UNIDAD TEMÁTICA 5 ; Farmacología del Sistema Nervioso Central

Tema 13: Bases farmacológicas del dolor y la inflamación.

Cecilio Álamo
Doctor en Medicina.
Catedrático Universitario de Farmacología.
Departamento de Ciencias Biomédicas II
Facultad de Medicina y Ciencias de la
Salud.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.

cecilio.alamo@uah.es
 COMPONENTES Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DEL DOLOR
El dolor es un síntoma
omnipresente en la historia FACTORES EMOCIONALES
LESION TISULAR Miedo
de la Humanidad. Irritabilidad
Frustración
Económicas

DEFINICION DE DOLOR IASP Subjetivo

Sufrimiento
Calidad de vida
(International Asociation for the
Study of Pain) :
- Experiencia sensorial y Personales
Cognitivo DOLOR Afectivo Familiares

emocional desagradable,
- asociada a una lesión tisular Sensorial Infelicidad
Malestar
actual o potencial. FACTORES PSICOLÓGICOS
Sexo
FACTORES SITUACIONALES Laborales Edad
Expectativas
Nivel cognitivo
Control
Experiencia dolorosa
Relevancia
Aprendizaje familiar
Cultura

HERRAMIENTAS FARMACOLÓGICAS:
Anestésicos Generales y locales
Analgésicos
Opioides
Aine
Coadyuvantes:
Antidepresivos, antiepilépticos, antiinflamatorios…
Primera Anestesia Quirúrgica

Morton 1846
 ANESTESIA GENERAL
Estado transitorio, reversible, de depresión del sistema nervioso central (SNC)
inducido por fármacos específicos y caracterizado por pérdida transitoria de la
consciencia, sensibilidad, motilidad, reflejos.

Finalidad:
intervenciones quirúrgicas, diagnósticos o intervencionistas

• Objetivos terapéuticos
▫ Insensibilidad al dolor.

▫ Pérdida de los reflejos que perturban la intervención o conllevan riesgo para el

paciente:
 Somático: (p. ej., movimientos de extremidades o cambios respiratorios).
 Vegetativos (p. ej., modificaciones del ritmo cardíaco o de la salivación).

▫ Amnesia completa de cuanto acontece en el acto quirúrgico.

▫ Relajación de la musculatura.

▫ Pérdida de consciencia.
 ANESTESIA GENERAL
Agentes que deprimen los tejido excitables incluyendo neuronas, músculos
cardíaco, liso y estriado. Pueden administrarse vía IV o por inhalación
Uso clínico: en las diversas etapas de la anestesia quirúrgica. Todos tienen
efectos colaterales e interacciones con estimulantes o depresores del
SNC.
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA ANESTESIA GENERAL
a) Gaseosos:
Oxido nitroso

b) Líquidos volátiles:
halotano,
enflurano,
metoxiflurano,
isoflurano
sevoflurano

c) Intravenosos
analgésicos opiáceos
(fentanilo, sufentanilo, alfentanilo)

otros (tiopental, ketamina, propofol, benzodiazepinas)

 MECANISMO DE ACCIÓN
Relación de Overton-Meyer
Correlación positiva entre la liposolubilidad y potencia anestésica.
La acción anestésica era mediada por “Fluidificación” de lípidos
de la membrana celular neuronal(teoría desfasada; aumento de 1ºC de
temperatura fluidifica membrana igual que anestésicos)

Modificación de la función de proteínas

Tanto solubles como de membrana:
Receptores (GABA); Enzimas;
Canales iónicos:
Canal calcio acoplado al R-NMDA.
Canal cloro acoplado al R-GABA A
Canal sodio acoplado al R-Nicotínico

Modificación Neurotransmisión
Bloqueo sináptico:
↓ entrada presinática de Ca++
↓ liberación neurotransmisores
Post- sináptico:
↑ entrada Cl-
↑ salida de K+
Hiperpolarización
 ANESTESIA HABITUAL
Combinaciones:
• Analgésicos opiaceos:
Fentanilo, sufentanilo, alfentanilo.

• Bloqueadores de placa motora (relajación muscular)

Succinilcolina, atracurio, vecuronio.

• Benzodiazepinas: (sedación, amnesia, relajación muscular)

Diazepam, midazolam, lorazepam.

