gradoni, 2005).
Recentemente, expandiu-se das áreas rurais e silvestres para áreas urbanas e tornou-se um grave
problema de Saúde Pública, sendo no Brasil uma endemia em franca expansão. Atualmente, é
considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma das seis endemias prioritárias
para o controle de doenças.
Existem outras espécies de Leishmania que causam a LVC ?
A espécie mais importante de LVC, tanto no Velho como no Novo Mundo, é a Leishmania infantum
(syn. chagasi), que faz parte do complexo Leishmania donovani.
Como ocorre a transmissão na LVC ?
A Leishmania é um parasito digenético que necessita de dois hospedeiros distintos para
completar o seu ciclo de vida, um invertebrado pertencente ao gênero Phlebotomus ou
Lutzomyia, sendo a Lutzomyia longipalpis a principal espécie encontrada nas Américas; e
um hospedeiro vertebrado, onde podemos destacar os cães, gatos, mamíferos silvestres
e o homem.
Os parasitos apresentam-se sob duas formas principais: uma flagelada extracelular, a
promastigota, encontrada no tubo digestório do vetor, e outra desprovida de flagelo e
intracelular obrigatória, a amastigota, observada dentro de células do sistema fagocítico
mononuclear (SFM) e em tecidos dos hospedeiros vertebrados.
Durante o repasto sanguíneo, a fêmea infectada inocula formas promastigotas (metacíclicas)
na pele de hospedeiros suscetíveis. Uma vez inoculada no organismo, as formas promastigotas
metacíclicas são aderidas e recrutadas por macrófagos, dando início a uma série de eventos,
como: ligação do parasito com o macrófago, internalização e endocitose com formação de
fagolisossomo, sobrevivência intracelular, diferenciação em amastigotas e multiplicação.
Ocorre a lise dos macrófagos e os parasitos são liberados, levando a visceralização da doença.
O progresso ou não da infecção depende principalmente da eficácia da resposta imune do
hospedeiro (Alvar et al., 2008).
Durante um novo repasto, fêmeas de Lutzomyia ingerem macrófagos parasitados e formas
amastigotas, que sobrevivem ao processo de digestão dentro do intestino do vetor, e são
transformadas em formas promastigotas, assim, completando o ciclo epidemiológico.
Quais as características dos vetores da LVC?
As fêmeas dos flebotomíneos do gênero Lutzomyia são considerados os principais vetores
da Leishmania. Estes insetos estão presentes ao longo de todo o ano em países tropicais
e apresentam uma atividade crepuscular e noturna. São ativos quando a temperatura
ambiente exterior se situa entre 15 e 28 °C e sua atividade está associada a um elevado
nível de umidade relativa e à ausência de vento e de chuva. Podem percorrer distâncias
que variam de 200 metros a 2,5 km e são atraídos para o interior das habitações durante
a noite, por seu fototropismo positivo (Killick-Kendrick, 1999; Sharma e Singh, 2008).
Nas fases larvais, os mosquitos (flebótomos) desenvolvem-se e alimentam-se de matéria
orgânica depositada no solo, enquanto os adultos de ambos os sexos se alimentam de
açúcares de plantas. Somente as fêmeas são hematófagas e precisam do sangue para a
maturação dos ovos.
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Qual a importância de outras formas de transmissão na LVC ?
A principal forma de transmissão do parasito para o homem e outros hospedeiros mamíferos é
através da picada de fêmeas de flebotomíneos.
Entretanto, outras vias alternativas de transmissão também são descritas, dentre as quais
podemos destacar: transfusão sanguínea, sexual, secreções infectadas e transplacentária,
porém de importância relativa no ciclo epidemiológico da doença.
Atualmente, estudos estão sendo conduzidos para verificar a importância de ectoparasitas
na transmissão da LVC. Acredita-se que, na ausência de flebótomos, a doença possa ocorrer
possivelmente pela presença de outros ectoparasitas de cães como Ctenocephalides felis e
Rhipicephalus sanguineus.
2. Aspectos imunológicos e manifestações clínicas
Qual a diferença entre infecção e doença clínica na LVC?
Na LVC, nem todos os cães infectados desenvolvem a enfermidade. Alguns animais podem
ter contato com o parasito, apresentarem títulos de anticorpos específicos ou resposta imune
mediada por células, mas não demonstrar manifestações clínicas da doença e, posteriormente,
podem até apresentar cura espontânea.
Qual o papel da resposta imune nas diferentes manifestações clínicas da infecção por LVC?
Uma ampla variedade de manifestações clínicas têm sido descritas na LVC. A infecção em cães
pode se manifestar como uma doença autolimitante ou como uma doença grave e fatal.
O tipo de resposta imunológica (Th1 ou Th2) apresentada pelo animal após a infecção, celular
ou humoral, associada a outros fatores, como genética, idade, sexo, nutrição, coinfecções,
condições imunossupressivas, presença de ecto ou endoparasitas e virulência da Leishmania,
pode contribuir para uma maior suscetibilidade ou resistência à enfermidade ou mesmo para a
intensidade das manifestações clínicas.
