Horario: Viernes (6 a 8 pm)

Apellidos y nombres: Buleje Hinostroza, Ronald Andre; Chen Málaga, Bin; Hurtado Calderon,
Marcos; Roller Parodi, Irene.

En la granulación húmeda en un mezclador amasador high shear, ¿Cuál es el impacto

del tiempo de amasado en las características del gránulo obtenido?

El tamaño de partícula del gránulo aumentó al aumentar la cantidad de agua añadida, la alta
velocidad del impeller y el corto tiempo de amasado. El tiempo de amasado y la velocidad del
impulsor también tuvieron un impacto significativo en la compresibilidad de la granulación. El
aumento de la velocidad del impeller y / o el tiempo de amasado disminuyó la porosidad de los
gránulos y la propensión a la fragmentación, y dio como resultado una menor dureza de las
tabletas acabadas. (Parikh, 2010)
La compactibilidad disminuye al aumentar el tiempo de amasado. El proceso de amasado se
puede dividir en dos fases distintas en función de sus efectos sobre la compactibilidad de los
gránulos. En la primera fase, donde el tiempo de amasado es más corto que 10 min, la
compactibilidad del granulado disminuye bruscamente al aumentar el tiempo de formación de
masa. En la segunda fase, donde el tiempo de amasado es superior a 10 min, la capacidad de
granulación de los gránulos disminuye gradualmente con el aumento del tiempo de
concentración, lo que sugiere un efecto leve. Todos los gránulos en la fase II son
sobregranulados. La observación del rápido deterioro de la compactibilidad de los gránulos
durante la fase inicial de amasado es relevante para la fabricación farmacéutica, en la que el
tiempo de amasado generalmente se mantiene a menos de 5 minutos. La alta sensibilidad de
la compactibilidad al tiempo de amasado implica que un control estricto en el tiempo es
altamente deseable para evitar una variación significativa de lote a lote para el gránulo de MCC
producido por HSWG. (Limin, Yushi, & Changquan, 2011)

La línea de compactabilidad del gránulo se desplaza hacia abajo con el aumento del tiempo de
amasado, lo que sugiere una compactabilidad de los gránulos progresivamente deteriorada.
(Limin, Yushi, & Changquan, 2011)

La fluidez del gránulo aumenta bruscamente al aumentar el tiempo de amasado. Ese tiempo de
amasado prolongado da como resultado gránulos más densos y más fuertes. (Limin, Yushi, &
Changquan, 2011)

El incremento del tiempo de amasado solo conduce a cambios despreciables en la porosidad y

el área específica superficial del gránulo, cuando el tiempo es mayor a 10 minutos. (Limin,
Yushi, & Changquan, 2011)

Claramente, la cizalladura y la compactación más extensas de los gránulos de MCC (celulosa

microcristalina) bien plastificados durante el amasado prolongado dan como resultado un
mayor alisamiento superficial y densificación de las partículas (figura 10). Los resultados
también son consistentes con la evolución de la morfología de los gránulos mostrada por SEM
(microscopía electrónica de barrido) (figura 7). Se espera que los gránulos más densos exhiban
una pobre compresibilidad con fluidez mejorada. (Limin, Yushi, & Changquan, 2011)
Cuanto más largo es el tiempo de amasado, mayor es la fuerza de compactación que
experimentan los gránulos y, por lo tanto, se produce la consolidación de los gránulos. Por lo
tanto, los gránulos experimentan una deformación irreversible que limita la cantidad de
compactación que puede tener lugar durante la formación de tabletas, disminuyendo así la
resistencia del comprimido. La deformación irreversible de los gránulos alteraría las
propiedades de los gránulos y, por lo tanto, las propiedades de los gránulos jugarían un papel
importante al influir en la resistencia del comprimido. El tiempo de amasado aumenta
gradualmente el tamaño del gránulo. (Nguyen, Morton, & Hapgood, 2015)

Un tiempo de amasado más corto da como resultado un tamaño de gránulo más grande. El
efecto del aumento del tiempo de amasado parece dar como resultado la ruptura de los
gránulos grandes. (Farag, Menning, Gorko, & Gilbert, 2000)