• Anestésicos IV:
• Tiopental, ketamina, etomidato, propofol, droperidol.
Derivados opioides

Cecilio Álamo
Departamento de Ciencias Biomédicas.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.
Cecilio.alamo@uah.es
 SINONIMIA ANALGÉSICOS OPIOIDES
Opiáceo
Sustancia derivada del opio con o sin actividad similar a la de la morfina.
Pueden ser analgésicos (codeína) o no tener actividad analgésica (papaverina).

Opioide
cualquier substancia con afinidad por los receptores opioides
(Agonistas; Antagonistas; Agonistas Parciales; Antagonistas agonistas)
Endógena (péptidos opioides o endorfinas)
exógena
derivados naturales del opio (morfina)
semisintéticos del opio (Hidromorfona),
sintéticos (fentanilo),

Analgésicos opioides denominación más correcta cuando los empleamos para

el control del dolor.

Analgésicos morfínicos, por ser la morfina el prototipo

Analgésicos centrales (no correcta),

los opioides tienen acciones a nivel periférico

Narcóticos, (sueño), estupefacientes.

término legal, que puede incluir otras drogas de abuso, poco usado en clínica.
SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO
Representación anatómica y funcional en el organismo:
-Péptidos opioides endógenos
-Receptores opioides específicos.
Familias de opioides endógenos:
Precursores y descendientes.
Precursores Ligandos endógenos
ACTH
PREPRO- MSH (, , )
OPIOMELANOCORTINA  Lipotropina
 Lipotropina
 Endorfina
Met-encefalina

PROENCEFALINA Met-encefalina
Met-encefalina-8
Met-encefalina-7
Leu-encefalina
Péptido F
 Neoendorfina
PRODINORFINA Dinorfina A
Dinorfina B
Leu-encefalina
PROORFANINA Orfanina
Orfanina-2
Nocistatina
Leu-encefalina
PROENDOMORFINA Endomorfina-1
Endomorfina-2

Péptidos opioides de anfibios Dermorfinas

Deltorfinas

Opioides endógenos sintetizados en Morfina

vertebrados e invertebrados Codeína
ESTRUCTURA QUIMICA DE OPIOIDES ENDÓGENOS Y EXÓGENOS

HO
S C H3
B
H OOC
O
N Met-encefalina
H NH 2
O
O HN NH

HN
O
Met-encefalina
Similitud
HO estructural
tridimensional

O
N
CH3 Morfina

HO Morfina
 Características generales de los
receptores opioides.
Receptor  Receptor  Receptor  (OP2) Receptor ORL1 (OP4)
(OP3) (OP1)
Estructura: 400 (humano) 372 (humano) 380 (humano) 372 (humano)
AA.

Opioides Betaendorfina > Betaendorfina = Dinorfina A >> Nociceptina FQ/orfanina

endógenos Dinorfina A > Encefalina = Betaendorfina >>
Encefalina Dinorfina A Encefalina

Agonistas DAMGO DPDPE U-69593 Ro-646198

Selectivos Sufentanilo DSLET CI-977
sintéticos Morficeptina DADLE ICI-197067
Morfina Deltorfina U-50488H
PL-017

Antagonistas CTOP Naltrindol Nor-binaltorfimina J-113397

Selectivos CTAP ICI-174864
sintéticos NNDT
TIPP
BNTX

Sistema Gi (modulación AMPc)

Efector Gi/o (apertura canal K+)
Go (cierre canal Ca++)

DAMGO ((D-Ala2-MeFen4-Gli(ol)5)-encefalina); DPDPE ((D-Pen2-D-Pen2)-encefalina); DSLET ((D-Ser2-Leu5)-encefalina-Tr);

DADLE ((D-Ala2-D-Leu5-encefalina); CTOP (D-Fe-Cis-Tir-D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH2); CTAP (D-Fe-Cis-Tir-D-Trp-Arg-Tr-Pen-Tr-
NH2); NNDT (N-(CH3)2-(2’6’-CH3)-Tir-Tic-OH); TIPP (H-Tir-Tic-Fen-Fen-OH); BNTX ((E)-7-benzilidenenaltrexona).
 Clasificación de los agentes opioides,
según su relación receptorial.
Agonistas puros Agonistas- Agonistas Antagonistas
antagonistas parciales- puros
AFINIDAD AFINIDAD. AFINIDAD. AFINIDAD.
Y ACTIVIDAD ACTIVIDAD NO ACTIVIDAD
ACTIVIDAD INTRÍNSECA INTRÍSECA INTRÍNSECA.
INTRÍNSECA RECEPTOR k. RECEPTOR Mu (BLOQUEANTES)
ANTAGONISTA INFERIOR A
Mu AGONISTAS
PUROS