- Resposta Th1 predominante: capaz de desenvolver imunidade protetora mediada por células
T-CD4 através da liberação de interferon-y, IL-2 e TNF, que estimulam a atividade anti-leishmania
dos macrófagos.
- Resposta Th2 predominante: conduz à suscetibilidade à doença, associada a uma marcante
resposta imune humoral não protetora, com baixa ou deprimida imunidade celular; associada à
produção mista de citocinas por linfócitos Th1 e Th2 (Alvar et al., 2004; Baneth et al., 2008).
Os cães apresentam diferentes níveis de resistência à LVC?
Algumas raças, como Boxer, Cocker Spaniel, Rottweiler e Pastor Alemão parecem ser mais
suscetíveis ao desenvolvimento da doença, enquanto outros, como o Ibizian Hound, raramente
desenvolvem sintomas clínicos da LVC. A idade também parece ser um fator importante, pelo
fato de existir uma maior prevalência da doença em cães com idade inferior a 3 anos e superior a
8 anos. Até o presente momento, parece não existir nenhuma predisposição sexual (Abranches
et al., 1991; Miró et al., 2007).
Quais são as manifestações clínicas mais comuns da LVC?
Uma vez estabelecida a infecção, podemos ter diferentes manifestações clínicas e tipos de
lesões apresentadas como: onicogrifose, alterações dermatológicas (dermatite esfoliativa não
pruriginosa com ou sem alopecia, principalmente em região periocular, orelhas e membros;
dermatite ulcerativa com localização predominante em saliências ósseas, junção mucocutânea,
focinho, região interdigital e margem interna da pina; dermatite nodular multifocal; dermatite
papular; hiperqueratose nasal e digital), linfoadenopatias, hepato-esplenomegalias, alterações
oftálmicas (uveítes, ceratites, hifemas), glomerulonefrites, artrites, epistaxe e perda de peso.
 3. Diagnóstico
Quais as etapas preconizadas para a realização de um diagnóstico correto da LVC?
O diagnóstico da LVC representa um desafio para muitos veterinários e profissionais
de saúde pública, devido à presença de animais assintomáticos, alta variabilidade das
manifestações clínicas e pela dificuldade em se obter uma prova diagnóstica que ofereça
100% de sensibilidade e especificidade.
Assim, além do diagnóstico clínico e laboratorial, o diagnóstico epidemiológico deve
ser criteriosamente realizado pelo Médico Veterinário, principalmente em animais que
viajam e que são nascidos em áreas endêmicas da doença.
Diversas técnicas laboratoriais podem ser empregadas (sorológicas, parasitológicas e
moleculares) e variam quanto à sensibilidade, especificidade, praticidade e viabilidade.
Eleger uma única técnica a ser utilizada na rotina clínica, dependerá principalmente
do objetivo a ser alcançado, ou seja, concluir o diagnóstico de animais infectados,
acompanhamento do desenvolvimento da enfermidade e monitoramento dos animais
que serão submetidos à terapia.
A identificação e visualização de formas amastigotas, pela punção biópsia aspirativa (PBA)
de linfonodo, medula óssea e baço ou análise de fragmento de pele (histopatologia/
imunoistoquímica), representa o método de eleição para o diagnóstico de uma infecção
estabelecida e disseminada na LVC, com alta especificidade. Entretanto, a sensibilidade
desta técnica pode ser baixa, pois depende basicamente da coleta, do profissional e
principalmente da amostra obtida, que pode apresentar baixa densidade parasitária
(GRADONI, 2002).
Vários métodos sorológicos têm sido propostos na busca de anticorpos específicos
anti-leishmania (IgG), podendo ser utilizadas técnicas quantitativas como a reação de
imunofluorescência indireta (RIFI) ou qualitativas pelo ensaio imunoenzimático de ELISA.
O aumento dos títulos de anticorpos na RIFI quantitativa, sugere normalmente doença
clínica, recidiva e/ou reinfecção.
O isolamento do DNA específico do parasito através da técnica de reação em cadeia
pela polimerase (PCR) pode ser realizado através de várias amostras, sendo os melhores
resultados obtidos de aspirado de medula óssea, linfonodos, baço; swab conjuntival;
ou fragmento de pele. O PCR apresenta alta sensibilidade permitindo obter resultados
positivos em animais clinicamente saudáveis em zonas endêmicas. No entanto, não
identifica doença clínica, mas somente que houve infecção, e que há presença de DNA
parasitário.
A PCR em tempo real (RT-PCR ou qPCR) permite quantificar a carga parasitária e vem
sendo utilizada para avaliar o estado clínico do animal (identifica doença clínica) e sua
resposta frente ao tratamento.
Como devem ser interpretados os testes rápidos?
Testes comerciais de imunocromatografia, utilizados em humanos e animais, foram implantados
para exames de rotina e podem representar um avanço no diagnóstico epidemiológico da
infecção por serem práticos, rápidos (cerca de 10 minutos) e apresentarem boa sensibilidade e
especificidade. Entretanto, devem ser analisados com cautela, e sempre associados com outras
provas específicas.
8 9
4. Tratamento
Qual o tratamento mais eficaz e seguro contra a LVC?
