Injuria celular

Clase 3 (21-06-18)

INFLAMACIÓN

Pregunta 1: “dolor inflamatorio”

En la génesis del dolor inflamatorio participan:
a) Compresión mecánica de las terminaciones nerviosas (SI)
b) Éstasis sanguíneo (NO, no tiene relación con el dolor, por lo menos no de forma
directa)
c) Baja local de pH (SI)
d) Liberación de bradiquininas (SI)
e) Liberación de prostaglandinas (SI)
f) Liberación de epinefrina/adrenalina. (NO)

¿Qué debería participar en el dolor inflamatorio?

- Liberación de bradiquinina.
- Liberación de prostaglandinas.
- Baja local del pH, o sea una acidez local, sí produce dolor.
- Compresión mecánica de las terminaciones nerviosas.

¿Por qué hay compresión mecánica de la terminaciones nerviosas?

La liberación del exudado, que produce el edema local, el cual comprime las
terminaciones nerviosas sensitivas, y al comprimirse se produce dolor.

El dolor inflamatorio tiene varios componentes:

- La compresión de las terminaciones nerviosas sensitivas, que claramente la
produce el edema o la acumulación de exudado.
- Sustancias químicas que producen dolor como la bradiquinina, la histamina (a nivel
local también produce dolor), prostaglandinas.

Recordemos que la respuesta inflamatoria es una respuesta loca, una respuesta tisular, y
la inflamación aguda tiene los llamados 4 puntos cardinales (en la actualidad son 5 puntos
cardinales): Dolor, calor, rubor, tumor esos son los 4 puntos cardinales de la inflamación,
todos son locales, o sea en el foco inflamatorio, recordemos que la inflamación es una
respuesta tisular, el tejido responde con inflamación, por ejemplo la cavidad oral ya sea la
mucosa, ya sea la encía y también podemos tener inflamación en otro lugar, ya sea en el
corazón, en el riñón, en el cerebro, en el pulmón, extremidades superiores e inferiores,
etc. Pero la respuesta inflamatoria es loca.

Y existe un quinto punto cardinal hoy en día que sería la impotencia funcional local, la cual
se refiere a que no se pueden realizar las funciones normales o fisiológicas. El tejido
inflamado pierde función, en ese momento no se puede realizar la función que
corresponde. Por ejemplo si esta inflamada la cavidad oral, entonces las funciones a ese
nivel están disminuidas, como por ejemplo la masticación, la deglución.
Si es el hígado que se inflama no puede cumplir sus funciones de producir proteínas, el
metabolismo se ve alterado.
Si el riñón esta inflamado, no puede filtrar. Si el corazón esta dañado le cuesta la
contractibilidad, le cuesta eyectar la sangre, etc.
Cada punto cardinal tiene su mecanismo fisiopatológico, referido a cómo se producen.

Para el dolor entonces tenemos distintos mecanismos para producirlos.

La histamina en el foco inflamatorio, la produce o la libera el mastocito, que es una célula
que indudablemente esta en todos los tejidos, en la encía, estómago, hígado, riñón,
cerebro, etc.

Entonces cuando ocurre un proceso inflamatorio, se estimula el mastocito y es incitado a

liberar la histamina, la que tiene funciones de provocar dolor, pero también tiene otra
gran función que es mas conocida, que es producir contracción de la célula endotelial.

La célula endotelial, en la mayoría de los casos se supone que tenemos capilares

continuos, la mayor parte de nuestros tejidos tiene capilares continuos. Existen también
capilares fenestrados (ej. Riñón) y capilares sinusoidales (ej. Hígado). Pero la mayoría de
nuestros capilares son continuos, o sea son impermeables a las proteínas, no dejan salir
las proteínas, estas están encerradas en el medio intravascular.

Entonces, que hace la histamina? Contrae a la célula endotelial, provocando que ésta se
achique, y si se achica, las células se separan. Por lo tanto, al momento de la contracción,
se produce un aumento de la permeabilidad vascular.