Codeína* Butorfanol Buprenorfina* Naloxona*

Dextropropoxifeno* Nalbufina Naltrexona*
Fentanilo* Nalorfina
Meperidina* Pentazocina*
Metadona*
Morfina*
Oxicodona*
Hidromorfona*
Tramadol*
*Agentes comercializados en España
En negrita opioides potentes.
 Clasificación Receptorial de los opioides.
Receptores  Receptores  Receptores 

Morfina +++ + ++
Codeína + + +
Meperidina ++ + +
Metadona +++ + ?
Fentanilo +++ 0/+ 0
Oxicodona +++ + +
Hidromorfona +++ + 0
Tapentadol +++
Buprenorfina ### + -
Pentazocina - ? ##
Nalorfina -- 0 ##
Butorfanol - ? ##
Nalbufina -- ? ##

+ (agonista);
-(antagonista);
-# (agonista parcial)
RESPUESTA CELULAR TRAS LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES OPIOIDES
Acciones fundamentalmente inhibitorias, explican:
Directas: acción analgésica, depresión del centro respiratorio, estreñimiento, etc.

Indirectas (desinhibición de circuitos inhibidores): euforia, náuseas y vómitos.

Principales efectos del estímulo de los receptores opioides

Receptor  (OP3) Receptor  (OP1) Receptor  (OP2)
Analgesia supraespinal Analgesia supraespinal Analgesia supraespinal
Analgesia espinal Analgesia espinal Analgesia espinal
Depresión respiratoria Depresión respiratoria
Euforia Disforia
Alucinaciones
Dependencia Dependencia
Tolerancia Tolerancia Tolerancia
Sedación Sedación
Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos
Motilidad gastrointestinal

Miosis Miosis
Bradicardia Hipotensión Hipotensión
Rigidez muscular
Inhibición diuresis Aumento diuresis
Inhibición Centro apetito

Liberación prolactina Liberación GH Liberación ACTH

Liberación ACTH Inhibición LH Inhibición ADH
Inhibición LH Inhibición testosterona
Inhibición testosterona
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL OPIOIDE

Activación de la proteína Gi

• Inhibición actividad Adenilato ciclasa
(disminución AMPc).
G
D  • Reducción corriente de entrada provocadora de
P actividad eléctrica espontanea.
 
Activación de la subunidad PG
GTP
 • Aumento de salida de potasio (Canal GIRK)
 K+ • Disminución entrada de Ca2+ (Canal N)


AC

ATP AMPc
Ca++ Ca++ INHBICIÓN DE LA LIBERACIÓN
DE NEUROTRANSMISORES
Liberación de
Neurotransmisores AMPc; K+; Ca2+
(GABA, Glu, etc..)



K Activación de la subunidad PG
+
K+ GIRK
K+ Aumento de salida de potasio (Canal GIRK)
Disminución entrada de Ca2+ (Canal N)
HIPERPOLARIZACIÓN
LA IMPORTANCIA ANALGÉSICA DE LOS OPIOIDES SE BASA
EN TRES HECHOS PRIMORDIALES

Disminución niveles de calcio intraneuronal:

Inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores

Aumento salida de potasio de la neurona :

Neurona postsináptica refractaria (hiperpolarizada)

Amplia distribución topográfica de Sistema Opioide endógeno

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Periférico

 Vías, centros y procesos implicados en el proceso nociceptivo.
Corteza PERCEPCIÓN
Somatosensitiva
CPP
Sistema límbico y corteza:
Componente emotivo afectivo.
C. Prefrontal Irritabilidad, miedo, angustia, depresión.

TALAMO Tálamo:
Neoespinotalámico Filtro y procesamiento dolor.
Cíngulo Envío a Corteza.
anterior HIPOTALAMO

Hipotálamo:
Insula Respuestas vegetativas rápidas.
SGPA
Hormonas estrés en dolor crónico

Amígdala RVMB
Vías ARAS:
Descendentes Inquietud,
insomnio
ARAS
MODULACIÓN
Haz Neoespinotalámico: Paleoespinotalámico Estímulos
Componente Cognitivo,
Neurona Fibras Nociceptivos
localiza la intensidad A y C
y duración del dolor.
TERT Sensorial
Primaria
Nociceptores