O tratamento da LVC não é novidade no mundo científico e vem sendo realizado durante muito
tempo, de forma terapêutica e preventiva. A melhora clínica do animal submetido ao tratamento,
a drástica redução da carga parasitária, e o consequente bloqueio da transmissão, representam
fatores essenciais para sua indicação.
No Brasil, o tratamento canino remonta da década de 90, ocasião em que a doença
apresentou acentuado processo de urbanização. Entretanto, durante todos estes anos,
vem sendo discutido na esfera judicial, principalmente por ainda não existir um fármaco
exclusivamente de uso veterinário.
A possibilidade de resistência parasitária, com a utilização de drogas disponíveis para o
tratamento da Leishmaniose Visceral Humana (LVH), determinou a proibição da utilização
dos antimoniatos pelo Conselho Federal de Medicina Veterinária (CFMV) em 2004 através de
um parecer técnico da Advocacia Geral da União onde “fica proibido o uso do Antimoniato
de N-metil Glucamina para o tratamento da Leishmaniose canina, quando o mesmo for de
distribuição do Ministério da Saúde (nº. 299/2004; BRASIL, 2004b)”.
A portaria interministerial (MS / MAPA) n. 1426 de 11 de julho de 2008, proíbe o tratamento da
LVC com drogas de uso humano ou não registrada no MAPA, e foi amparada nas normas técnicas
especiais para o combate das leishmanioses no país (Decreto lei 1963).
Assim, uma droga exclusiva de uso veterinário, registrada no MAPA, com efeito leishmanicida, e
que promova a redução ou bloqueio da transmissão para os flebotomíneos, representa uma
ferramenta importante para o controle da doença e uma melhora na qualidade de vida dos animais.
Quais as vantagens da utilização do Milteforan™?
• Trata-se do primeiro e único medicamento para o tratamento da LVC autorizado no Brasil.
• Facilidade de administração – administrado por via oral em dose única diária durante 28 dias.
• Segurança comprovada.
• Pode ser utilizado em nefropatas e hepatopatas – os estudos clínicos realizados durante o
processo de registro não demonstraram alterações no perfil hepático e renal (creatinina, ureia,
fosfatase alcalina, AST, ALT e GGT). Milteforan™ não é, portanto, contraindicado em animais com
insuficiência renal (Estágios IRIS) e hepática.
• Efeito Leishmanicida e Imunomodulador - Milteforan™ não atua somente na destruição
parasitária, mas também na ativação de macrófagos, produção de citocinas e na resposta imune
celular Th1.
5. Miltefosina: mecanismo de ação e farmacocinética
A miltefosina é o primeiro fármaco de administração oral com eficácia comprovada no
combate às leishmanioses, sendo que a Virbac desenvolveu na Europa uma formulação
específica para uso veterinário, o Milteforan™, apresentada sob a forma de solução oral
contendo 2% de miltefosina (20 mg/mL).
Qual o mecanismo de ação da miltefosina contra protozoários do gênero Leishmania?
Figura 1: estrutura química da miltefosina P
P N+
0 0
0-
 A miltefosina é um análogo de fosfolipídeo, composto por ésteres com diferentes cadeias
longas de grupos alquílicos saturados e insaturados. Foi demonstrado que a miltefosina é
estruturalmente similar a compostos metabolizados pelos protozoários da família Leishmania.
Diversos estudos evidenciam que a miltefosina exerce seu efeito anti-leishmania por ação sobre
as etapas do metabolismo dos fosfolipídeos no parasito. A miltefosina é capaz de penetrar na
membrana celular e causar um rápido e intenso metabolismo dos ésteres fosfolipídeos nas
espécies de Leishmania. A miltefosina também interfere nas etapas da comunicação celular e no
processo de síntese das membranas celulares do parasito das seguintes formas:
• Inibindo a biossíntese de receptores GPI (glicosil fosfadil-inositol): uma molécula-chave
para a sobrevivência intracelular das formas amastigotas da Leishmania.
• Interrompendo o sinal de transdução da membrana por ativação da fosfolipase C Leishmania-
específica e da proteinoquinase C.
Em consequência destas ações, a miltefosina causa a morte por apoptose da célula protozoária. É
também aceito que a miltefosina é capaz de ativar algumas imunofunções do hospedeiro (Croft
& Engel, 2006).
Em que formas do parasito a miltefosina atua?
Estudos in vitro demonstraram:
• Atividade significativa contra a forma promastigota extracelular: em estudos realizados com
tempo de exposição de 48 ou de 72 horas no total, foi observada inibição do crescimento com
concentrações de 30 µM, sendo que os valores de atividade DL50 variaram de 0,5-1,0 µM.
• Destruição da forma amastigota intracelular: foi observada uma taxa de 95% de destruição
intracelular do parasito em macrófagos peritoneais de ratos com 30 µM de miltefosina. Foram
observados valores de atividade entre 1 e 11 µM em estudos realizados com 96 ou 120 horas de
exposição à molécula.
A miltefosina é eficaz contra todas as espécies do gênero Leishmania?
