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FÁRMACOS BRONCODILATADORES músculo liso, y el 90% se encuentran en

las paredes alveolares. Las glándulas sub-


mucosas tienen un 10% de receptores β1
INHALADOS siendo el resto β2. También se encuentran
en el endotelio vascular5.
Básicamente este sistema, incluido en la
M.Á. Cabezudo Hernández, C. Álvarez Álvarez, F. Carro del Camino
membrana celular, comprende el receptor
y J.L. García Martínez.
β, la unidad catalítica de la enzima ade-
Servicio de Neumología II. Instituto Nacional de Silicosis. Hospital Central de Asturias. Oviedo
nilciclasa, que convierte el sustrato ade-
nosina trifosfato (ATP) en 3’-5’AMPc, y una
proteína reguladora, fijadora de nucleóti-
dos (GP) por su subunidad α, dispuesta
Introducción nucleótidos cíclicos adenosín monofosfa- funcionalmente entre los dos primeros y
to (AMP) y guanosín monofosfato (GMP). que es regulada por nucleótidos de gua-
La prevalencia de las enfermedades pul- nina como guanina trifosfato (GTP)4,6.
monares que cursan con obstrucción de
vías aéreas afecta a alrededor del 12% de Receptores adrenérgicos
la población general. Para su tratamiento Receptores muscarínicos
Los receptores de las aminas adrenérgicas
se requieren complicados regímenes tera-
son de dos diferentes tipos: receptores α
péuticos que en algunos casos pueden lle- En 1980 los receptores muscarínicos son
y β.
gar a alterar los hábitos de vida del pa- divididos en dos subtipos, basándose en
ciente, comprometiendo al mismo tiempo la alta (M1) y baja afinidad (M2) por el an-
la correcta adherencia, punto fundamen- Receptores α tagonista pirenzepina. Ocasionalmente,
tal para alcanzar el éxito de todo trata- como antagonistas selectivos, los recep-
Los receptores α-adrenérgicos son proteí-
miento. La terapia inhalada mejora por lo tores M2 son posteriormente subdivididos
nas de membrana relacionadas con la con-
general los valores de cumplimiento1. en M2, M3, y M4. En el pulmón, los recep-
tracción del músculo liso bronquial. En el
tores muscarínicos están presentes en el
hombre sólo en el caso de existir enfer-
músculo liso de las vías aéreas y en los
medad bronquial o exposición a endoto-
Aspectos farmacológicos xinas puede aparecer respuesta bronco-
nervios que controlan dicho músculo. Tam-
bién están localizados en epitelio (M1 y M3)
El músculo liso bronquial está controlado constrictora α-adrenérgica. Se localizan en
y glándulas (M3). Donde hay más cantidad
por el sistema nervioso autónomo; el es- pequeña cantidad en los bronquios y en
es en la parte inferior de la tráquea y bron-
tímulo parasimpático provoca bronco- alta densidad en los bronquiolos. Están
quios gruesos, disminuyendo su número
constricción, y la acción del simpático cau- también en las glándulas submucosas, es-
al progresar hacia el alveolo. Predominan
sa broncodilatación, aunque puede (al timulando su secreción; facilitan la libe-
los M2 y M3, aunque el 50%-80% son M2.
menos teóricamente) producir bronco- ración de histamina y otros mediadores,
Los M3 se unen a la fosfolipasa C, vía per-
constricción. por lo que se ha sugerido que pueden lo-
tussis toxina proteína (GTP-ligada a pro-
El estímulo del parasimpático se realiza a calizarse en los mastocitos2.
teína reguladora). La activación de la fos-
través de vías anatómicas precisas proce- Se clasifican dependiendo de la selectivi-
folipasa C cataliza la formación de inositol
dentes del vago y cuyas terminaciones ner- dad por los antagonistas específicos en α1
trifosfato y diglicerol, y por activación de
viosas liberan acetilcolina, pero no hay da- y α2. Los α1 actúan a través del aumento
las proteinkinasas de la membrana fosfo-
tos que demuestren la existencia de de los niveles de calcio intracelular y en
lípida se produce fosfatidilinositol 4,5-di-
terminaciones nerviosas simpáticas que algunos casos aumentan la hidrólisis del
fosfato. La unión del receptor M3 con el
canalicen el estímulo adrenérgico. fosfoinositol; los α2 inhiben la actividad
inositol trifosfato ha sido demostrada en
Los efectos del sistema nervioso autóno- adenilciclasa y disminuyen los niveles de
todas las especies, incluyendo el músculo
mo sobre la célula muscular lisa se reali- AMPc intracelular3.
liso bronquial humano. El receptor M2 pue-
zan a través de la liberación de sustancias
de protagonizar una inhibición de la ade-
químicas que se denominan “mediadores”.
nilciclasa vía pertussis-sensible G proteína
El mediador del parasimpático es la ace- Receptores β
(Gi). Aunque los M2 no juegan un papel im-
tilcolina y el correspondiente al simpático
El receptor β-adrenérgico es un miembro portante en la contracción del músculo
son las catecolaminas. Cuando estos me-
de la familia de receptores 7-transmem- liso, sí que pueden inhibir la relajación del
diadores alcanzan la célula muscular lisa
brana, codificado por un gen en el cro- mismo, que requiere la activación de la
actúan sobre receptores de membrana es-
mosoma 5. Han sido clasificados en β1, β2 adenilciclasa7 (fig. 1).
pecíficos, los cuales a su vez generan mo-
y β3, clásicamente identificados en cora- Los niveles intracelulares de AMP y GMP
dificaciones en la concentración intrace-
zón, músculo liso de vías aéreas y tejido controlan los movimientos del calcio a tra-
lular de unos segundos mediadores: los
adiposo4. En el pulmón, la mayoría son vés de la membrana celular, provocando
tipo β2 y sólo un 25%-30% son tipo β1 o el AMP la relajación y el GMP la contrac-
β3. Estos receptores se extienden de trá- ción de la célula muscular lisa; por tanto,
Medicine 2002; 8(76):4087-4090 quea a bronquiolos, localizándose en el podemos lograr la broncodilatación por

