CAPITULO 18-METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Introducción

-El Glucógeno, es un polímero ramificado de α-d-glucosa. Se encuentra sobre todo en

hígado y músculos, con cantidades modestas en el cerebro.

-La concentración de glucosa en sangre durante el estado de ayuno. La concentración de

glucógeno en el hígado es de alrededor de 450 mM después de una comida; disminuye a
alrededor de 200 mM tras ayuno de toda la noche; luego de 12 a 18 horas de ayuno, el
glucógeno hepático está agotado casi en su totalidad.

-El piruvato formado mediante glucólisis en el músculo puede pasar por transaminación
hacia alanina, que se exporta desde el músculo y se usa para gluconeogénesis en el
hígado.

GLUCOGÉNESIS OCURRE DE MANERA PRINCIPAL EN MÚSCULO E HIGADO.

Hexocinasa Cataliza la fosforilación de glucosa a glucosa

Glucocinasa
Fosfoglucomutasa
Fosfoglucomutasa
UDPGlc pirofosforilasa
UDPGlc pirofosforilasa
6-fosfato en el músculo.
Cataliza la fosforilación de glucosa a glucosa
6-fosfato en el Hígado.
Isomerización de la glucosa 6-fosfato hacia
glucosa 1-fosfato.
↑ Esta reacción es reversible, de modo que
puede formarse glucosa 6-fosfato a partir de
glucosa 1-fosfato en el hígado
Cataliza que la glucosa 1-fosfato reaccione
con uridina trifosfato (UTP) para formar el
nucleótido activo uri- dina difosfato glucosa
(UDPGlc) y pirofosfato
La UDPGlc pirofosforilasa tiene una Km baja
para la glucosa 1-fosfato, y está presente en
cantidades relativamente grandes, de modo
que no es un paso regulador en la síntesis de
glucógeno

Glucogenina Los pasos iniciales de la síntesis de

glucógeno involucran a esta proteína.
Una proteína de 37 kDa que es glucosilada
en un residuo tirosina específico por UDPGlc.
 Cataliza la transferencia de otros siete
Glucogenina residuos de glucosa desde UDPGlc, en
enlace 1 → 4, para formar un cebador de
glucógeno que es el sustrato para la
glucógeno sintasa.
Glucógeno sintetasa Cataliza la formación de un enlace glucosilo
entre el C-1 de la glucosa de la UDPGlc y el
C-4 de un residuo de glucosa terminal de
glucógeno, lo que libera difosfato de uridina
(UDP).
Glucagón Es activo en el músculo cardiaco, pero no en
el músculo esquelético.
Insulina disminuye la concentración de cAMP sólo
después de que ha sido aumentada por el
glucagón o epinefrina
Enzima Ramificadora Transfiere una parte de la cadena 1 → 4 (por
lo menos seis residuos de glucosa) hacia una
cadena vecina para formar un enlace 1 → 6,
lo que establece un punto de ramificación.

GLUCOGENÓLISIS Y LA GLUCOGÉNESIS SON VIAS SEPARADAS

Cataliza el paso limitador en la glucogenólisis

al catalizar la división fosforolítica
Glucógeno fosforilasa (fosforólisis; de hidrólisis) de los enlaces 1 →
4 del glucógeno para dar glucosa 1-fosfato.
Glucógeno fosforilasa Requiere fosfato de piridoxal como su
coenzima.
Tiene dos sitios catalíticos separados en una
cadena polipeptídica única. Uno es una
Enzima Desramificadora glucano transferasa que transfiere una
unidad de trisacárido de una rama a la otra, lo
que expone el punto de ramificación 1 → 6.
El otro es una 1,6-glucosidasa que cataliza
la hidrólisis del enlace de glucógeno 1 → 6
para liberar glucosa libre.
 Cataliza la hidrólisis de la glucosa 6-fosfato,
lo que da glucosa que se exporta, y lleva a
un incremento de la [ ] de glucosa en la
la glucosa 6-fosfatasa sangre. La glucosa 6-fosfatasa está en
(en músculo) la luz del retículo endoplásmico liso, y los
defectos genéticos del transportador de
glucosa 6-fosfato pueden causar una
variante de la enfermedad por depósito de
glucógeno tipo I
Cataliza la hidrólisis de glucógeno hacia
glucosa. Esto puede ser en especial
importante en la homeostasis de la glucosa
Maltasa ácida en recién nacidos, pero la falta genética
de maltosa ácida lisosomal lleva a
enfermedad por depósito de glucógeno
tipo II
EL AMP CICLICO INTEGRA LA REGULACIÓN DE LA GLUCOGENÓLISIS Y LA
GLUCOGÉNESIS.