Um estudo comparativo avaliou a sensibilidade à miltefosina das formas promastigota e
amastigota das seis mais importantes espécies de Leishmania. Este estudo demonstrou
que a L. donovani (L. infantum chagasi, o agente etiológico da LVC, faz parte do complexo
L. donovani) é a espécie mais sensível à miltefosina, enquanto que a L. major (agente
etiológico da Leishmaniose Tegumentar, em que o cão não é o principal reservatório) é
a espécie menos sensível, mesmo sabendo que é ainda sensível a doses relativamente
baixas de miltefosina. Por ordem completa de sensibilidade à miltefosina:
L. donovani (L. donovani var. infantum) > L. aethiopica > L. tropica > L. panamensis > L. mexicana > L. major
A miltefosina atua exclusivamente contra o parasito?
A miltefosina não atua apenas diretamente destruindo o parasito, mas também estimula
a ativação de macrófagos e células T. Foi observado que a miltefosina induz a produção
de IFN pelos macrófagos (Wadhone et al, 2009). Esta produção é reduzida em macrófagos
infectados com Leishmania, mas é significativamente restaurada na presença da miltefosina.
A miltefosina também promove a ação de importantes enzimas anti-leishmania (quinases
p38MAP) e as funções de resposta Th1 da interleucina-12 dependente. A infecção dos
macrófagos por Leishmania induz uma resposta do tipo Th2, mas o tratamento com a
miltefosina pode modificá-la para uma resposta do tipo Th1.
10
Quais as principais características farmacocinéticas da miltefosina?
Rápida e completa absorção após administração oral:
A miltefosina evidenciou em ratos e cães uma biodisponibilidade absoluta de,
respectivamente, 82% e 94%, com a concentração máxima alcançada em um intervalo
de tempo de 4 a 48 horas (Tmax).
Baixa depuração plasmática:
Em cães, após administração oral repetida de miltefosina durante 28 dias, a depuração
plasmática foi de 3,40 ± 0,447 mL/kg/h, correspondendo a uma taxa de eliminação
corporal de aproximadamente 0,06% para um cão com 10 kg. Tal fato sugere que a
eficácia de transformação metabólica da miltefosina em diferentes metabólitos é
escassa e não existe uma primeira etapa de metabolismo hepático.
Meia vida plasmática (t ½):
A meia vida em cães foi de aproximadamente 153 horas (153 ± 13,7 h) equivalente a 6,3
dias. Essa meia vida de eliminação lenta pode ser explicada através da baixa depuração
plasmática da miltefosina. Considerando-se essa meia vida de eliminação lenta em cães,
é esperado alcançar um “equilíbrio dinâmico” após 3-4 semanas de administrações
diárias de miltefosina. A administração repetida em cães, durante 28 dias, de 2 mg/kg/
dia, conduz a um aumento da concentração plasmática da substância ativa durante as
primeiras duas semanas de tratamento, sendo alcançado o equilíbrio dinâmico no fim
do tratamento (28 dias). No final do tratamento existe uma diminuição lenta e linear da
miltefosina plasmática com eliminação completa nas 4 semanas seguintes.
Ampla distribuição nos tecidos alvo:
A miltefosina distribui-se amplamente por todo o organismo. Em relação à distribuição
tecidual, foram encontradas elevadas doses de miltefosina nos rins, fígado, baço e pele;
órgãos-chave nos quais as formas amastigotas da Leishmania se localizam.
Metabolismo:
A miltefosina sofre um lento metabolismo hepático, transformando-se em colina (um
composto natural) e metabolitos da colina.
Fases da eliminação:
A miltefosina é apenas parcialmente excretada pelas fezes. A contribuição da eliminação
fecal para a eliminação corporal foi de 10 ± 4,86%, o que significa que apenas cerca de
10% da dose administrada por via parenteral é excretada pelas fezes, enquanto que a
eliminação dos 90% remanescentes acontece, tal como acima explicado, após um lento,
mas importante metabolismo hepático. As concentrações urinárias de miltefosina são
abaixo dos limites de quantificação após 3 dias de administração. A contribuição da
eliminação renal para a eliminação corporal foi considerada insignificante (cerca de
0,03%).
Por essa razão, Milteforan™ pode ser administrado a cães com insuficiência renal (IR).
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal e não existe
risco de sobredosagem por miltefosina no caso de cães com IR tratados com base na
posologia registrada.
11
 Figura 2: absorção, distribuição e metabolismo Quais os parâmetros mais adequados para avaliar a resposta do paciente à terapêutica com
Milteforan™?
Biodisponibilidade Sem excreção Seguro para
absoluta de 94% renal os rins A resposta subjetiva e individual ao tratamento deve ser avaliada com base no exame clínico
(melhora das manifestações clínicas), exames hematológicos e bioquímicos (reestabelecimento
dos valores de normalidade); redução drástica do número de formas parasitárias ou ausência
Eficaz por (PBA de linfonodo, medula óssea e imunoistoquímica de pele).
via oral Meia vida
de eliminação O uso de técnicas laboratoriais mais específicas como a técnica do PCR quantitativo, pode ser
lenta
considerada de grande importância para avaliar e acompanhar o impacto terapêutico, bem como
Ampla distribuição avaliar a transmissibilidade do animal tratado. Pode ser realizado com amostras de linfonodo,
nos tecidos medula óssea, fragmento de pele e swab conjuntival.