Seis variables fueron evaluadas por su efecto en características de granulación. Estas

variables fueron: (1) velocidad del impulsor del granulador; (2) tasa de adición de la solución
aglutinante; (3) cantidad total de agua añadida en la etapa de granulación; (4) tiempo de
amasado; (5) contenido de humedad de la granulación después del secado; y (6) tamaño de
pantalla(malla) utilizado para la molienda de la granulación seca. Estas variables se
proyectaron con un experimento de ocho corridas de Plackett-Burman diseño que se muestra
en la Tabla 1. El análisis de regresión de los datos se llevó a cabo en SAS (Sistema de análisis
estadístico) por un modelo lineal sin interacciones

El porcentaje de la granulación secada (sin moler) retenida en la malla 25 (granulación

sobredimensionada) y el porcentaje de la granulación final retenida en el tamiz de malla 60 se
usaron para comparar la extensión del crecimiento del gránulo entre las diversas corridas. El
porcentaje de granulación de gran tamaño fue comparable para todas las ejecuciones, excepto
para la corrida 1 y 6. La granulación porcentual porcentual fue 31.4% y 23.2% para estas dos
carreras, respectivamente, en comparación con 6.7-13.9% para los otros lotes (Tabla 2). Los
resultados del análisis de malla de la granulación lubricada mostraron una fracción mayor de la
granulación retenida en el tamiz de 60 mallas para las corridas 1 y 6 en comparación con otras
ejecuciones. Las carreras 1 y 6 tienen alta

velocidad del impulsor (impeller) (600 rpm), un nivel alto de la cantidad total de agua (225 g) y
un tiempo de amasado bajo (1 min). Por lo tanto, esta combinación de parámetros parece tener
un efecto pronunciado sobre la aglomeración de partículas, dando como resultado el aumento
observado en porcentaje de granulación de gran tamaño y la fracción mayor retenida en la
malla de 60 independientemente del tamaño de malla utilizado para la molienda. Esta
conclusión es respaldada por los resultados del análisis de regresión para la fracción de
granulación de malla 40-60 y el porcentaje de datos sobredimensionados (Tabla 4). El análisis
de regresión mostró que la velocidad del impulsor, la cantidad total de agua y el tiempo de
amasado tienen el mayor efecto sobre el tamaño de los gránulos, como lo muestra la gran
magnitud de sus estimaciones de parámetros para el porcentaje de granulación de gran
tamaño y los modelos de fracción de malla 40-60. El signo positivo de las estimaciones de los
parámetros para la velocidad del impulsor y la cantidad total de agua indica que el alto nivel de
estos parámetros conduce a un tamaño de gránulo más grande. Por el contrario, el signo
negativo para el coeficiente de masa húmeda sugiere que un tiempo amasado más corto da
como resultado un tamaño de gránulo más grande.
Los resultados del análisis de regresión mostraron que el contenido de humedad tiene el mayor
efecto sobre la dureza máxima, seguido del tiempo de amasado y la velocidad del impulsor. El
signo negativo de los coeficientes para el tiempo de amasado y la velocidad del impulsor indica
que un nivel bajo de estos parámetros conduce a una granulación más compresible (Tabla 4).
La granulación de la corrida 8, que mostró la mayor compresibilidad entre las granulaciones
secadas a bajo contenido de humedad, se fabricó utilizando una baja velocidad de impulsor y
un corto tiempo de amasado (segundo y tercer parámetro más importante). La corrida 5, que
mostró el mayor valor de dureza máximo entre las granulaciones, secado a un alto contenido
de humedad, también se fabricó con baja velocidad del impulsor y corto tiempo de amasado. El
aumento de la velocidad del impulsor y / o el tiempo de amasado dio como resultado la
disminución de la compresibilidad de la granulación. (Farag, Menning, Gorko, & Gilbert, 2000)

El tiempo de amasado prolongado puede posiblemente disminuir la porosidad de la granulación

sometiendo la granulación a fuerzas de alto cizallamiento durante períodos de tiempo más
largos. (Farag, Menning, Gorko, & Gilbert, 2000)

Esto es consistente con la discusión anterior de que la alta velocidad del impulsor y el tiempo
de amasado húmedo dan como resultado una menor porosidad de granulación y, por lo tanto,
una mayor densidad aparente. (Farag, Menning, Gorko, & Gilbert, 2000)