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)

las vías aéreas de pequeño calibre, sino


también de otras localizaciones, aumen-
Parasimpático Simpático tando los efectos colaterales 12. Sin em-
bargo, esta hipótesis no ha podido ser
comprobada, al menos para las dosis ha-
Vago
bituales, no debiendo descartarse en las
Estimulante α Estimulante β circunstancias que, por administración in-
Acetilcolina correcta del inhalador, no se alcanzan los
efectos deseados, conduciendo inevita-
Receptor α Receptor β blemente a una excesiva dosificación para
Receptor muscarínico Inhibición Estímulo lograr una broncodilatación efectiva que,
Guanilciclasa Adenilciclasa cuando sucede, podría ser debida a la ele-
vación de la concentración sistémica del
5 AMP
β-estimulante más que a su acción tópica,
5 GMP
hecho que inevitablemente depara riesgo
de efectos colaterales13.
Fosfodiesterasa Fosfodiesterasa Los β2 estimulantes de acción corta, como
salbutamol y terbutalina, tienen una ca-
GTP GMP AMP ATP dena larga, hidrofílica, que accede al sitio
activo de los β2 receptores, en contacto di-
recto con el compartimento extracelular;
Contracción Relajación de ahí que su acción sea inmediata. Por
el contrario, su tiempo de residencia en
este compartimento es limitado, y rápi-
damente se reequilibra, resultando una ac-
Fig. 1. Regulación de la musculatura lisa bronquial por el sistema nervioso autónomo.
ción de 4-6 horas.
Los β2 de larga duración, como el formo-
terol, deben su acción prolongada a su na-
dos vías: a) Elevando los niveles de AMP, El descubrimiento de los receptores beta- turaleza lipofílica, por lo que acceden a la
ya sea por estímulo de la adenilciclasa, o 2 adrenérgicos lleva a desarrollar molé- membrana celular en forma de depósito,
por inhibición de la fosfodiesterasa, y b) culas derivadas del isoproterenol, por sus- dependiendo el tamaño de éste y de la do-
Reduciendo los niveles de GMP por blo- titución o reposición de grupos hidroxilo, sis administrada, y desde ahí acceden al
queo de los receptores muscarínicos. que aunque no desprovistas totalmente de sitio activo del receptor. Así, con dosis de
Según esto podemos distinguir tres tipos efectos sobre los receptores beta-1, son 6, 12 y 24 µg, se logra broncodilatación
de broncodilatadores: estimulantes selectivos de los beta-2. La por espacio de 8, 10 y 12 horas4.
1. Estimulantes de la adenilciclasa: fár- administración por vía inhalatoria es la El salmeterol es esencialmente lipofílico
macos adrenérgicos; única que parece totalmente desprovista (10.000 veces más que el salbutamol), e in-
2. Inhibidores de la fosfodiesterasa: teo- de efectos sobre receptores beta-110. teracciona con la membrana celular en me-
filinas. Según los radicales de la cadena amina la- nos de un minuto tras su administración;
3. Bloqueadores de los receptores mus- teral, se clasifican como: a) Resorcinas: difunde lateralmente en el fosfolípido de
carínicos: atropina y derivados8. metaproterenol, terbutalina, fenoterol; b) membrana y se une por su tendencia hi-
De estos tres tipos sólo los fármacos adre- saligeninas; salbutamol, carbuterol; c) de- drófoba dentro de la cuarta región trans-
nérgicos y los derivados de la atropina son rivados de la feniletanolamina, de acción membrana del β2 receptor llamada exosita
utilizados por vía inhalatoria. prolongada: formoterol y salmeterol, y d) (aminoácido 149-158). La unión con la exo-
otros: procaterol, reproterol, clembuterol. sita previene la disociación de la molécula
Los β2 estimulantes pueden ser adminis- del receptor. La saligenina principal del sal-
Clasificación de los trados por inhalación, con mucho mayor meterol es quien “engancha o desengan-
broncodilatadores inhalados efecto bronquial y con muy pocos efectos cha” con el sitio activo del receptor, por la
colaterales, ya que alcanzan directamen- charnière (gozne) principal, flexión que ro-
Broncodilatadores adrenérgicos te a los receptores β2 distribuidos por todo dea al átomo 0 en la cadena lateral, man-
el árbol bronquial, de forma inmediata y teniendo una gran concentración indepen-
En 1940 Konzet sintetiza la isoprenalina sin efectos sistémicos. Por este motivo en diente de la duración de la acción; este
o isoproterenol, de 2 a 10 veces superior muchos países es el tratamiento de elec- proceso de translocación es lento y tarda
a la adrenalina, pero por tratarse de una ción en las enfermedades obstructivas, más de 30 minutos14.
catecolamina es catabolizada por la cate- como el asma bronquial11. La vía inhala-
col-O-metiltransferasa y su acción es muy toria no está desprovista de una absorción
Acciones
corta. Para obviar este problema O. Tho- sistémica por vía digestiva o incluso a tra-
ma sintetiza la orciprenalina (resorcinola- vés de la mucosa bronquial, por la cual se Los efectos de los β2 estimulantes se pue-
mina) no degradable por la COMT9. alcanzarían no sólo los receptores β2 de den resumir en estos puntos:

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FÁRMACOS BRONCODILATADORES INHALADOS