Haz Paleoespinotalámico:
Componente cualitativo. Médula E
E
de la lesión y respuesta Espinal
antinociceptiva
TRANSMISIÓN CONDUCCIÓN TRANSDUCCIÓN

CPP: corteza Parietal posterior; SGPA: Sustancia Gris periacuedutal; ARAS: Sistema reticular ascendente; RVMB: Región
Ventromedial bulbo; TERT: Tracto Espinoreticulotalámico.
MECANISMO ACCIÓN ANALGÉSICA OPIOIDES

Desde el punto de vista anatomofuncional:

Sistema aferente o ascendente:

Vehiculiza la información nociceptiva desde la periferia hasta los centros de procesamiento
del dolor (sensitivo, emotivo, cognitivo, vegetativo) y un

Sistema eferente o descendente

Controla la entrada y transmisión del impulso nociceptivo a diferentes niveles
(especialmente en asta posterior).

A nivel de los nociceptores

Receptores opioides ,  y  en terminales aferentes primarias,
En procesos inflamatorios se produce un incremento de receptores opioides en
terminales nociceptivas y una liberación de opioides endógenos por parte de los
macrófagos.

Aferentes primarias
Receptores opioides en cantidades importantes.
La estimulación de estos receptores presinápticos frena la liberación de SP (substancia
P), neurokinina A, aspartato y glutamato, responsables de la transmisión del impulso
nociceptivo hasta las neuronas secundarias del asta posterior de la médula.
Tallo espinoreticulotalámico

Neoespinotalámico
Lleva el impulso nociceptivo “rápido” hasta el tálamo, corteza somatosensitiva.
Discrimina la localización, intensidad y duración del dolor.

Paleoespinotalámico
Lleva el componente “lento” del dolor, atraviesa los núcleos talámicos mediales,
conectando con la corteza sensitiva, zonas límbicas, corteza prefrontal y
especialmente la corteza supraorbitaria.
Está relacionado con el componente emotivo-afectivo de la sensación dolorosa
Mecanismos supraespinales de control del dolor

Substancia gris periacueductal cerebro medio (SGPA) y médula rostral ventromedial (RVMB)
nacen vías ascendentes y descendentes encargadas de controlar componentes del dolor.

La SGPA y la RVMB son eslabones de una cadena nociceptiva moduladora que contienen en si
toda la maquinaria necesaria (neuronas, terminaciones y receptores opioides, especialmente
receptores m y k) para producir analgesia.

La SGPA envía una larga proyección de neuronas con diferentes contenidos, aminoácidos
excitatorios, serotonina, somatostatina o neurotensina, a la RVMB y ésta, a su vez, envía una
proyección descendente hacia el asta posterior de la médula.
En la RVMB existen dos tipos de células que controlan la entrada del impulso nociceptivo en el
asta posterior de la médula:
“células off”, control inhibitorio de los impulsos nociceptivos,

“células on”, efecto permisivo o facilitador de impulsos nociceptivos.

A nivel de la RVMB, los opioides inhiben neuronas intercaladas gabérgicas (neurotransmisor

inhibidor), por lo que desinhiben el sistema off. Por otra parte, los opioides inhiben, de forma
directa, el sistema facilitador descendente (sistema on).
La resultante es un doble bloqueo de la entrada nociceptiva.
De hecho, la actividad analgésica de los antidepresivos y del analgésico tramadol, puede ser
secundaria a la activación de estas vías aminérgicas, como consecuencia de inhibir la
recaptación de noradrenalina y/o serotonina.
Modificaciones del estado de ánimo

Estados de euforia, tranquilidad y somnolencia

Acción inhibidora sobre la descarga neuronal del locus coeruleus,
(génesis de sensaciones de alarma, miedo y ansiedad).

Activación de neuronas dopaminérgicas núcleo accumbens.

Disforia
l Activación de receptores . (mas frecuente en ancianos y mujeres sin dolor)

Depresión respiratoria
Afecta más a la frecuencia,
Disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipercapnia
y a la hipoxia.
Los agonistas  (2) ejercen una acción depresora en mayor grado
Los agonistas k carecen de efecto depresor respiratorio.
La depresión es dosis dependiente, máxima por vía iv.
El dolor intenso es el mejor antídoto de la depresión respiratoria
El sueño incrementa la depresión respiratoria.
Los antagonistas, como la naloxona, revierten la depresión respiratoria
Con buprenorfina, la naloxona resulta muy poco eficaz.
Depresión del reflejo de la tos

Efecto directo sobre el centro tusígeno del bulbo raquídeo.