Ese mecanismo es el más conocido de la histamina, el cual es el mecanismo más

importante de aumento de permeabilidad vascular, y como aumenta la permeabilidad
vascular, se produce salida de plasma hacia el intersticio.

En la inflamación aguda hay varias cosas, la vasodilatación corresponde a un aumento del

diámetro de los vasos sanguíneos, si eso fuera una vénula o una arteriola eso seria una
vasodilatación. La vasodilatación o la vasoconstricción existe gracias al musculo liso
vascular.

Pero con respecto a la histamina no es una vasodilatación (o vasoconstricción), porque

eso es actuar en el musculo liso vascular, y lo que nosotros estamos diciendo es que la
histamina está actuando a nivel de las células endoteliales, está contrayendo a la célula
endotelial, y lo produce de forma transitoria. Produce GAPS o uniones entre las células
endoteliales, son GAPS transitorios de muy corta duración, entonces cuando hacen eso, es
claro que el líquido que esta ahí que es el plasma sale al exterior.
El líquido intravascular (plasma) que es rico en proteínas sale y se acumula, ese líquido ahí
afuera no tiene el mismo nombre, porque el plasma por definición es el líquido
intravascular, el líquido que esta al interior de los vasos sanguíneos. No se llama líquido
intersticial (LIS) por que no es líquido normal. Ese líquido que sale fuera se llama
EXUDADO.

El exudado se forma a partir del plasma, adentro se llama plasma, afuera se llama
exudado, cuya característica es ser un líquido con una alta concentración de proteínas.

Si comparamos la concentración de proteínas del exudado versus la concentración de

proteínas que tiene el plasma será igual o diferente?

Porque con respecto al sodio es igual, la glucosa es igual, pero proteínas es igual o
distinto? No es la misma concentración de proteínas, el exudado tiene menor
concentración de proteínas. Plasma es más rico en proteínas.

¿Por qué es diferente? Porque si uno lo piensa, el líquido que está adentro, debería ser el
mismo que esta afuera, pero no lo es.

Durante la vasodilatación, que esta presente en la inflamación aguda, yo tengo exudado.

En la inflamación crónica NO. Además en la aguda tengo vasodilatación, entonces aquí lo
que sucede es que aumenta el contenido de sangre, entonces hay una presión que se
altera, que es la presión hidrostática. Fisiológicamente las que son responsables del
intercambio de líquido en la condición normal, son varias, pero las más importantes son la
presión hidrostática capilar y la presión oncótica de las proteínas del plasma.

La presión hidrostática, fisiológicamente saca el liquido, produce filtración y la presión

oncótica produce reabsorción.

En teoría, la filtración con la reabsorción son más o menos iguales. No exactamente igual,
la filtración le gana un poquito a la reabsorción, eso es lo normal. Pero el líquido que sale
y el liquido que entra o que se devuelve al compartimento vascular, cómo sale o como
entra? Sale y entra sin proteínas, solamente se filtra y se reabsorbe agua, electrolitos,
puede ser también un fármaco, la glucosa, la urea, etc.
Pero lo que no sale ni entra son las proteínas, por filtración o por reabsorción. Siempre
que filtremos o reabsorbamos las proteínas no sales y tampoco entran, pero sí el agua,
porque la filtración ocurre por el endotelio y este es impermeable a las proteínas (no
pueden salir y volver del compartimento intravascular).

En la inflamación, al haber una vasodilatación (mayor diámetro de los vasos sanguíneos),

se acumula mas sangre en ese lugar y la presión hidrostática capilar aumenta.

En la inflamación, que es un fenómeno local, la presión oncótica disminuye, respecto de lo

normal y la hidrostática sube.
Si la hidrostática sube, significa que los vasos sanguíneos en la inflamación filtran mas que
lo normal, si están vasodilatados, aumenta la filtración con respecto a lo normal, o sea le
sale más líquido filtrándose y al estar la presión oncótica disminuida de esta devolviendo
menos líquido.