Estado clínico
do cão estável
em 28 dias Pode se considerar a hipótese de “resistência farmacológica” por parte da Leishmania caso não
com administrações sejam detectadas melhoras após um mês de tratamento com Milteforan™?
Alcança
1 vez ao dia
tecidos-alvo
Milteforan™ é uma molécula nova, com pouco tempo de comercialização. Não há evidências
de relação entre falhas terapêuticas e a presença de estirpes de Leishmania resistentes.
6. Posologia Se o diagnóstico estiver absolutamente correto e não existirem patologias concomitantes,
a falha terapêutica deve-se, aparentemente, a uma subjetiva hiporreatividade do animal à
Qual a posologia recomendada no tratamento com Milteforan™?
terapêutica aplicada.
MilteforanTM deve ser administrado por via oral, em uma dose diária única de 2 mg/kg
durante 28 dias consecutivos, o que equivale a 1 mL para cada 10 kg de peso corporal.
8. Função renal
Por que o tratamento com Milteforan™ dura apenas 28 dias?
Milteforan™ pode afetar a função renal?
A farmacocinética e os inúmeros estudos clínicos realizados durante o processo de registro do
Não foi detectada alteração dos parâmetros indicadores da função renal nos estudos clínicos
medicamento, demonstraram uma excelente eficácia do Milteforan™ quando administrado
realizados com Milteforan™ durante 28 dias com a dose recomendada.
durante 28 dias.
Os mais recentes estudos farmacocinéticos e toxicológicos indicam que o Milteforan™ não possui
A meia vida da miltefosina no organismo do animal é de aproximadamente 6,3 dias e tal fato
excreção renal e que, aparentemente, não causa danos ao rim, nem agrava uma patologia renal
deve-se à baixa eliminação plasmática do fármaco.
pré-existente. É, contudo, importante recordar que um simples tratamento etiológico não pode
Estudos recentes orientados para a utilização do produto, utilizando a técnica de qPCR, resolver uma lesão renal já existente. É necessário intervir com terapias específicas e de suporte
demonstraram no 28º dia de tratamento uma redução da carga parasitária de 95-98%. para a insuficiência renal.
Os rins são frequentemente afetados pela LVC. A utilização de medicamentos leishmanicidas,
7. Tempos e parâmetros da avaliação da resposta terapêutica
como a miltefosina, melhora ou agrava a condição renal?
Quando devem ser realizados os controles clínicos e laboratoriais após a administração
A LVC é uma doença multissistêmica com sinais clínicos altamente polimórficos. A maior parte
de Milteforan™?
dos cães com LVC apresenta perda de peso, atrofia muscular, linfoadenomegalia generalizada
A avaliação clínica e laboratorial do animal submetido à terapia com o Milteforan™ deve ser e descamação furfurácea. Em todos os cães com Leishmaniose, os rins são potencialmente
realizada pelo Médico Veterinário responsável e conforme resposta individual de cada paciente. afetados e a doença renal pode ser a única patologia detectável (Baneth et al., 2002, Costa
No entanto, sugere-se uma reavaliação a cada 4 meses, conforme descrito em bula. et al. 2003). A insuficiência renal crônica é uma grave manifestação clínica da evolução da doença,
sendo apontada como a principal causa de morte em cães com Leishmaniose. A alteração renal
A eletroforese das proteínas séricas e a relação albumina/globulina (índice numérico) são pode começar por proteinúria assintomática e evoluir para a síndrome nefrótica ou para a
importantes exames complementares para o diagnóstico clínico da LVC? doença renal crônica, com glomerulonefrite associada a nefrite túbulo-intersticial e amiloidose.
Vários trabalhos demonstram que durante o tratamento, a relação albumina/globulina (A/G) e As lesões glomerulares que surgem nos cães durante a infecção por Leishmania são causadas
os valores do proteinograma, retornam aos valores de normalidade, devido à diminuição das pela presença de imunocomplexos. A presença de lesões túbulo-interticiais é geralmente
proteínas séricas totais e fração gamaglobulina, e o aumento da albumina sérica. No entanto, considerada consequência das lesões glomerulares que são, portanto, lesões primárias. Apesar
devido a este efeito ser gradual e dependente da resposta individual de cada paciente, não da gravidade das lesões renais, o aumento dos níveis da creatinina sérica e da ureia resultantes
pode ser utilizado como parâmetro indicativo da eficácia, nem é uma ferramenta válida para a da insuficiência renal primária só é detectável quando já se encontra afetada uma elevada
determinação da interrupção terapêutica. Poderia ser usado apenas para acompanhar e avaliar porcentagem de néfrons. Um estudo (Bianciardi et al., 2009, Toxicologic Pathology) realizado em
possíveis recidivas e/ou reinfecções. cães saudáveis com miltefosina (doses padrão recomendadas) mostrou que o impacto na função
renal e na condição clínica de cães submetidos ao tratamento é extremamente limitado. O
Que efeito produz o tratamento com Milteforan™ no título de anticorpos anti-leishmania (RIFI)? exame histológico demonstrou glomérulos normais e sem danos na observação ultraestrutural
Pode contribuir para estabelecer um título normal? e imunofluorescente.