No guarda relación con potencia analgésica, ni con depresión respiratoria.
(dextrometorfano, codeína: acción antitusígena a dosis inferiores a las analgesicas.

Inducción de náuseas y vómitos

receptores Mu por estimulación directa de la zona gatillo del vómito (área postrema
del bulbo raquídeo).
Efectos adversos más frecuentes (40% de náuseas, 15% de vómitos)
A este efecto se produce tolerancia. antipsicóticos controlan estos efectos.

Otros fenómenos neuroexcitatorios

Nistagmo, rigidez muscular, flexión de una extremidad y convulsiones tónico-

clónicas (dosis elevadas)
Los opioides producen miosis (excitación directa del núcleo mesencefálico de
Eddinger-Westphal), que a través del parasimpático inerva la pupila.
Al efecto miótico se produce muy poca tolerancia.

En intoxicación por opioides, junto al coma y la depresión respiratoria, son

patognomónicas la denominadas pupilas puntiformes o en “alfiler”.
Efectos gastrointestinales

Estreñimiento

Acción inhibidora sobre el funcionalismo del aparato digestivo,

- acción vagal y
- estimulación de los receptores opioides Mu del plexo mientérico

Disminución de la motilidad gastrointestinal,

retraso del vaciamiento gástrico
retraso de las contracciones propulsoras intestinales,
aumento del tono antral, válvula ileocecal y del esfínter anal
Indiferencia antes estímulos defecatorios.

Reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas

(efecto indirecto por aumento de secreción de somatostatina)
El estreñimiento es un efecto adverso que hay que esperar y prevenir.
Al estreñimiento no se produce casi tolerancia.

Aumento importante en el tono de la vía biliar y del esfínter de Oddi que,

pese a que puede agravar la sintomatología del cólico biliar, habitualmente no
tiene traducción clínica por su efecto analgésico.
Efectos genitourinarios

Urgencia y dificultades en la micción,

(aumento del tono del músculo detrusor vesical y del esfínter)
Estímulo de receptores Mu y Delta encefálicos y medulares (tolerancia.

Disminución de la contractilidad uterina, (prolongación del parto)

dificultades en la eyaculación (sobre todo tras morfina epidural.

Efectos sobre la piel

Morfina: vasodilatación cutánea (descarga de histamina)

enrojecimiento, sudoración y prurito.
Urticaria que suele observarse en el sitio de inyección.

Este fenómeno no es mediado por los receptores de opioides,

ni bloqueado por la naloxona.
Se observa con morfina y meperidina,
No lo producen la oximorfona, metadona, fentanilo o sus derivados.
Efectos neuroendocrinos

Acción central directa sobre el eje hipotálamo-hipófisis

(Receptores Mu, Delta y Kapa)

A dosis analgésicas carecen de relevancia clínica.

A dosis más elevadas agudas (anestesia),
aumentan prolactina, MSH y GH,
disminuye TSH, FSH, LH y Beta-endorfina.

En administración crónica, (tolerancia), modificaciones no perceptibles.

Sobre la hormona antidiurética (ADH)

activación de receptores Mu: aumento ADH
activación de los receptores kapa: Inhibición ADH.

Efectos Inmunológicos, Variables.

Empleo sin dolor (adicciones o experimentales)

aumentan la sensibilidad a la infección (inmunodepresor)

Pacientes con dolor:

revierten la inmunosupresión inducida por el dolor.
la supresión del opioide, empeora la inmunidad de los pacientes con dolor.
El fenómeno de tolerancia

Estado de adaptación del organismo al medicamento tras la administración repetitiva

del opioide. Se produce una disminución de la duración o de la intensidad de la
respuesta farmacológica, lo que obliga a un incremento de las dosis.

Tolerancia de forma rápida:

Efecto analgésico, euforia o disforia, embotamiento mental, sedación,
nauseas, vómito, efecto antidiurético, antitusígeno, depresión del CR.

No aparece tolerancia:
bradicardia, estreñimiento, miosis, convulsiones, alteraciones de la libido en
el varón, amenorrea en la mujer.

La tolerancia a los opioides es cruzada para un mismo receptor,

Desde el punto de vista clínico,

siempre que se necesita un incremento de la dosis analgésica no estamos ante un
fenómeno de tolerancia, (puede ser secundario a una progresión de la enfermedad).
la tolerancia a los agonistas puros se solventa con incremento de la dosis.