Las principales enzimas que controlan el

metabolismo del glucógeno.

Reguladas en direcciones opuestas por

mecanismos alostéricos y modificación covalente
por fosforilación y desfosforilación reversibles

Glucógeno fosforilasa y La fosforilación de la glucógeno fosforilasa

Glucógeno sintasa aumenta su actividad; la fosforilación de la
glucógeno sintasa reduce su actividad.

La fosforilación aumenta en respuesta a

monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en
respuesta a hormonas como
epinefrina (adrenalina),norepinefrina(noradrenalina)
y glucagón.
Fosfodiesterasa ↑ Hidroliza al cAMP y así termina la acción
de hormona; en el hígado la insulina aumenta la
actividad de la fosfodiesterasa.

EL CONTROL DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA DIFIERE ENTRE EL HÍGADO Y

EL MÚSCULO.

La función del glucógeno en el hígado es proporcionar glucosa libre para exportación a fin
de mantener la concentración de glucosa en la sangre, y en el músculo es proporcionar
una fuente de glucosa 6-fosfato para glucólisis en respuesta a la necesidad de ATP para la
contracción muscular

En ambos tejidos, la enzima (glucógeno fosforilasa) es activada por fosforilación

catalizada por la fosforilasa cinasa (para dar fosforilasa a) y desactivada por
desfosforilación catalizada por la fosfoproteína fosfatasa (para dar fosforilasa b), en
respuesta a señales hormonales y de otros tipos

El 5ʹ AMP actúa como una potente señal del estado de energía de la célula muscular; se
forma a medida que la concentración de ADP se incrementa (lo que indica la necesidad de
metabolismo de sustrato aumentado para permitir la formación de ATP), como resultado
de la reacción de adenilato cinasa: 2 × ADP ↔ ATP + 5ʹ AMP.
EL CAMP ACTIVA LA GLUCÓGENO FOSFORILASA

La fosforilasa cinasa es activada en respuesta al cAMP

El incremento de la concentración de activa a la proteína cinasa dependiente de
cAMP cAMP, que cataliza la fosforilación por ATP
de fosforilasa cinasa b inactiva hacia
fosforilasa cinasa a activa
En el hígado, el cAMP se forma en
respuesta a glucagón, que se secreta en
respuesta a disminución de la glucosa en la
cAMP sangre.

En músculo es insensible al glucagón; en el

músculo, la señal para el aumento de la
formación de cAMP es la acción de la
norepinefrina, que se secreta en respuesta
a miedo o susto,

EL CA2+ SINCRONIZA LA ACTIVACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA CON

LA CONTRACCIÓN MUSCULAR

Activa a la glucógeno fosforilasa, es un

tetrámero de cuatro subunidades, α, β, γ y
δ.

-Las subunidades α y β contienen residuos

serina que son fosforilados por la proteína
cinasa dependiente de cAMP.

Fosforilasa cinasa muscular - La subunidad δ es idéntica a la

proteína de unión a Ca2+ calmodulina y se
une a cuatro Ca2+.

