RESPUESTA ANTIVIRAL.

Los virus son agentes infecciosos intracelulares obligados y para replicarse necesitan de la maquinaria bioquímica de la
célula anfitriona. Su replicación se produce por ensamblaje de sus partes constituyentes. El virión contiene un genoma de
ácidos nucleicos envuelto en una capa de proteínas (cápside) o membrana (envoltura). El ciclo reproductivo del virus
consta de adhesión, penetración, despojo de la cápside, replicación, ensamblaje y liberación. La replicación vírica
interfiere con la síntesis y función de las proteínas celulares normales, llevando a la lesión y muerte de la célula infectada.
La defensa inicial frente a la invasión viral es la integridad de la superficie del cuerpo: para que un virus infecte a su
anfitrión debe superar barreras químicas como el pH ácido, enzimas proteolíticas, bilis. Las secreciones respiratorias son
ricas en colectinas como Surfactante A (SP-A) y Surfactante D (SP-D), las cuáles se unen a glúcidos y neutralizan la entrada
de virus. El virus de la gripe presenta una hemaglutinina altamente glicosilada, que puede ser reconocida por colectinas.
Otras familias de péptidos antimicrobianos con actividad antiviral son las defensinas y catelicidinas. La defensina α y la
catelicidina LL-37 las producen células epiteliales y los neutrófilos en respuesta a la infección, y tienen un amplio espectro
de actividad antiviral directa.

Los efectos antivirales innatos clave son los interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β) y los linfocitos citolíticos naturales (NK).
Algunos receptores de la inmunidad innata son capaces de reconocer material genético de microorganismos patógenos,
con lo que se envían señales para que se sinteticen interferones de tipo I, cuya acción más importante es inhibir la
replicación viral. El término interferón deriva de la capacidad de estas citocinas para “interferir” con la propagación viral.
La activación del sistema del IFN es la defensa más importante para contener la infección viral. Hay tres familias
importantes de IFN:
-Tipo I (múltiples subtipos de IFN-α y un subtipo de IFN-β).
-Tipo II (IFN-γ).
-Tipo III (IFN-λ1, IFN-λ2 e IFN-λ3).
Los interferones más importantes en la defensa antiviral son el IFN-α y el IFN-β. Las células dendríticas plasmocitoides son
la fuente principal de IFN-α, pero también los fagocitos mononucleares. El IFN-β lo producen los fibroblastos y otros tipos
celulares.
Los receptores tipo RIG y los receptores de tipo Toll citosólicos anclados en endosomas (TLR-3, TLR-7, TLR-8 y TLR-9),
reconocen ácidos nucleicos virales e inician vías de transmisión de señales que activan el factor de transcripción IRF
(Factor Regulador del Interferón), lo que induce la expresión de los genes del IFN-α e IFN-β. El ARNbc se forma como
parte de la replicación/transcripción de los virus ARN. Como los mamíferos tienen un genoma de ADN, no se produce
ARNbc durante la transcripción del ARNm, en consecuencia, el ARNbc es un signo de replicación viral… al menos eso se
creía. Ahora sabemos que se forma ARNbc en eucariotas como parte del proceso que controla la actividad del ARN
mediante ARN interferente pequeño que es bicatenario. El ARN pequeño de interferencia (ARNip) es una clase de ARNbc
altamente específico para la secuencia de nucleótidos de su ARNm diana, interfiriendo con ello con la expresión de su gen
respectivo. Las células de los mamíferos tienen por lo tanto, un mecanismo intrínseco para reconocer y degradar ARNbc.

Cuando los interferones tipo I son sintetizados, se unen a sus receptores presentes en otras células, y envían señales que
inducen la expresión de genes que tienen diferentes efectos en la respuesta antiviral:

- Los genes inducidos por IFN-α/β son la proteína cinasa de serina/treonina activada por ARN bicatenario (PKR), que
bloquea la traducción y síntesis de proteínas virales al fosforilar e inhibir el factor de inicio eucariótico (eIF-2α).
- La 2´5´oligoadenilato sintetasa que es inducida por ARNbc, activa específicamente una endonucleasa (ARNasa) que se
encarga de degradar el ARNm viral.
- Otro inhibidor de la transcripción es la proteína Mx, activa sobre distintos virus ARN, sobre todo el virus de la gripe. Las
proteínas Mx son GTPasas que se multimerizan e inhiben el ensamblaje del virión.

Además de inhibir directamente la replicación viral, los IFN activan macrófagos y linfocitos NK, y potencian su actividad
antivírica. La protección contra virus también se debe a la activación de vías intrínsecas de muerte apoptósica en las
células infectadas. El IFN-α se utiliza en la clínica como fármaco antivírico en el tratamiento de la hepatitis B y C.
-ACCIONES BIOLÓGICAS DE LOS INTERFERONES DE TIPO I.

Los IFN tipo I los producen células infectadas por virus en respuesta a señales intracelulares de los TLR y RIG. Los IFN tipo I se
unen a receptores situados en células vecinas no infectadas y activan vías de señalización que inducen la expresión de genes que
promueven un estado antiviral.

LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES.

Las células NK provienen del mismo precursor hematopoyético que el resto de los linfocitos T, pero no expresan el
receptor de célula T (TCR). En sus membranas expresan CD16+, CD56+ y CD94+; diferenciándolas de las células T que
siempre son CD3+ y CD16-. Se localizan principalmente circulando en sangre y en el bazo, rara vez en otros tejidos.
Secretan perforinas y granzimas, importantes ante infecciones virales y ante células tumorales.
Estas células presentan receptores codificados en línea germinal que distinguen células infectadas por microorganismos
patógenos de las células sanas. En general, los receptores activadores reconocen ligandos presentes en células infectadas
o estresadas. La mayoría de los receptores activadores NK comparten la característica común de poseer en sus colas
citoplasmáticas, una estructura llamada Motivos de Activación basados en el Inmunoreceptor de Tirosina (ITAM) que
participan en la transmisión de señales que promueven la muerte de la célula diana y la secreción de citocinas.
Las células NK expresan las moléculas Fas-L (CD178), capaces de detectar la presencia de Fas (CD95) en la célula diana, y
con ellos activan la vía extrínseca de la apoptosis. La ausencia de moléculas MHC-I en la superficie de la célula diana, es
consecuencia de una infección viral o desarrollo tumoral, y es un estímulo suficiente para activar a las células NK. Las
células NK expresan CD16 ó FcγRIII, receptor activador bioquímico que se une a la porción Fc de la IgG, que han
recubierto a células. Como resultado de ello, CD16 genera señales activadoras y los linfocitos NK pueden matar a las
células infectadas que están cubiertas por anticuerpos. Este proceso se le conoce como citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos.
Otro receptor activador es NKG2D, lectina de tipo C que se une a sus ligandos MIC A y MIC B. Estos ligandos se expresan
en células sometidas a estrés y células tumorales. Al reconocer MIC A y MIC B con NGD2D, los NK se activan y destruyen a
las células tumorales o sometidas a estrés.
Durante las primeras horas de una infección viral, los linfocitos NK se expanden por la acción de IL-12 e IL-15, y destruyen
a las células infectadas que han perdido la expresión de MHC-I. Además, los NK sintetizan IFN de tipo II (IFN-γ) que activa
la oxidasa del fagocito y la iNOS del macrófago, aumentando los mecanismos microbicidas de los fagocitos. Cuando los NK
se activan, la exocitosis de sus gránulos libera perforinas que generan poros en las células infectadas, y secretan
granzimas que inician vías de señalización que culminan en la apoptosis de la célula diana.

Jesús Ortega Luis.