A resposta imunológica humoral, que ocorre durante a infecção e o tratamento da doença, Em conclusão, cães com Leishmaniose devem ser cuidadosamente avaliados quanto à existência
não tem um papel tão importante pois títulos séricos não apresentam redução imediata. prévia de lesões renais.
12 13
 Foi investigada a utilização de Milteforan™ em cães com insuficiência renal grave?
Atualmente, não existe informação disponível sobre estudos realizados em animais com
insuficiência renal grave.
Não foi registrada alteração nos parâmetros indicativos da função renal em estudos clínicos
realizados com Milteforan™ utilizando a dose recomendada durante um período de 28 dias.
É importante lembrar que, qualquer cão com LVC suscetível de ser classificado no “nível 3” da
classificação CKD IRIS (http://www.iris-kidney.com), deve ser tratado como paciente de risco:
• Todo o tratamento possível deve ter como objetivo estabilizar a função renal do paciente e
prevenir o agravamento (fluidoterapia, IECAS, anti-hipertensivos, EFA, dietas específicas,
eritropoietina humana, ácido acetilsalicílico, etc.).
• Muitas vezes, estas terapias revelam-se mais urgentes do que a terapia etiológica.
Cães classificados no “nível 4” da classificação IRIS, apresentam uma lesão renal muito avançada e
grave. Nesses casos, a lesão renal é o problema principal. Para esses animais, deve ser preconizada
uma diálise de forma temporária.
9. Recidivas/reinfecções
Um animal curado pode se reinfectar?
A reinfecção é altamente provável em áreas endêmicas onde os cães permanecem no
peridomicílio. Cães que vivem em áreas endêmicas estão expostos de forma contínua às
picadas dos flebótomos. Foi demonstrado que cães podem ser picados centenas de vezes
durante uma única noite. É muito provável que, quando o parasito é reintroduzido de forma
contínua, cães inicialmente resistentes à infecção, venham mais tarde a serem infectados.
É importante a utilização de métodos preventivos, como inseticidas e produtos com ação
repelente do mosquito no animal e no ambiente.
Quanto tempo após a administração de Milteforan™ surge a recidiva/reinfecção?
É impossível prever se, e quando, um animal recuperado pode sofrer uma recidiva. Ainda não
estamos sequer habilitados a distinguir uma recidiva de uma reinfecção. Cada animal apresenta
uma resposta individual à terapia, a qual é muitas vezes determinada pela subjetividade da
capacidade de seu sistema imunológico.
Quais os indicadores que permitem diagnosticar uma recidiva/reinfecção após uma
terapia efetiva?
A realização do qPCR (quantitativo) pode ser um bom indicador de recidiva/reinfecção
bem como a avaliação clínica periódica.
10. Reações adversas
Quais as reações adversas mais frequentes observadas durante o tratamento com Milteforan™?
Apesar de não terem sido observadas no estudo realizado no Brasil, as reações gastrointestinais,
entre elas, vômito e diarreia, são as mais frequentes.
Essas reações adversas podem surgir em qualquer momento do tratamento, mas
geralmente ocorrem entre 5-10 dias após o início da terapia e prolongam-se em média por
1 ou 2 dias. A administração do medicamento junto a uma das refeições do animal permite
que essas reações adversas sejam menos intensas e mais esporádicas.
14
As reações adversas gastrointestinais, que podem ser observadas após a administração de
Milteforan™, devem-se à ação direta da miltefosina sobre as células da mucosa gástrica?
O modo de ação da miltefosina (inibição da síntese da membrana do protozoário e
inibição da transdução do sinal da membrana) é específico para o parasita Leishmania.
As reações adversas gastrointestinais estão relacionadas com um processo de irritação
local da mucosa gástrica (reduz significativamente com a administração de alimento ou
com associação de protetor de mucosa gástrica ou antiemético).
Todos os estudos clínicos realizados com o Milteforan™ demonstraram que as reações
adversas gastrointestinais são moderadas, transitórias e de curta duração.
O que deve ser feito em caso de vômito logo após a administração da dose diária?
No caso de se tratar de um episódio isolado de vômito, não é necessário parar o tratamento.
Não é necessário administrar novamente a dose diária porque a miltefosina acumula-se no
organismo graças à sua longa meia vida, portanto, a ausência de uma ou de duas doses não
altera a farmacocinética do Milteforan™.
Como as alterações cutâneas evoluem durante o tratamento com Milteforan™?
Foram detectadas reações adversas?
Durante os muitos estudos clínicos de eficácia realizados, a condição dermatológica dos cães
tratados com Milteforan™ foi melhorando a partir do início da segunda semana. Durante mais
de dois anos de comercialização na Europa, foram realizados mais de 100.000 tratamentos com
Milteforan™. Alguns desses tratamentos reportam que um aparecimento ou agravamento
das manifestações dermatológicas aconteceu por volta da 3ª ou 4ª semana de administração.