-La unión de Ca2+ activa el sitio catalítico

de la subunidad γ incluso mientras la
enzima se encuentra en estado b
desfosforilado; la forma fosforilada a sólo
está por completo activada en presencia de
concentraciones altas de Ca2+.
LA GLUCOGENÓLISIS EN EL HÍGADO PUEDE SER INDEPENDIENTE DE CAMP.

En el hígado, hay activación independiente de cAMP de la glucogenólisis en respuesta a

estimulación de receptores α1 adrenérgicos por epinefrina y norepinefrina.

La glucogenólisis independiente de cAMP también es activada por vasopresina,

oxitocina y angiotensina II que actúan por me- dio de la vía del calcio o del
fosfatidilinositol bisfosfato.

LA PROTEÍNA FOSFATASA-1 DESACTIVA A LA FOSFORILASA DE GLUCÓGENO

La proteína fosfatasa-1 Desfosforila y desactiva tanto a la

fosforilasa a como la fosforilasa cinasa a.
Es inhibida por una proteína, inhibidor-1
CAMP controla tanto la activación como la
desactivación de la fosforilasa
Insulina Inhibe la activación de la fosforilasa b; lo
hace de manera indirecta al aumentar la
captación de glucosa, lo que lleva a
incremento de la formación de glucosa 6-
fosfato, que es un inhibidor de la fosforilasa
cinasa.

LAS ACTIVIDADES DE LA GLUCÓGENO SINTASA Y FOSFORILASA ESTÁN

REGULADAS DE MANERA RECÍPROCA

Hay diferentes isoenzimas de la glucógeno sintasa en el hígado, el músculo y el cerebro.

La glucógeno sintasa a activa es desfosforilada, y la glucógeno sintasa b inactiva es

fosforilada.

Seis proteínas cinasas diferentes actúan sobre la glucógeno sintasa, y hay al menos
nueve residuos serina diferentes en la enzima que pueden ser fosforilados:

Dos de la proteína cinasas son dependientes de Ca2+/calmodulina:

-Una de éstas es la fosforilasa cinasa.

-Otra cinasa es la proteína cinasa dependiente de cAMP, que permite que la acción
hormonal mediada por cAMP, inhibe la síntesis de glucógeno de manera sincrónica con la
activación de la glucogenólisis.
-La insulina también promueve la glucogénesis en el músculo al mismo tiempo que inhibe
la glucogenólisis al aumentar la concentración de glucosa 6-fosfato, que estimula la
desfosforilación y activación del glucógeno sintasa.

- La proteína fosfatasa-1, que está bajo el control de la proteína cinasa dependiente de

cAMP, desfosforila a la glucógeno sintasa b.

UN EQUILIBRIO DE LAS ACTIVIDADES ENTRE LA GLUCÓGENO SINTASA Y LA

FOSFORILASA REGULA EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

La fosforilasa es activada por un aumento de la concentración de cAMP (por medio de la

fosforilasa cinasa).

La desfosforilación de la fosforilasa a, fosforilasa cinasa y glucógeno sintasa b es

catalizada por una enzima única con especificidad amplia, la proteína fosfatasa-1. A su
vez, esta última es inhibida por la proteína cinasa dependiente de cAMP por medio del
inhibidor-1.

“Enfermedad por depósito de glucógeno” es un término empleado para describir un grupo

de trastornos hereditarios caracterizados por depósito de un tipo o cantidad anormal de
glucógeno en los tejidos, o fracaso de la movilización de glucógeno.
 CAPITULO 19-GLUCONEOGÉNESIS Y CONTROL DE LA GLUCOSA EN SANGRE

Introducción.

La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o de glucógeno a partir de

precursores que no son carbohidratos. Los principales sustratos son los aminoácidos
glucogénicos, lactato, glicerol y propionato

La falla en la gluconeogénesis por lo general es mortal. La hipoglucemia causa disfunción

cerebral, lo que puede conducir a coma y muerte. La glucosa también tiene importancia en
el mantenimiento de la concentración de intermediarios del ciclo del ácido cítrico aun
cuando los ácidos grasos son la principal fuente de acetil-CoA en los tejidos. Además, la
gluconeogénesis elimina lactato producido por los músculos y los eritrocitos, y glicerol
producido por el tejido adiposo.