En la inflamación yo tengo 2 fenómenos, en primer lugar; aumento en la permeabilidad

vascular, por lo tanto se produce exudación. ¿Por qué lugares? Por los que aumentó la
permeabilidad vascular. Pero también tengo aumentada la presión hidrostática capilar (y
disminuida la presión oncótica de las proteínas del plasma). Es claro por que aumentó la
presión hidrostática capilar, porque se vasodilató, aumento la cantidad de sangre en el
vaso sanguíneo.

La presión oncótica disminuye a nivel local, porque salen las proteínas, se pierden a nivel
local.

En forma simultanea en el proceso inflamatorio agudo tengo exudación, pero ¿qué mas
tengo? A través del endotelio que no tiene aumentada la permeabilidad, tengo
aumentada la filtración. Exudación y aumentada la filtración.

**Histamina aumenta la permeabilidad vascular, con la constricción de la célula endotelial

y éstas ya no son tan grandes, entonces entre medio se produce la exudación. En el caso
de la histamina o por la bradiquinina.

¿Por qué el líquido afuera tiene menor concentración de proteínas que el plasma?
Porque si existiera solamente exudación, la concentración de proteínas debería ser igual.
Pero tenemos exudación y simultáneamente filtración. El líquido sale en grandes
cantidades pero sin proteínas.

¿Qué es el exudado? Es el plasma diluido. Y se diluyó por la filtración. Siempre se ha

considerado como un liquido rico en proteínas, pero nunca tanto como el plasma por la
FILTRACIÓN.

La histamina y la bradiquinina producen dolor, pero también aumentan la permeabilidad,

porque produjeron el mecanismo mas importante, contrajeron la célula endotelial, y al
separarse de produjo la exudación.

Histamina producida por el mastocito, que es un integrante del tejido conjuntivo que se
encuentra en todos los tejidos.

La bradiquinina la produce una sustancia que también aumenta la permeabilidad vascular

y nos produce dolor. La bradiquinina es un péptido que se produce a partir de una gran
proteína y este péptido lo producen las células injuriadas. Esa gran proteína, de alto peso
molecular se llama Quininógeno de alto peso molecular (HMWK). Esa proteína es una
tremenda proteína, en la inflamación se corta y se produce bradiquinina que se libera en
las células injuriadas y produce dolor y aumento de permeabilidad vascular.

La prostaglandina la produce la célula injuriada. Es la más importante de estudiar.

¿Cómo se produce la prostaglandina? A partir del ácido araquidónico y éste viene de los
fosfolípidos. La enzima que libera el ácido araquidónico de los fosfolípidos se llama
fosfolipasa A2, por lo tanto el ácido araquidónico químicamente es un lípido. ¿Qué tipo de
lípido especifico es? Porque nosotros tenemos ácidos grasos, fosfolípidos, triglicéridos y
colesterol. El acido araquidónico es un acido graso del fosfolípido, y es sustrato de 2
enzimas distintas; la ciclooxigenasa (COX) y la lipooxigenasa.
La ciclooxigenasa produce prostaglandinas. Primero una prostaglandina intermediaria
(PGI), la cual forma 3 productos distintos: Prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.
La lipooxigenasa forma leucotrienos.

Todas estas sustancias químicas juegan un rol en la inflamación. Por ejemplo, la

prostaglandina; produce dolor, en célula injuriada, porque este metabolismo lo puede
producir cualquier célula, porque todas tienen fosfolípidos y todas tienen ciclooxigenasa y
lipooxigenasa. Puede ocurrir en células del riñón, pulmón, piel, cavidad oral, etc. Pero si
esto está ocurriendo en el foco inflamatorio entonces tendré dolor producido por la PG.

Este metabolismo de producción de prostaglandina también es válido en el hipotálamo y

ahí lo que me produce es fiebre, pero ahí no es la célula injuriada sino que la célula
endotelial del hipotálamo, pero el metabolismo es el mismo.
**Entonces PG asociado a dolor y fiebre.