Con el aumento del tiempo de masificación en húmedo, la magnitud de la falta de uniformidad

del contenido disminuyó, lo que indica que los tiempos de masificación en húmedo más largos
podrían ser una solución para sistemas con una tendencia natural a la segregación de
componentes. (Oka, y otros, 2017)

Un tiempo de amasado más largo puede dar como resultado una reducción en la porosidad de
los gránulos y mayores niveles de consolidación y densidad al exponer los gránulos a altas
fuerzas de cizallamiento durante un largo período de tiempo. (Fayed, y otros, 2017)

Los valores de dureza máximos proporcionados por la compresión de todos los lotes se usaron
para analizar las características de compresibilidad de los gránulos. Los resultados del análisis
de regresión mostraron que la dureza máxima de la tableta disminuyó significativamente al
aumentar el tiempo de amasado (p = 0.014). (Fayed, y otros, 2017)

Los efectos informados de la cantidad de agua y el tiempo de amasado en la disolución del

fármaco están de acuerdo con el resultado de Ring et al. y Badawy et al. Alto nivel de
parámetros de procesamiento (es decir, alta granulación cantidad de líquido y tiempo de
amasado) proporciona una tableta con el perfil de disolución inaceptable. (Fayed, y otros, 2017)

Se obtuvieron valores positivos cuando se usaron tiempos de amasado largos. Esto se puede
explicar por el estado húmedo mejorado de la masa y por el hecho de que un período de
amasamiento largo ofrece más posibilidades de colisión que es necesario para el crecimiento
de los gránulos. (Siling, Guanhao, Wan Sia, & Mingxin, 2008)
Se encontró que extender el tiempo de amasado provocaba un cambio en la distribución del
tamaño de partícula hacia partículas más gruesas, el valor creció de 679 μm a 842 μm. En
términos generales, la prolongación del tiempo de amasado también aumentó el rendimiento
porcentual en la fracción de tamaño de 800-1000 μm. Se supone que el efecto positivo del
tiempo de amasado observado es el resultado del hecho de que un período de amasado largo
ofrece más posibilidades de colisión que son necesarias para el crecimiento de los gránulos.
Otra razón para esto puede ser la humectación mejorada de la masa húmeda durante el
proceso de peletización. Por otro lado, la influencia del tiempo de amasado en niveles bajos fue
más pronunciada que la de niveles altos. (Ye, Siling, Sia Heng, Chen, & Wang, 2007)

En general, una mayor velocidad del impulsor conduce a una densificación más temprana de
los gránulos, y los tiempos de masificación en húmedo más largos conducen a una mayor
densificación de los gránulos. Una mayor densificación de los gránulos proporciona una mayor
saturación de líquido y, por lo tanto, un aumento en el tamaño de los gránulos. (Westerhuis,
1997)

Un aumento en el tiempo de masificación en húmedo puede, en teoría, mejorar la uniformidad

del aglutinante, pero se ha informado que las pérdidas drásticas en la compresibilidad debidas
a la granulación excesiva ocurren dentro de los 10 min de la acumulación en húmedo. Con el
fin de reducir el tiempo de procesamiento, la industria farmacéutica típicamente realiza la masa
húmeda en granuladores de alto cizallamiento durante menos de 5 minutos con un ligero
exceso de aglutinante líquido. Con un tiempo más corto para la distribución del aglutinante, se
espera que las condiciones de entrega del aglomerante tengan un mayor impacto en la
homogeneidad de la distribución del aglutinante. Esta situación es de particular importancia
cuando se administran fármacos de baja dosis a las granulaciones a través del aglutinante
líquido. (Tan, 2014)

Badawy et al. demostraron que un aumento en el contenido de humedad de la granulación y la

disminución del tiempo de masificación en húmedo o la velocidad del impulsor conducían a una
mayor compresibilidad de la granulación. Se descubrió que el aumento de la velocidad del
impulsor o el tiempo de amasado en húmedo disminuía la porosidad del gránulo, lo que reducía
la compresibilidad de la granulación. También observaron que el efecto de otras variables del
proceso era más pronunciado a mayor cantidad de agua. En cantidades elevadas de agua, un
aumento en la velocidad del impulsor y / o el tiempo de acumulación en húmedo mostraron una
disminución en la porosidad y compactabilidad de los gránulos. Se observó una fuerte
correlación entre la porosidad del gránulo y la compactabilidad. (Pandey & Badawy, 2015)