El mecanismo de la tolerancia a los opioides, responde a un mecanismo de tipo

farmacodinámico que puede afectar a nivel receptorial y de los sistemas de
transducción intracelulares.
La dependencia física,

estado de adaptación tras uso prolongado de opioides.

Cuando se suspende la administración del fármaco: síndrome de abstinencia.

Síndrome Displacentero con elementos psicológicos, conductuales y
fisiológicos, generalmente opuestos a la acción del opioide.

Para minimizar el síndrome de abstinencia disminuir la dosis entre un 10 y un 20%

cada dos días hasta la suspensión total.

La dependencia física a los opioides se desarrolla de forma rápida (una semana)

especialmente en uso no medico.

La dependencia física puede acompañarse de adicción, pero no son sinónimos.

La adicción o dependencia psicológica,

Es una enfermedad primaria, crónica, con alteraciones neurobiológicas,

con una base genética, que hace al sujeto más o menos vulnerable a las drogas.

La influencia de factores psicosociales y ambientales influyen en su desarrollo.

Características:
pérdida del control sobre el consumo de la droga;
instauración de una conducta de uso compulsivo;
implicación repetitiva en la búsqueda de la droga (“craving” o avidez)
uso continuado con conciencia del daño sanitario, laboral, social, familiar
se produce también en ausencia de un síndrome de abstinencia.

Existen claras diferencias con el empleo clínico y recreativo de opioides.

El uso de opioides como analgésicos de forma cuidadosa, razonada y supervisada,

causa muy pocos casos de adicción (The Boston Collaborative Drug Surveillance
Project recoge sólo cuatro casos de adicción entre 11,882 pacientes hospitalizados,
sin historia previa de abuso de substancias), existiendo mas riegos en aquellos
pacientes que tenían un hábito previo de abuso de drogas.
Pseudoadicción a opioides

Pacientes mal tratados en dosis y/o en tiempo

(administración de dosis bajas en intervalos más prolongados)

Pacientes con dolores graves o rebeldes que muestran una preocupación por
conseguir el opioide.

Estos pacientes pueden ser vistos como adictos, tanto por el personal sanitario
como por sus propios familiares, lo que además de estigmatizarles les priva del
suministro correcto del analgésico

El tipo de conducta puede confundirnos, pero en estos pacientes la escalada de

dosis está sólo enfocada al alivio del dolor, cuando este se consigue se estabiliza o
disminuye la administración del opioide, no buscan la euforia, consideran la aparición
de efectos adversos y sus consecuencias y aceptan otras recomendaciones de
tratamiento.

Estos hechos nos permite diferenciar al paciente pseudoadicto del que exhibe un
problema de dependencia.
INDICACIONES CLÍNICAS DE LOS OPIOIDES

Indicación fundamental: dolor, de naturaleza moderada o grave, agudo o crónico

independientemente de su etiología.

Procesos dolorosos agudos (3-5 días) es una práctica clínica habitual:

dolor postoperatorio o tras un traumatismo musculoesquelético o visceral.
escasa posibilidad de adicción (menor del 0,1 %).

Infarto de miocardio: morfina (A. elección) por acción analgésica potente, reduce
sustancialmente la angustia y por efectos hemodinámicos (disminuye la demanda
de oxígeno por el miocardio por vasodilatación arterial que reduce la postcarga).

Cuadros dolorosos crónicos del paciente oncológico.

correcta analgesia, calidad de vida.
(escalera analgésica de la OMS, vs ascensor analgésico)

Dolores crónicos no canceroso, empleo justificado por la intensidad del dolor

Antagonistas opioides
tratamientos de deshabituación de drogodependientes(naltrexona)
reversión de los efectos depresores centrales (naloxona) que tienen lugar en las
intoxicaciones por opioides.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS OPIOIDES

La mayoría son consecuencia directa de sus acciones farmacológicas.

Náuseas y los vómitos, pueden presentarse en un 50 % de pacientes, rápidamente

se crea tolerancia a ellos.

Somnolencia y confusión en administración aguda, (tolerancia).

Síndromes similares a los colinérgicos,

(miosis, retención urinaria y, sobre todo, estreñimiento)

El estreñimiento es el efecto adverso más frecuente observado con el uso

continuado de los opioides por lo que es conveniente tratarlo a título preventivo con
dieta, hidratación, e incluso laxantes. NO se produce tolerancia

Se ha descrito amenorrea, tratamiento crónico, (inhibición FSH y LH). En raras

Hipertonía muscular o mioclonías, así como alucinaciones (raras).