En rumiantes, el propionato es un producto del metabolismo de los carbohidratos en el

rumen, y es un sustrato importante para la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis excesiva también es un factor contribuidor a la hiperglucemia en la

diabetes tipo 2 debido a sensibilidad alterada de la gluconeogénesis a la regulación
descendente en respuesta a la insulina.

Cataliza la carboxilación de piruva-to a

oxaloacetato, una reacción que necesita
ATP en la cual la vitamina biotina es la
coenzima.
La piruvato carboxilasa mitocondrial
- El oxaloacetato resultante es reducido a
malato, exportado desde la mitocondria
hacia el citosol, y ahí oxidado de regreso a
oxaloacetato
Cataliza la descarboxilación y fosforilación
de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato usando
GTP como el donador de fosfato.

la fosfoenolpiruvato carboxicinasa - En hígado y riñones, la reacción de la

succinato tiocinasa en el ciclo del
ácido cítrico produce GTP (en lugar de
ATP como en otros tejidos),
y este GTP se usa para la reacción de
fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

Fructosa 1,6-bisfosfatasa
(Presente en el hígado, los riñones y el
músculo estriado, pero probablemente
falta en el corazón y el músculo liso.)
Glucosa 6-fosfatasa
(presente en hígado y riñones, pero falta
en el músculo y el tejido adiposo,)
Glucosa 1-fosfato
La Concentración alta de alanina
El Propionato
propionil-CoA carboxilasa,
La metilmalonil-CoA
racemasa
Metilmalonil-CoA mutasa
Insulina
-Cataliza la conversión de fructosa
1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato, para la
reversión de la glucólisis.
- Su presencia determina si un tejido tiene
la capacidad para sintetizar glucosa (o
glucógeno) no sólo a partir de piruvato, sino
también a partir de triosas fosfato.
Cataliza la conversión de glucosa 6-fosfa-
to en glucosa.
La fosforilasa cataliza la degradación de
glucógeno a glucosa 1-fosfato. La síntesis
de glucógeno comprende una vía diferente
por medio de la uridina difosfato glucosa y
la glucógeno sintasa
Actúa como una “señal gluconeogénica” al
inhibir la glucólisis en el paso de la piruvato
cinasa.
Es un precursor importante de la glucosa
en rumiantes; entra en la gluconeogénesis
por medio del ciclo del ácido cítrico.
una enzima dependiente de biotina, cataliza
que la pro- pionil-CoA sea carboxilada
hacia d-metilmalonil-CoA,
cataliza la conversión de
d-metilmalonil-CoA en L-metilmalonil-CoA
Cataliza que L-metilmalonil-CoA pase por
isomerización hacia succinil-CoA.
- es una enzima dependiente de vitamina
B12, y en la deficiencia el ácido
metilmalónico se excreta en la worina
(aciduria metilmalónica)
Es secretada en respuesta a glucosa
sanguínea aumentada, incrementa la
síntesis de las enzimas clave en la
glucólisis. También antagoniza el efecto de
los glucocorticoides y del cAMP estimulado
por glucagón, que induce la síntesis de las
enzimas clave de la gluconeogénesis.
 El glucagón y la epinefrina
( hormonas de las cuales depende una
disminución de la glucosa en la sangre)
la piruvato carboxilasa
(En la gluconeogénesis)
La fosfofructocinasa
(fosfofructocinasa-1)
5ʹAMP
La fructosa 2,6-bisfosfato
la gluconeogénesis
Inhiben la glucólisis y estimulan la
gluconeogénesis en el hígado al aumentar
la concentración de cAMP.
Cataliza la síntesis de oxaloacetato a partir
de piruvato, necesita acetil-CoA como un
activador alostérico. La adición de
acetil-CoA suscita un cambio de la
estructura terciaria de la proteína,