1. Relajación del músculo liso bronquial. cide con mayor frecuencia en los sujetos res β2 existentes en el músculo estriado,
2. Inhibición de la liberación de media- con PaO2 más alta. La inducción de hipo- careciendo de otra significación. Es más
dores por mastocitos, basófilos, macrófa- xemia no está clara y puede que esté re- frecuente cuando se utilizan dosis de 5 mg
gos y eosinófilos. lacionada con el alivio de la vasoconstric- que cuando se utilizan 2,5 mg y habitual-
3. Aumento del transporte mucociliar. ción pulmonar hipóxica o con el aumento mente desaparece con la administración
4. Supresión de permeabilidad y edema. exagerado de la ventilación en relación prolongada, sin que ello implique el de-
5. Inhibición de neurotransmisión coli- con la perfusión18. sarrollo de tolerancia al fármaco desde el
nérgica. punto de vista de sus efectos como bron-
6. Estimulación de células epiteliales: a) Tolerancia o desensibilización del re- codilatador.
Aumento de secreción de iones y agua en ceptor β. Asociada con la activación del
el interior de las vías aéreas, y b) Aumento receptor β, está la desensibilización del re- Hipopotasemia. Sobre todo por β2 esti-
de liberación de factor relajante derivado- ceptor β como autorregulación. Este pro- mulantes de larga accíón4.
epitelial. ceso opera como un mecanismo de segu-
7. Disminución de la hiperreactividad de ridad para prevenir la hiperestimulación
las vías aéreas. de los receptores frente a una excesiva ex- Broncodilatadores
El más importante de estos efectos es pro- posición a estimulantes β. Los mecanis- anticolinérgicos
bablemente la relajación del músculo liso mos por los que ocurre esto consisten en
bronquial, pero los otros efectos pueden tres procesos: a) desunión de los recepto- Probablemente sea no sólo la primera te-
también contribuir a la acción antiasmá- res a la adenilciclasa; b) desaparición de rapéutica eficaz conocida del broncoes-
tica de los β2 estimulantes cuando se dan la superficie de los receptores desunidos, pasmo, sino también la primera droga em-
de forma profiláctica o regularmente. De- y c) fosforilización de los receptores de- pleada en terapéutica inhalatoria. La
safortunadamente es difícil evaluar el sig- saparecidos de la superficie4. atropina ejerce un efecto antagonista de
nificado clínico de otros efectos, pero los Con el fenoterol y terbutalina se ha podi- los receptores muscarínicos, produciendo
β2 estimulantes no son solamente bron- do comprobar taquifilaxia o tolerancia, su- por tanto relajación del músculo liso bron-
codilatadores15. poniéndose que su mecanismo íntimo se- quial e intestinal, taquicardia, inhibición
Su potencia broncodilatadora, a las dosis ría una tolerancia de los receptores beta de la secreción salivar, bronquial, lacrimal
equivalentes y en sus tiempos de acción a la administración prolongada de sus es- y sudorípara, determinando midriasis y
(corta o larga duración), es equiparable timulantes. La tolerancia afecta más a la trastornos de la acomodación. A pesar de
para todos ellos tanto en asma como en duración de los efectos que a su magni- que la dosis productora de broncodilata-
EPOC16. tud. Aunque clínicamente se considera un ción es la décima parte de la que deter-