Contudo, esse quadro era transitório e não requeria qualquer terapia específica. A explicação
para esse fato é ainda desconhecida e será objeto de futuras investigações.
Em caso de agravamento do estado geral em consequência de uma superinfecção ou de
um crescimento bacteriano oportunista, pode ser administrado um tratamento antibiótico
adequado. Atualmente, as fluorquinolonas parecem ser a melhor opção porque apresentam,
por um lado, um espectro de ação adequado à terapêutica dermatológica e, por outro lado,
uma ação imunomoduladora contra a infecção por Leishmania spp. (Bianciardi et al., 2004).
11. Administração do Medicamento Veterinário
A Virbac recomenda a administração de Milteforan™ diretamente no alimento do cão. Como é
possível garantir a ingestão da dose correta?
Milteforan™ pode ser administrado ao animal misturado com o alimento ou direto na
boca. Fica a critério do proprietário/administrador do medicamento.
O que deve ser feito em caso de recusa de ingestão do alimento medicado com Milteforan™?
Em todos os ensaios clínicos realizados, as taxas de aceitação do alimento medicado com
Milteforan™ foram elevadas. Somente em casos raros houve rejeição do alimento associado com
a medicação.
No caso de vômito durante o tratamento que impossibilite a administração de Milteforan™, é
importante determinar a azotemia, uma vez que os valores elevados desta estão muitas vezes
relacionados com a “gastrite urêmica”, determinante da incapacidade de absorção de qualquer
substância por via oral.
15
 É importante fazer a administração diária de Milteforan™ sempre na mesma hora?
Sim. É importante respeitar a posologia mínima oral de 2 mg/kg a cada 24 horas.
O cão deve estar em repouso durante o tratamento com Milteforan™?
Não existe informação que sugira a necessidade de o cão estar em repouso. Contudo,
considerando que se trata de uma doença crônica debilitante, o estado geral do indivíduo
deve ser levado em conta e o “bom senso” deve prevalecer.
Se o paciente responder bem à terapia, o estado geral e o comportamento sensorial
melhoram rapidamente, fazendo com que o animal se torne mais ativo e receptivo.
Cães em tratamento com Milteforan™ podem viajar?
É perfeitamente aceitável viajar com um cão em tratamento. É importante continuar com a
terapia diária regular durante todo o período de duração do tratamento. O uso de inseticidas
e repelentes deve ser obrigatório para prevenir uma potencial reinfecção.
Existe uma dose máxima de Milteforan™ que não deve ser ultrapassada?
A dose recomendada é de 2 mg/kg.
Se for necessário estabelecer uma dose por estimativa, é preferível o seu cálculo acima
do limite superior. Contudo, considerando que as reações adversas gastrointestinais
estão correlacionadas com a dose, não é aconselhável ultrapassar os 2,5 mg/kg.
12. Toxicidade reprodutiva
Por que é contraindicada a administração de Milteforan™ a cadelas gestantes?
Os estudos de toxicidade demonstraram que Milteforan™ apresenta efeitos embriotóxicos,
teratogênicos e fetotóxicos, por isso não deve ser administrado a cadelas gestantes
É possível a administração de Milteforan™ em cães reprodutores?
Animais portadores de LVC devem ser castrados, pois a transmissão da Leishmania pode ocorrer
por via venérea.
13. Terapia e profilaxia da infecção por Leishmania
Quando o cão deixa de ser um reservatório da infecção por Leishmania? Durante quanto tempo
o cão tratado deixa de ser uma fonte de infecção para os mosquitos vetores?
Atualmente, não existe nenhum tratamento capaz de eliminar 100% a Leishmania (exceto
em casos raros). Por essa razão, cada cão infectado (sintomático ou assintomático) deve ser
acompanhado pelo Médico Veterinário de confiança e submetido a exames laboratoriais
periódicos, auxiliando no controle da doença em benefício da Saúde Pública.
A redução da carga parasitária e a melhora clínica do animal são fatores essenciais para
que o animal apresente uma redução ou ausência de infectividade para os flebotomíneos.
De qualquer forma, considerando o acima exposto, o cão deve ser protegido de insetos
vetores com substâncias inseticidas e repelentes.
14. Condições particulares de utilização
Milteforan™ pode ser administrado em cães com insuficiência hepática?
Milteforan™ não está especificamente contraindicado em cães com insuficiência hepática, pois
o metabolismo da miltefosina se caracteriza por uma transformação lenta em colina – uma
transformação metabólica que não exige a presença de enzimas hepáticas específicas.
16
Ensaios clínicos não demonstraram qualquer efeito negativo relevante sobre o fígado
(não houve alteração significativa dos parâmetros hepáticos).
Contudo, a administração em animais com graves insuficiências hepática e cardíaca deve ser
realizada apenas após uma avaliação criteriosa do risco-benefício pelo Médico Veterinário.
Milteforan™ pode ser administrado a animais com Leishmaniose e erliquiose?