Ocupa una posición clave en la regulación
de la glucólisis, y queda sujeta también a
control por retroacción. Es inhibida por
citrato y por concentraciones intracelulares
normales de ATP, y activada por el 5ʹAMP.
- Una consecuencia de la inhibición de la
fosfofructocinasa-1 es una acumulación de
glucosa 6-fos- fato que, a su vez, inhibe la
captación adicional de glucosa en tejidos
extrahepáticos mediante inhibición de la
hexocinasa.
Actúa como un indicador del estado de
energía de la célula.
Es el más potente activador
alostérico positivo de la fosfofructocinasa-1,
e inhibidor de la fructosa 1,6-bisfosfatasa
en el hígado.
- Inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa al
incrementar la Km para la fructosa
1,6-bisfosfato.
- se forma por fosforilación de la fructosa
6-fosfato por la fosfofructocinasa-2
- cuando hay aporte abundante de glucosa,
aumenta la concentración de fructosa
2,6-bisfosfato, lo que estimula la glucólisis
al activar a la fosfofructocinasa-1 e inhibe a
la fructosa 1,6-bisfosfatasa.
Es estimulada por un decremento de la
concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, lo
que desactiva a la fosfofructocinasa-1 y
elimina la inhibición de fructosa
1,6-bisfosfatasa.
 . La xilulosa 5-fosfato
cuando hay aporte abundante de
glucosa
En el estado de ayuno
la gluconeogénesis
Los puntos de control en la glucólisis y
el metabolismo del glucógeno incluyen
un ciclo de fosforilación y
desfosforilación
las cifras de glucosa en la sangre en
casi todos los mamíferos se mantienen
el ciclo de Cori, o el ciclo del ácido
láctico
Es un intermediario de la vía de la pentosa
fosfato, activa la proteína fosfatasa que
desfosforila la enzima bifuncional, de modo
que aumenta la formación de fructosa
2,6-bisfosfato e incrementa la tasa de
glucólisis
Aumenta la concentración de fructosa
2,6-bisfosfato, lo que estimula la glucólisis
al activar a la fosfofructocinasa-1 e inhibir
a la fructosa 1,6-bisfosfatasa
El glucagón estimula la producción de
cAMP, lo que activa a la proteína cinasa
dependiente de cAMP que, a su vez,
desactiva a la fosfofructocinasa-2 y activa
a la fructosa 2,6-bisfosfatasa por medio
de fosforilación.
Es estimulada por un decremento de la
concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, lo
que desactiva a la fosfofructocinasa-1 y
elimina la inhibición de fructosa
1,6-bisfosfatasa.
Catalizado por la glucocinasa y la glucosa
6-fosfatasa; la fosfofructocinasa-1 y la
fructosa 1,6-bisfosfatasa; la piruvato cinasa,
piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato
carboxicinasa, y la glucógeno sintasa y
fosforilasa.
Entre 4.5 y 5.5 mmol/L. Después de la
ingestión de una comida de carbohi-drato,
llegan a aumentar hasta 6.5 a 7.2 mmol/L, y
en la inanición, pueden descender hasta
3.3 a 3.9 mmol/L.
El lactato, formado por medio de glucólisis
en el músculo estriado y los eritrocitos, se
transporta hacia el hígado y los riñones,
donde vuelve a formar glucosa, la cual de
nuevo queda disponible mediante la
circulación para oxidación en los tejidos.
En el estado de ayuno, hay considerable gasto de alanina desde el músculo estriado,Se
forma por transaminación de piruvato producto de la glucólisis de glucógeno muscular, y
se exporta hacia el hígado, donde, luego de transaminación se regenera piruvato, es un
sustrato para la gluconeogénesis.
La hexocinasa
La glucocinasa
Concentraciones normales de glucosa
en sangre sistémica
Insulina
El aumento de [ATP]
Aminoácidos, ácidos grasos libres,
cuerpos cetónicos, glucagón, secretina