La prostaciclina produce vasodilatación. El tromboxano induce agregación plaquetaria que

no es lo mismo que coagulación. Agregación plaquetaria significa simplemente que las
plaquetas se agregan. Es el primer paso para que después venga la formación del coagulo.
Cuando las plaquetas se agregan, se activan y al activarse liberan sustancias químicas que
inician la cascada de la coagulación, para formar el coagulo o trombo.

El leucotrieno, es un factor quimiotáctico potente para leucocitos y por lo tanto induce la

infiltración leucocitaria.

Todos estos procesos ; dolor, fiebre, vasodilatación, agregación plaquetaria, infiltración

leucocitaria, forman parte de otro proceso que se llama inflamación. Juegan un rol muy
importante en la inflamación todas las sustancias químicas antes mencionadas.

Por eso tu sabes como dentista que tu puedes inhibir el dolor, la fiebre, vasodilatación,
agregación plaquetaria, infiltración leucocitaria… ¿Con qué se inhiben? Con los
antiinflamatorios. Los que más usamos son los Aines, también se podrían usar Aies.

Los Aines actúan sobre la COX, la inhiben. Entre ellos están el ibuprofeno, diclofenaco,
ketoprofeno, ácido mefenámico, ketorolaco, aspirina (antiagregante plaquetario).
Los aines inhiben a la COX 1,2,3 por eso son:
- Analgésicos: inhiben a la prostaglandina que participa en el dolor.
- Antiinflamatorios: inhiben a las sustancias que participan en la inflamación.
- Antipiréticos: inhiben la fiebre.

Tienen esas 3 actividades, que son las que nosotros comúnmente buscamos. Pero también
producen efectos adversos, que son:
- Gastritis, ulcera péptica. En tratamiento crónico con Aines. Ya que es inhibidor de
COX-1
- Los inhibidores específicos de la COX-2 son antiinflamatorios, y entre mas
específicos son, solo inhiben la inflamación. La COX-2 es una enzima inducible, se
induce en los procesos inflamatorios. Se usan para evitar el daño gástrico si es
exclusivo de la COX-2

El paracetamol no es un Aines, pero también inhibe a la COX. Paracetamol es excelente

antipirético. No produce daño en el estómago. No inhibe la inflamación, contra el dolor
tampoco es tan efectivo, a menos que sea dolor de cabeza producido por la fiebre, pero
otro dolor no. Hoy en día si se puede explicar porque el paracetamol es inhibidor
específico de la COX-3, no tiene actividad sobre la COX-1 (no daña el estomago como los
aines), ni la COX-2 (no tiene efecto antiinflamatorio).

Dipirona tiene un excelente efecto. Ya que es mas antipirética, actúa a nivel de la COX-3, o
sea a nivel central, porque la COX-3 se encuentra en mayor concentración en el
hipotálamo.

Todos los Aines, tienen efecto analgésico, antiinflamatorio y antipirético y tienen el efecto
adverso de la gastritis y la ulcera péptica.

La aspirina también tiene ese problema y tiene las 3 actividades. También se utiliza como
anti agregante plaquetario y eso se debe a un estudio realizado por Bayer.
Se estudió a la aspirina en su efecto para evitar el infarto al miocardio y se demostró
claramente que había prevención, y protege al corazón. El mecanismo es la inhibición de
la formación del tromboxano y eso se puede conseguir inhibiendo cualquier Aine.

¿Por qué la aspirina? Porque fue demostrado, se hizo un estudio y fue potente, a nivel
mundial.

Pudiera ser que otro Aine pudiera protegernos también.

En el caso de la aspirina lo ideal es usarla en dosis bajas, porque así se obtiene el efecto
cardioprotector. Con una aspirina de niño de 100 mg, esta demostrado que se cumple el
objetivo.
Si un paciente ya ha tenido un infarto, puede tomar aspirina pero no una, sino que 2 o 3
diarias, cada 8 horas. O puede tomar otro medicamento más caro pero que cumple la
misma función de ser anti agregante plaquetario.