Não foi especificamente avaliada a eficácia de Milteforan™ em animais com Leishmaniose
e erliquiose. Contudo, do ponto de vista farmacológico, não existem contraindicações
particulares relativas à utilização simultânea de Milteforan™ e doxiciclina (princípio ativo
de eleição no tratamento da erliquiose). Na prática clínica, Milteforan™ foi muitas vezes
associado à terapia específica para animais infectados com ambos os parasitos, sem que
tenha sido reportado qualquer efeito negativo.
Milteforan™ pode ser administrado a animais com doenças autoimunes (lúpus)?
Não foi especificamente avaliada a eficácia de Milteforan™ em animais com essas patologias. Não
é, portanto, atualmente possível recomendar de forma objetiva a sua utilização nesses casos.
Milteforan™ pode ser administrado a um cão diabético?
Não foram realizados estudos específicos em animais diabéticos. Contudo, do ponto de
vista farmacológico e farmacocinético, tendo em conta os diferentes mecanismos de ação e
metabolismos, não deve existir interação medicamentosa entre Milteforan™ e insulina.
Milteforan™ pode ser utilizado em associação com outros compostos anti-leishmania
(metronidazol, aminosidina)?
Não foram realizados, até a data, estudos sobre a associação da miltefosina com outros
princípios ativos anti-leishmania como o metronidazol ou a aminosidina.
15. Interações farmacológicas
Milteforan™ pode ser administrado com outros medicamentos como: IECA (Inibidor de Enzima
de Conversão de Angiotensina), medicamentos para insuficiência cardíaca e para hipertensão
arterial, antibióticos, anti-helmínticos e medicamentos para a prevenção da dirofilariose?
Não foram realizados estudos específicos. O metabolismo hepático da miltefosina ocorre por
hidrólise da longa cadeia lipídica da molécula colina.
Um estudo farmacocinético avaliou a possível interação entre a miltefosina e 15 citocromos P450
diferentes, evidenciando não existir interação entre esses e o princípio ativo do Milteforan™
(Berman, 2005). Em teoria, não é esperada qualquer interação farmacocinética entre a miltefosina
e várias outras substâncias ativas (por exemplo, ivermectina, cetoconazol, ciclosporina, etc.).
A utilização de Milteforan™ em ensaios clínicos de eficácia e na prática clínica a campo ainda
não revelou, até a data, qualquer interação com as principais terapias e profilaxias em medicina
veterinária (p.ex. vacinas, antibióticos, IECAS, anti-helmínticos, etc.).
Pode ser feita sedação ou anestesia em um cão em tratamento com Milteforan™
Não foram realizados estudos específicos para avaliação desse aspecto particular. Contudo,
durante a realização da maior parte dos ensaios clínicos de eficácia, os animais foram sedados ou
anestesiados para colheita de medula óssea para avaliação citológica ou exame com técnica PCR.
Em nenhum caso foi observada uma interação negativa entre essas práticas e a administração de
Milteforan™.
17
 16. Segurança para o proprietário
O que pode acontecer em caso de contato acidental com a pele do proprietário?
Foram realizados uma série de estudos e testes destinados a avaliar a segurança para
o administrador do Milteforan™ (p.ex. exposição direta dos olhos, exposição dos olhos
após contato com as mãos contaminadas com o produto, exposição da pele, ingestão
involuntária, exposição oral às mãos contaminadas com o produto, contato cutâneo
repetido e prolongado, etc.).
Todos os testes de contato cutâneo repetido demonstraram não existir risco claro de
sensibilização ou de ocorrência de efeitos sistêmicos adversos.
Em alguns casos, foi observada uma ligeira irritação local. Por essa razão, é recomendável
o uso de luvas de proteção mesmo para manipulação da embalagem, de forma a evitar
qualquer possível contato com a solução.
Em caso de contato acidental com os olhos ou pele, lavar imediatamente com bastante
água e procurar ajuda médica.
O que pode acontecer no caso de o cão lamber o dono logo após o tratamento
com Milteforan™?
A possibilidade de o cão lamber o dono imediatamente após ter ingerido a medicação foi
também considerada nos estudos realizados sobre exposição cutânea repetida.
A quantidade de substância ativa suscetível de ser transmitida através de uma lambida
de um cão que tenha acabado de ingerir a dose diária de miltefosina foi calculada como
sendo aproximadamente 5% da dose diária total (30 minutos após a ingestão já não
existem vestígios na saliva). Sendo uma quantidade muito baixa, não representa qualquer
risco para a saúde humana.
17. Resistência parasitária
É possível o aparecimento de estirpes de Leishmania resistentes à miltefosina?
Milteforan™ é uma molécula nova, com pouco tempo de comercialização. Não há evidências
de relação entre falhas terapêuticas e a presença de estirpes de Leishmania resistentes.
18. Diversos
A miltefosina tem atividade também contra outros parasitos?
Existem publicações que descrevem a atividade da miltefosina também contra os
protozoários Trypanosoma e Trichomonas vaginalis (Blaha et al., 2006).
Milteforan™ foi testado em gatos?
Não existe informação disponível sobre a tolerância ou a eficácia de Milteforan™
em gatos.
O propilenoglicol, um dos excipientes na composição do Milteforan™, parece não ser
bem tolerado por gatos.
18
19. Bibliografia
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