y los fármacos con
sulfonilureatolbu-tamida y gliburida.
sulfonilureatolbu- tamida y gliburida.
Tiene una Km baja para la glucosa, y en el
hígado está saturada
Tiene una Km mucho más alta (menor
afinidad) para la glucosa, No se encuentra
en el hígado de rumiantes
(4.5 a 5.5 mmol/L)
Se produce en las células β de los islotes
de Langerhans en el páncreas en respuesta
a hiperglucemia. Las células β de los islotes
son libremente permeables a la glucosa
mediante el transportador GLUT 2, y la
glucosa es fosforilada por la glucocinasa.
inhibe los canales de K+ sensibles a ATP,
lo que causa despolarización de la
membrana celular; ello incrementa el flujo
de entrada de Ca2+ por medio de canales
del Ca2+ sensibles a voltaje, lo que
estimula la exocitosis de insulina
suscitan liberación de insulina desde el
páncreas
se usan para estimular la secreción de
insulina en la diabetes tipo 2 (diabetes
mellitus no insulinodependiente, DMNID) al
inhibir los canales de K+ sensibles a ATP
 La epinefrina y la norepinefrina
El glucagón
hormonas que tienden a aumentar la
glucosa en la sangre y, por ende,
antagonizan la acción de la insulina
Los glucocorticoides (11-oxiesteroides)
citocinas
La epinefrina
Bloquean la liberación de insulina.
Es la hormona producida por las células α
de los islotes pancreáticos; su secreción es
estimulada por la hipoglucemia.
- El glucagón también aumenta la
gluconeogénesis a partir de aminoácidos y
lactato.
- el glucagón actúa por medio de
generación de cAMP.
- el glucagón carece de efecto sobre la
fosforilasa muscular.
- En el hígado estimula la glucogenólisis al
activar la fosforilasa.
Son la hormona de crecimiento, la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina)
Se secretan en la corteza suprarrenal Su
acción incrementa la gluconeogénesis
como resultado de aumento del
catabolismo hepático de aminoácidos,
debido a la inducción de aminotransferasas
(y otras enzimas como la triptófano
dioxigenasa)
-los glucocorticoides inhiben la utilización
de glucosa en tejidos extrahepáticos. En
todas estas acciones, los glucocorticoides
actúan de un modo antagonista a la insulina
Secretadas por macrófagos que infiltran el
tejido adiposo también tienen acciones
antagonistas de la insulina
Es secretada por la médula suprarrenal
como resultado de estímulos estresantes
(temor, emoción, hemorragia, hipoxia,
hipoglucemia, etc.) y lleva a glucogenólisis
en el hígado y el músculo debido a
estimulación de la fosforilasa por medio de
generación de cAMP
La diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 o insulinodependiente; IDDM) se caracteriza
por disminución de la tolerancia a la glucosa a consecuencia de decremento de la
secreción de insulina por destrucción progresiva de células β de los islotes
pancreáticos

La tolerancia a la glucosa se ve afectada en la diabetes mellitus tipo 2 (NIDDM) como

resultado de sensibilidad alterada de los tejidos a la acción de la insulina. La resistencia a
la insulina relacionada con obesidad (y en particular con la obesidad abdominal)
que conduce a la aparición de hiperlipidemia, y luego a aterosclerosis y cardiopatía
coronaria, así como a diabetes manifiesta, se conoce como el síndrome metabólico.

La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o glucógeno a partir de

precursores que no son carbohidratos. Tiene especial importancia cuando el carbohidrato
no está disponible a partir de la dieta. Los sustratos importantes son aminoácidos,
lactato, glicerol y propionato.