**Los Aies actúan sobre la fosfolipasa A2, como la prednisona, la dexametasona, la

betametasona, etc. Al actuar a ese nivel, se inhibe la producción de todos los productos
que derivan del acido araquidónico. También se inhibe dolor, inflamación, la infiltración
leucocitaria. Con corticoides se inhibe la infiltración leucocitaria, son los mejores
antiinflamatorios que existen, pero tienen muchos efectos adversos como la retención de
líquido, son inmunosupresores (que es el menos deseado).

La baja de pH local o aumento de la concentración de protones a nivel local, también

produce dolor. Hay otros iones que también producen dolor, el aumento de la
concentración del ion potasio a nivel local.

¿Quién me aumento la concentración de potasio a nivel local? ¿Quién me bajo el pH? Son
una causa.
La consecuencia de la baja de pH es el dolor. La consecuencia del aumento de la
concentración de potasio a nivel local es dolor.

Pero ¿por qué la subida de potasio a nivel local me produce dolor? Para que haya dolor ,es
porque tenemos fibras nerviosas en el foco inflamatorio. Dolor puedo tener por el edema
que tiene el exudado, entonces comprimo las fibras nerviosas y produzco dolor.
O tengo sustancias químicas como las prostaglandinas, la histamina, la bradiquinina, y
tengo dolor porque tengo receptores.

El potasio ¿POR QUÉ ME PRODUCE DOLOR? tiene que ser potasio a nivel local, en el foco
inflamatorio (NO hipercalemia, que es el aumento de potasio en la sangre o en el plasma),
fuera de la fibra nerviosa, o sea en el intersticio.
Tiene que ver con el potencial de acción. Si se aumenta el nivel de potasio se hacen a las
células excitables, se excitan porque se permite que se produzca el potencial de acción en
la fibra nerviosa. Si se aumenta el potasio fuera de la fibra nerviosa, se produce el
potencial de acción, y al producirse va la información y se produce dolor. Las células se
hacen excitables y se produce fácilmente un potencial de acción.

La consecuencia es dolor, porque la célula se hizo mas excitable.

¿La causa cual es? ¿Qué me bajó el pH? Se pudo haber producido un ácido, como por
ejemplo el ácido láctico, que viene del metabolismo llamado glicolisis que es la
degradación de la glucosa. La baja de pH se debe a que aumentó el acido láctico a nivel
local. Este ácido aumentó porque subió la glicolisis, y esta sube cuando hay daño celular,
cualquiera, no interesa quien fe el agente injuriante.
La causa inicial es que actuó un agente injuriante, porque para tener inflamación se
necesitan 2 cosas: un agente injuriante y un tejido vascularizado vivo. Tejidos
vascularizados hay en todas partes, cavidad oral, encía, cerebro, riñón, corazón, la piel,
etc.
¿Qué tejido es avascular, y por lo tanto no puede tener inflamación? La córnea (no sufre
inflamación), el epitelio también es tejido avascular, es la capa más externa y no tiene
vasos sanguíneos o capilares. Uno se confunde porque la piel si es vascularizada y si se
inflama. Pero es porque tienen mas capas que solo un epitelio.

***La inflamación es la respuesta de un tejido, el daño celular es la respuesta de una

célula.

Un bisturí, un fórcep son agentes injuriantes, porque me producen traumatismo, daño y

tengo una respuesta inflamatoria, por ejemplo en una exodoncia, en una cirugía, etc.
Porque me produce daño celular, daño tisular, porque cuando se dañan las células,
muchas se mueren por necrosis, y la célula necrótica libera injuriantes endógenos
(provoca inflamación y daño en tejido vascularizado) como por ejemplo las enzimas
lisosomales, son mezcla de enzimas y nos provocan daño y muerte entonces se desarrolla
una respuesta inflamatoria.
Cuando hay daño celular lo mas probable es que haya daño tisular. A demás, al dañar la
célula (no muerta), se aumenta la glicolisis. ¿por qué? Si hay daño de células, lo mas
probable es que la producción de ATP baje. En el daño celular una de las cosas mas
tempranas que ocurre, es que disminuye el ATP (la producción), ya que al dañar la célula
se puede dañar la membrana plasmática, el retículo plasmático rugoso/liso, y también a la
mitocondria.