fenómeno raro, debe ser tenido en cuen- mina reducción de la salivación y 36 ve-
ta, ya que cuando aparece inevitablemente ces menor que la inductora de taquicardia,
Efectos secundarios
conduce a la utilización exagerada del fár- su efecto inferior al isoproterenol y de apa-
maco, aumentando la posibilidad de efec- rición más tardía, junto con las modifica-
Periódicamente, como un efecto “guadia- tos adversos. Es evidente la existencia de ciones inducidas sobre la secreción bron-
na”, se les señala como causa de mortali- tolerancia cruzada entre los diferentes ago- quial, la hicieron caer en desuso.
dad; como se ha podido comprobar nistas β, por lo que en tales circunstancias Sus derivados, metilnitrato de atropina,
recientemente en estos casos, sus con- debe suspenderse su administración por bromuro de ipratropio, oxitropio y fluo-
centraciones en plasma son 2,5 veces su- un período no inferior a 15 días, al cabo tropio, mantienen las propiedades bron-
periores a los normales17. del cual se recuperan los efectos primiti- codilatadoras de la atropina, pero son poco
vos4. absorbidos por las membranas celulares,
Trastornos del ritmo cardíaco. La sobre- por lo que están libres de efectos signifi-
dosificación, dado que la vasodilatación Broncoconstricción paradójica. La bron- cativos colaterales extrapulmonares. El
producida por estímulo de los receptores coconstricción paradójica tras administra- bromuro de ipratropio es el más utilizado
β2 actúa sobre los barorreceptores, induce ción de estimulantes adrenérgicos también en clínica. Aunque es activo por cualquier
taquicardia y extrasistolia. es considerada como un hecho poco fre- vía, la menor concentración plasmática al-
El efecto de los propelentes hidrocarbo- cuente, si bien algunos autores la refieren canzada y la mayor selectividad para los
nados, utilizados en los inhaladores pre- en un 29% de los casos seguidos espiro- efectos bronquiales (la broncodilatación se
surizados, ha sido también involucrado en métricamente, tras la administración de logra con concentraciones plasmáticas 285
la génesis de arritmias, si bien se estima isoproterenol por vía inhalatoria. veces más bajas que los efectos secunda-
que la dosis necesaria para ello sería la de rios) han hecho que la vía inhalatoria sea
una inhalación en cada respiración durante Temblores musculares. Un efecto fre- la única utilizada, habiéndose comproba-
12 a 24 respiraciones consecutivas. cuente (35%-49% de los casos) al que do que, a las concentraciones plasmáticas
en ocasiones se concede exagerada im- con que se produce la relajación de la mus-
Hipoxemia. El descenso de PaO2 no ocu- portancia es la aparición de temblores culatura bronquial, no existe inhibición de
rre siempre y cuando aparece oscila entre musculares, generalmente distales y de la actividad ciliar ni reducción de la se-
los 4 y 18 mmHg. Sólo tiene importancia pequeñas oscilaciones, asociados a la ad- creción bronquial.
si sucede en sujetos con hipoxemia pre- ministración de terbutalina, sobre todo por El bromuro de ipratropio broncodilata más
via y, por el contrario, parece ser que in- vía oral. Se debe al estímulo de recepto- gradualmente que el salbutamol; produce