Un ejemplo de los desafíos asociados con el enfoque de escalamiento basado en atributos

sería si, digamos, una determinada distribución de tamaño de partícula de gránulo está dirigida
como el punto final y está controlada por el tiempo de concentración en húmedo. Esto significa
que el tiempo de masificación en húmedo se ajusta para alcanzar la distribución de tamaño de
partícula de gránulo deseada. Si en este caso cambia alguna propiedad del excipiente de
entrada o API, entonces el tiempo de masificación en húmedo puede tener que prolongarse o
reducirse para alcanzar el mismo tamaño de partícula de gránulo. Si no se coloca ningún otro
control, esto puede dar como resultado un período prolongado de acumulación de humedad en
la que los gránulos experimentarían una mayor cantidad de cizalladura y posiblemente
provocarían una pérdida significativa de compactación. Además, una mayor cizalladura puede
dar lugar a otros problemas, como un posible cambio en la forma física de la sustancia del
fármaco, que puede no haber sido identificado previamente como crítico en un determinado
espacio de proceso operativo. Tales cambios en la forma física de la sustancia causada por el
proceso de fabricación se denominan transformaciones inducidas por el proceso. (Pandey &
Badawy, 2015)

El tiempo de masificación en húmedo se refiere al tiempo durante el cual se opera el mezclador

granulador después de que se haya agregado toda el agua / aglutinante requerido. Esta fase
de granulación ayuda a proporcionar una distribución uniforme de agua junto con otra
aglomeración, reducción de finos, consolidación y desgaste de gránulos. Durante esta fase, los
gránulos que se formaron durante la adición de agua se consolidan adicionalmente lo que da
como resultado una porosidad y capacidad de compactación reducidas de los gránulos. La tasa
de consolidación durante la acumulación en húmedo también puede depender de otras
condiciones del proceso, incluida la cantidad de agua utilizada durante la granulación. Dado
que una mayor porosidad es generalmente una propiedad deseada, el tiempo de masificación
en húmedo generalmente se mantiene corto. (Pandey & Badawy, 2015)

Efecto del tiempo de amasado sobre la porosidad intragranular (a.) y el tamaño del gránulo (b.).
En un mezclador de alto cizallamiento, Fielder PMAT 25 VG. Velocidad del impulsor: 250 rpm.
Velocidad de corte: 3000 rpm. Materiales de partida: lactosa(O), fosfato dicálcico(X), fosfato
dicálcico/almidón de maíz 85/15 p/p% (Δ), fosfato dicálcico/almidón de maíz 55/45 p/p% (□).

El efecto del tiempo de amasado sobre la porosidad intragranular y el tamaño del gránulo en un
mezclador de alto cizallamiento se muestra en la figura. Los aglomerados de lactosa húmedos
se densifican fácilmente y, por lo tanto, se alcanzó la porosidad mínima durante la adición de
líquido, y no se observa una mayor densificación durante la mezcla en húmedo. Los gránulos
de fosfato dicálcico son difíciles de densificar, lo que resulta en una marcada caída en la
porosidad durante la acumulación en húmedo. La adición de almidón a fosfato dicálcico facilita
la densificación, pero da como resultado una porosidad final más alta. Una caída en la
porosidad durante la masa húmeda aumenta la saturación del líquido y, por lo tanto, se obtiene
un crecimiento de gránulos en el caso del fosfato dicálcico y las mezclas de fosfato dicálcico y
almidón. En el caso de lactosa, la saturación de líquido no cambia y, por lo tanto, no se
produce crecimiento de gránulos. Por lo tanto, el tiempo de amasado es primordialmente
importante si el material de partida es difícil de densificar. Esta observación explica los
hallazgos contradictorios del efecto del tiempo de amasado. (Kristensen & Schaefer, 1987)