Reacciones alérgicas son raras aunque pueden aparecer alteraciones en la piel,

prurito, rash o urticaria, debidas en muchos casos a la liberación de histamina, sobre
todo con meperidina y morfina, o a intolerancia de los excipientes.
Depresión respiratoria
no supera el 1 %, (depende de la dosis, vía de administración, sobre todo
la iv., dela potencia analgésica del opioide, estado del sujeto).
Se produce rápida tolerancia.
El dolor es el mejor antagonista de la depresión respiratoria.
Con los opioides de liberación sostenida, como morfina o fentanilo transdérmico,
la depresión respiratoria es imperceptible.

La sobredosificación
estupor, que puede evolucionar hacia el coma, la aparición de depresión
respiratoria, alteraciones metabólicas secundarias.
El tratamiento: administración de antagonistas opioides, como la naloxona,

“opiofobia”

es el efecto adverso más importante de los opioides

Afecta al personal sanitario, pacientes, familiares y a la propia sociedad.
Falso paralelismo entre las situaciones patéticas observadas con el uso
“recreativo” de los opioides y el empleo clínico de estos agentes.

La falta de formación del personal sanitario no ha sido ajena al fenómeno de la

opiofobia.
AINE; PARACETAMOL

Cecilio Alamo
Catedrático de Farmacología
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.

cecilio.alamo@uah.es
ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS
(AINE)
CONCEPTO
amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas
Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina).

SINONIMIA
AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides
“no narcóticos” o “no opiáceos”
“analgésicos periféricos”,
“analgésicos-antitérmico”

Grupo terapéutico MUY utilizado

(2009: 200 millones de envases: 600 millones de €)

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Antiinflamatorios (dosis mas altas),

Analgésicos, antipiréticos
Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y
Naproxeno 1000 mg/día)

Efectos adversos:
Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.
 CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE
España: > 50
principios activos
• Múltiples grupos químicos
•Distintas vías de
administración
•Diversas formulaciones
• La mayoría son de *
“prescripción”
• Unos pocos, a dosis bajas,
son “sin receta”
• Característica farmacológica
mas importante:
Inhibición de la
síntesis de
Prostaglandinas

*
* Uso restringido **
** Retirados
Para la realización de estos informes se ha utilizado la información sobre facturación de recetas del Sistema Nacional de Salud que gestiona la DGFPS. Esta
base de datos contiene el número de envases dispensados en oficinas de farmacias con cargo al Sistema Nacional de Salud y se nutre a partir de los datos
suministrados por las diferentes Comunidades Autónomas. No incluye por tanto el consumo a cargo de mutualidades (MUFACE, ISFAS, MUGEJU) o de otras
entidades aseguradoras, el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación).
 FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
 Mecanismo de acción AINE
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
 Mecanismo de acción CORTICOESTEROIDES
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal; Protección gástrica
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA
COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rápida)
Se expresa en casi todas las células del organismo.
Funciones más importantes:
Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2);
Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs)

Pero:

Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1)

Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T

COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta);

Fundamental en el proceso de la inflamación
(Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales).

Pero:

Expresión constitutiva en:

tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa
útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio)
Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).
PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON
ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD
Pérdida de H+ Inicia la
Reacción de la COX

C-15 sitio de acetilación

por Acetilsalicílico

Aa diferencial para
COX-1 vs COX-2

Unión A. Araquidónico
Al locus activo de la COX
 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX
Y SU INHIBICIÓN DIFERENCIAL POR LOS AINE O POR LOS COXIB

PGs PGs

COXIB
AINE

AA AA AA

PGs
AINE
AINE
COXIB

AA
AA AA AA
SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA
POR DIFERENTES AINE.