**Si dentista saca una pieza dentaria, daño mi célula, y seguro que también se daña la
membrana plasmática y mitocondrias, pero a lo mejor no todas. Y si daña las
mitocondrias, no significa que se van a morir, muchas mueren pero no todas, la
producción de ATP se va al suelo, disminuye el ATP y por lo tanto la glicolisis sube.
La glicolisis sube, como un mecanismo de compensación, porque como esta dañada la
mitocondria estoy disminuyendo la producción de ATP, por lo que tengo que subir un
metabolismo que produzca ATP y este es la glicolisis.

Es lógico: Si disminuyo el ATP, tengo que tener un plan B, algún mecanismo de

compensación que me suba la producción de ATP, glicolisis. PERO NO ES LA RAZÓN.

La baja del ATP, sube la glicolisis y esta tiene que aumentar primero para que produzca
ATP. Por lo tanto la producción de ATP es un efecto posterior al aumento de la glicolisis.

Queremos saber la causa de por qué la glicolisis subió, no podemos decir que porque
tiene que haber un mecanismo de compensación, porque eso es una consecuencia, es
algo que viene después, no una causa.
La baja del ATP es la que sube la glicolisis, ya que la baja del ATP estimula a la enzima clave
de la glicolisis que se llama fosfofructokinasa (PFK en ingles). Esta enzima es activada o
inhibida (regulada). Su inhibidor fisiológico se llama ATP. Y es estimulada por el AMP y por
el ADP.

¿Qué significa la palabra kinasa? ¿Que hacen las kinasas? Por ejemplo las proteasas cortan
proteínas, las lipasas cortan lípidos, etc. Todas las kinasas fosforilan, y para esto necesitan
ATP, por lo tanto el ATP para la PFK fisiológicamente es su sustrato y es también su
inhibidor. Esto la hace ser una enzima muy interesante porque su propio sustrato es su
inhibidor fisiológico.

Entonces ¿cómo esta la glicolisis en su condición normal, como proceso? Esta inhibida,
casi “por el suelo”. Tiene que ser así. Y el que la inhibe es el ATP. Es totalmente normal
que las células tengan ATP muy elevado.
La normalidad casi siempre esta al medio. Pero con el ATP eso no pasa, en el la
normalidad esta arriba, lo normal para el ATP es que este elevado, entre mas alto esté, es
normal. Lo patológico es cuando baja. A diferencia de todo lo otro.
Por lo tanto en condición normal tiene inhibida la glicolisis.

Esto está hecho pensando en cuando viniera un problema patológico, ya que el común
denominador de la patología es el daño celular, por lo tanto en esa patología el ATP baja.
Cuando baja el ATP, el ADP sube al igual que el AMP.

Cuando baja el ATP, la PFK se estimula porque cuando baja un inhibidor nos estimulamos.
Actividad de la enzima se eleva.
“Cuando el ATP comienza a bajar, la enzima se comienza a estimular”
Entonces, yo puedo tener un nivel de ATP bastante disminuido, patológico, 50%, pero
enzima esta muy activa, trabaja a “full time”.

La glicolisis se nos va a las nubes, y tenemos como producto final el acido pirúvico, pero
que se transforma en esta condición en ácido láctico y este nos produce una baja de pH,
se aumenta la concentración de protones a nivel local y esto nos produce dolor.

Si tengo daño celular, tengo aumento de la permeabilidad celular y por lo tanto hay salida
de potasio desde las células injuriadas y por lo tanto aumenta el nivel de potasio
alrededor de las fibras nerviosas y produce dolor.

***Macrófagos en tejido vivo, liberan citoquinas.