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (III)

el 50% de su efecto broncodilatador en 3 TABLA 1


minutos, y el 80% en 30 minutos; consi- Fármacos disponibles, en forma de cartucho presurizado, polvo seco o solución para nebulizador
y dosis habituales
gue su máximo efecto entre 1-2 horas. Se
liga a receptores colinérgicos con más in- Nombre genérico Cartucho Polvo Solución para
presurizado seco nebulización
tensidad que la atropina, por lo que el
efecto broncodilatador es más sostenido. Agonistas β2
Cuando se compara en asma con los β2- Salbutamol
Terbutalina
2 mg/6h
0,5 mg/6h 0,5 mg/6h
10 mg/6h
5 mg/6h
estimulantes, el β2 muestra más bronco- Procaterol 20 mg/8h
Salmeterol 0,5 mg/12h 0,5 mg/6h
dilatación en las primeras 2-3 horas post- Formoterol 0,12 mg/12h 0,12 mg/12h
administración. Cuando se combinan
Anticolinérgicos
producen gran broncodilatación. Bromuro de Ipratropio 0,04 mg/6h 0,04 mg/12h 2,5 mg/6h
El bromuro de ipratropio protege en el Asociaciones
asma inducida por el ejercicio e inhalación Fenoterol + 0,1 mg + 0,25 mg +
de metacolina y otros agentes provoca- Bromuro de Ipratropio 0,04 mg/6h 0,12 mg/6h
Salbutamol + 2 mg +
dores. Los antimuscarínicos pueden ser Brorumo de Ipratropio 0,04 mg/6h
más útiles en pacientes mayores, ya que
la sensibilidad de los receptores β2 decli-
na con la edad, mientras que la hiperres-
puesta anticolinérgica permanece intacta. tienen efectos favorables sobre la compo- 6. Díez Jarilla JL, Fernández Gutiérrez B. Receptores adre-
nérgicos en el asma bronquial. Arch Bronconeumol
En monoterapia parece ser el más efecti- sición y secreción del moco bronquial, ace- 1992;28:286-95.
vo broncodilatador cuando el broncoes- lerando el transporte mucociliar18. 7. Fryer AD, Jacoby DJ. Muscarinic receptors and control
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En las crisis de asma, cuando se utiliza en Las dosis terapéuticas distan tanto de 9. Tallón Moreno R, Fernández García JJ, Durán Quintana
sistema de nebulización, es tan efectivo aquellas con efectos secundarios que pue- JA, Tallón Cantero R. Bases farmacológicas de la medica-
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broncodilatador, sino que los β2-estimu- tilación/perfusión inherente a toda bron- of the lung. Am Rev Respir Dis 1978;118:987-95.
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mercial) se puede apreciar un incremento Kottakis J, et al. Rapid onset of bronchodilation in COPD: a
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