Ketorolaco
Flurbiprofeno
Suprofeno
Ketoprofeno Selectividad COX-1
Indometacina A dosis bajas
A. Acetilsalicílico
Naproxeno
Tolmetin
Ibuprofeno
Fenoprofeno
Zomepirac
Niflúmico
Salicilato sódico Selectividad COX-2>COX-1
Diflunisal Menor de 5 veces
Piroxicam
Meclofenamato
Sulindaco Selectividad COX-2>COX-1
Diclofenaco superior de 5 a 50 veces
Celecoxib
Nimesulida
Meloxicam
Etodolaco
Valdecoxib Selectividad COX-2>COX-1
Etoricoxib superior a 50 veces
Rofecoxib
Lumiracoxib

-6 -4 -2 0 2 4

Log CI80 COX-2/COX-1

 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN
DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB
AINE Inhibidores reversibles y competitivos
Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX

ibuprofeno,
piroxicam,
ácido mefenámico
naproxeno

AINE BIFÁSICOS
Primera fase, inhibición reversible y competitiva
Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX
tiempo dependiente

indometacina,
flurbiprofeno,
ácido meclofenámico,
diclofenaco
paracetamol

AINE Inactivadores irreversibles de la COX

(Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX)

Acetilsalicílico
Salicilatos acetilados
Mediadores químicos de la inflamación

ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA: Clínica del proceso inflamatorio:

Inhibición o modulación de: Calor

Tumor
Ciclooxigenasas.
Moléculas de adherencia al endotelio,
Mediadores quimiotácticos,
Rubor
Actividad neutrófilos y linfocitos.
Dolor
Impotencia funcional
 EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs
1 Efectos gastrointestinales
Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.
2 Efectos renales.
Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).
Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia).
Retención urinaria, Edema, Hipertensión.
Fallo renal crónico.
Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.
Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.
3 Efectos hepáticos.
Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente).
Fallo hepático (menos frecuente).
4 Efectos hematológicos.
Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario).
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).
5 Reacciones de hipersensibilidad.
Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.
6 Efectos sobre el Sistema Nervioso Central.
Cefaleas, estado confusional.
 Efectos gastrointestinales (GI).
Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE.
Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9

Úlcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomáticas)

AINE excluyendo ASS

Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o
perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75).

AINE + AAS:
RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].

Mecanismo de acción

Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal

Componente local
Componente sistémico (más importante)
Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.

Grado de lesividad gástrica:

Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =
aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <
piroxicam* < ketorolaco*
 INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS
PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR

PGI2
(COX-2 ENDOTELIO)
AAS
Dosis
VD Bajas

ANTIAGREGANTE
PLAQUETARIA
Vasodilatación
Vasoconstricción
Plaquetas
Antiagregante + Proagregante
PKA
- COX-1
Ca++
TxA2
AMPc COX-2
IP3
ATP + PIP2
PGI2 TP TXA2
IP
COXIB (COX-1 PLAQUETAS)
+
VC
AINE
PROAGREGANTE
PLAQUETARIA
 Efectos adversos cardiovasculares AINE
Aumento del riesgo aterotrombótico
PGI2 TxA2 (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita)

COXIB aumentan el riesgo de IAM y M. súbita (40%)

Efecto Efecto
protrombótico Normal antitrombótico La mayoría de los AINE no selectivos
(excepto AAS y naproxeno) no inhiben suficientemente
la COX-1 y aumentan el riesgo en uso crónico a dosis
PGI2 Aspirina antiinflamatorias.
(dosis bajas)

Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo

TxA2 Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso
Efecto Efecto intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
protrombótico antitrombótico
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
(especialmente en pacientes con deterioro previo)
COXIB
TxA2 Aumento del riesgo de hipertensión
(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de
IECA)
PGI2
Retención hidrosalina en riñón
Efecto Efecto
protrombótico antitrombótico
 ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)

Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico

Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastrointestinal,

AAS (frecuencia e intensidad máximas);
Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación
retardada) son menos lesivas al estomago.

En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,

AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración
grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %).
Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA
Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide
eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )

Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes).

cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),

Administración: vía oral, rectal y tópica

 DERIVADOS ARILPROPIONICOS

Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos

está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados,
(cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y
estados febriles)

A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,

A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.

METAMIZOL

Uso como analgésico y antitérmico.

dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg)

En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica

No provoca complicaciones hemorrágicas,
Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol
Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),
Agranulocitosis (1,1 casos por millón)
 Paracetamol
Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria.
Principal indicación dolor de intensidad moderada
(eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado)
cefaleas, dolor dental y dismenorrea.
Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide
Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños

Mecanismo de la acción analgésica

acción primordial a nivel del SNC (COX-3 ?) que le diferencia del resto del os AINE.
Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA.

Tolerabilidad digestiva analgésico de elección en Ulcerosos,

Tolerabilidad renal (primera elección en pacientes con nefropatía crónica).
No altera la agregación plaquetaria.
Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños)
Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el
aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina.
El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de
las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular.

Tratamiento
lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,
n-acetilcisteína, que facilita la regeneración del glutation,