Además de cambiar la velocidad del impulsor, aumentar el tiempo de amasado también tiene
un efecto sobre los gránulos producidos. El aumento del tiempo de amasado también conduce
a más gránulos esféricos. Para alta velocidad de impulsor y /o largo tiempo de granulación, los
gránulos se someten a fuerzas de alto cizallamiento, lo que conduce a su densificación, es
decir, disminución de la porosidad intragranular y disminución de la friabilidad. Típicamente se
observa que el impulsor se usa para mezclar el polvo y para hacer gránulos, y el cortador se
usa para cortar gránulos grandes en ingredientes más pequeños. El impulsor y el chopper
están diseñados para estos fines; sin embargo, ambos dispositivos impactan en los gránulos,
por lo que ambos dispositivos pueden conducir al crecimiento y la consolidación, o a la rotura.
Por lo tanto, los efectos descritos de la velocidad del impulsor a continuación también se
pueden leer como efectos de la velocidad del chopper. Para alta velocidad de impulsor, se
mejora la distribución de la solución de aglutinante en la mezcla de polvo o partículas primarias.
En consecuencia, se requiere una menor cantidad de solución de aglutinante para obtener
gránulos con una distribución de tamaño estrecha. Sin embargo, si la velocidad del impulsor se
vuelve demasiado alta, se pueden generar partículas finas a partir de la rotura del gránulo
debido a la tensión mecánica. Esto puede producir dos fracciones principales en la distribución
de tamaños de gránulos: una fracción aglomerada gruesa en un lado y una fracción de polvo
fino en el otro lado. Del mismo modo, el aumento del tiempo de granulación aumenta el tamaño
medio de los gránulos. Sin embargo, después de un cierto tiempo, la rotura crea partículas
finas y conduce a una distribución de tamaño más amplia. Además, un corto tiempo de
granulación puede conducir a una mala distribución de los componentes. En particular, en el
caso de un aglutinante seco en tiempos de granulación extremadamente cortos, la distribución
del disolvente en la masa de polvo no es homogénea y, por lo tanto, esta es una dispersión de
aglutinante pobre. Debido a la dispersión insuficiente, se forman partículas débilmente unidas,
lo que aumenta la susceptibilidad a la rotura. (Pankaj & Edmond, 2011)

Bibliografía:

Farag, S., Menning, M., Gorko, M. A., & Gilbert, D. (2000). Effect of process parameters on
compressibility of granulation manufactured in a high-shear mixer. International
Journal of Pharmaceutics 198, 51-61.

Fayed, M., Abdel-Rahman, S., Alazani, F., Ahmed, M., Tawfeek, H., & Al-Shedfat, R. (2017).
High-shear granulation process: influence of processinf parameters on critical quality
attributes of acetaminophen granules and tablets using design of experiment
approach. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 235-248.

Kristensen, H. G., & Schaefer, T. (1987). Granulation: A review on pharmaceutical wet-

granulation. Drug development and industrial pharmacy, 13(4-5), 803-872.

Limin, S., Yushi, F., & Changquan, C. S. (2011). Massing in high shear wet granulation can
simultaneously improve powderflow and deteriorate powder compaction: A double-
edged sword. European Journal of Pharmaceutical Sciences 43, 50-56.

Nguyen, T., Morton, D., & Hapgood, K. (2015). Predicting tablet strength from the wet
conditions via the unified compaction curve. Procedia Engineering 102, 517-526.

Oka, S., Smrcka, D., Kataria, A., Emady, H., Muzzio, F., Štepánek, F., & Ramachandran, R.
(2017). Analysis of the origin of content non-uniformity in high-shear wet granulation.
International Journal of Pharmaceutics 528, 578-585.

Pandey, P., & Badawy, S. (2015). A quality by design approach to scale-up of highshear. Drug
Development and Industrial Pharmacy, 1-15.

Pankaj, B. P., & Edmond, P. B. (2011). Application of Wet Granulation Processes for Granola
Breakfast Cereal Production. Food Engineering Reviews, 3(3-4), 189–201.
Parikh, D. M. (2010). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. New York: Informa
Healthcare USA.

Siling, W., Guanhao, Y., Wan Sia, H. P., & Mingxin, M. (2008). Investigation of high shear wet
granulation processes using different parameters and formulations. Chemical &
pharmaceutical bulletin, 56, 22-27.

Tan, B. M. (2014). Distribution of a viscous binder during high shear granulation—Sensitivity to

the method of delivery and its impact on product properties. International journal of
pharmaceutics, 255-263.

Westerhuis, J. (1997). Multivariate statistical modelling of the pharmaceutical process of wet

granulation and tableting. Groningen: University Library Groningen.

Ye, G., Siling, W., Sia Heng, P. W., Chen, L., & Wang, C. (2007). Development and optimization
of solid dispersion containing pellets. International Journal of Pharmaceutics, 80-87.