FARMACOS ANTINEOPLASICOS

Neoplasias

• Alteración en los mecanismos de regulación de la división celular:

replicación excesiva e incontrolada de las células del propio organismo.

 Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos

 Penetración en tejidos adyacentes

 Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos)

 Migración y proliferación en otros territorios (metástasis)

 Terapia antineoplásica

Objetivos:

1.-Erradicación completa de las células cancerosas

2.-Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas
• alivio de los síntomas
• mejora de la calidad de vida
• prolongación de la supervivencia

Aproximaciones terapéuticas:

• Cirugía
• Radioterapia
• Quimioterapia (fármacos antineoplásicos)
 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Ciclo celular

• Fase-específicos
(fase S, fase M)

(4n) • Ciclo-específicos

• No específicos del ciclo celular

(alquilantes, antibióticos)

(2n)
 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Velocidad de crecimiento del tumor

-Tiempo de duplicación del volumen de un tumor: 1-6 meses

Dependiente de • Duración del ciclo celular
• Fracción celular proliferante
• Mortalidad celular

-Fármacos antineoplásicos:
• Actuan preferentemente sobre la fracción tumoral
en fase de división

• A mayor velocidad de crecimiento tumoral,

mayor respuesta al tratamiento farmacológico
 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Cinética de destrucción del tumor

Una dosis determinada de un fármaco citotóxico destruye un fracción

constante de células independientemente del tamaño del tumor (cinética
de orden 1).

Ej: Un citostático es capaz de matar el 99 % de una población

log eliminación = - log (fracción celular superviviente)
= - log 0.01= 2

Tamaño tumor Células supervivientes

106 10.000 = 104
109 (1cm3, diagnóstico) 10.000.000 = 107
Ciclos de tratamiento
Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Toxicidad
- Los fármacos antineoplásicos afectan a células no tumorales,
en especial aquéllas con mayor tasa de replicación:
• epitelios
• médula ósea
• células germinales

- Indice terapéutico = 1 = Dosis mínima tóxica

Dosis mínima eficaz
Flórez J. Farmacología humana. 4ª
4ª ed.
ed.
 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Resistencia

-Resistencia natural
-Resistencia adquirida
• Modificación proteína diana
• ↑ inactivación
• ↓ penetración
• ↑ mecanismos salida
• ↑ velocidad reparación ADN

 Terapia combinada • Criterios bioquímicos

• Criterios de especificidad de fase
• Criterios empíricos

¡Formas de resistencia múltiple!: glicoproteína transportadora P

 Quimioterapia antineoplásica: conceptos básicos

Principios generales en el uso de fármaco antineoplásicos

1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial

(cirugía, radioterapia)

2. Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible.

3. Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente.

(el límite es la aparición de efectos adversos).
Clasificación de fármacos antineoplásicos

1.- Antimetabolitos

2.- Antibióticos

3.- Agentes alquilantes

4.- Complejos de platino

5.- Fijadores de la tubulina

6.- Inhibidores de la topoisomerasa

7.- Terapia hormonal

8.- Otros
 Antimetabolitos

- Específicos de la fase S

- Análogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)

-↓ biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina

→ Interfieren con la síntesis de ARN y ADN

• Metotrexato
• 5-Fluorouracilo
• Citarabina
• 6-mercaptopurina; 6-tioguanina
 Antimetabolitos: Metotrexato

- Análogo del ácido fólico

ác.dihidrofólico
2NADPH
Dihidropteroato
reductasa 2NAD+

-
ác. tetrahidrofólico

pirimidinas purinas

- Vía oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE

 Antimetabolitos: Metotrexato

- Mecanismos de resistencia
• ↓ mecanismos activos de entrada a la célula
• ↑ síntesis de dihidrofolato reductasa
• Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco

- Efectos adversos específicos:

• Toxicidad pulmonar (niños)
• Fibrosis hepática
• Neurotoxicidad (intratecal)
• A dosis altas: nefrotoxicidad
→ terapéutica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)

-Indicaciones:
Espectro antitumoral amplio
• leucemia linfocítica aguda
• carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón -células pequeñas-)
 Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)

-Análogo de pirimidinas

-Profármaco

5-FU

5-FdUTP Incorporación
5-FdUMP al ARN

-
dUMP dTMP Síntesis de ADN
Timidilato sintetasa
 Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)

- Vía i.v. Pasa BHE

- Toxicidad específica: neurotoxicidad

- Indicaciones:
• Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, páncreas)
• Adenocarcinoma de mama

- La administración previa de metotrexato aumenta su actividad

- Otros análogos del fluorouracilo: floxuridina, capecitabina, ftorafur

 Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)

-Análogo de pirimidinas
Ara-C
-Profármaco CdR quinasa
(vía i.v.) Ara-CMP

-L. mielobástica aguda Ara-CDP

Linfoma no Hodgkin -
Ara-CTP

Incorporación
al ADN
-Resistencia:
• deficiencia CdR quinasa
• ↑dCTP endógeno
• incapacidad de retener el ara-CTP
 Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina

-Análogos de purinas

hipoxantina-guanina-
fosforribosiltransferasa
(HGFRT)
6-mercaptopurina Ácido tioinosínico (T-IMP)
6-tioguanina Ácido tioguanílico (6-tio-GMP)
-
- Leucemias agudas
Síntesis de adenina y guanina
- Resistencia:
• ↓actividad HGFRT
• ↑degradación T-IMP, 6-tio-GMP

- Metabolismo por XO hepática (Interacción con alopurinol)

- Toxicidad específica: ictericia colestásica

 Antibióticos: Antraciclinas

- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)

- Mecanismo de acción:
• Intercalado en el ADN
 inhibición topoisomerasa II
• Producción de radicales libres
 rotura ADN

- Resistencia:
• proteína transportadora P170
• modificaciones de topo-II

- Amplio espectro antitumoral

- Toxicidad específica: cardiotoxicidad (¿radicales libres?)

reducida con el quelante desrazoxano

- Otros: epirubicina, idarubicina

 Antibióticos: Bleomicina

- Familia de glucopéptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+

- Mayor actividad fase G2-M >> G1

- Mecanismo de acción:
• Intercalado en el ADN
→ generación radicales libres
→ rotura específica de ADN
(no de ARN o proteínas)

- Vía i.v. (infusión continua)

- Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas

- Toxicidad específica: lesiones cutáneas y pulmonares

 Antibióticos: Dactinomicina (actinomicina D)

- Derivada de Streptomyces

- Mayor eficacia en fase G2-M >> G1

- Mecanismo de acción:
• Fijación al ADN
→ inhibición de la síntesis de ARN
→ rotura de ADN

- Vía i.v.

- Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos

- Altamente tóxica
Toxicidad específica: efecto sensibilizante sobre la acción radioterápica
 Agentes alquilantes

- Compuestos muy reactivos

- Formación de enlaces covalentes entre

grupos alquilo y moléculas nucleófilas :

Bases nitrogenadas N7 de guanina

N1 y N3 de adenina
N3 de citosina

→ • desapareamiento de bases
• enlaces cruzados
• desprendimiento de guanina
→ alteración de transcripción y replicación

- Mayor eficacia al final de fase G1 y S

- Resistencia: ↑ reparación ADN; ↓ transporte; inactivación de ag. alquilantes

 Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas

-Ciclofosfamida; fosfamida
Profármacos; vía oral; cistitis hemorrágica, carcinoma de vejiga

- Mecloteramina; Muy irritante; vía i.v.; linfomas

- Melfalán: vía oral; cáncer de ovario,mieloma
- Clorambucilo: vía oral; linfomas
 Agentes alquilantes

Nitrosoureas: Carmustina (i.v.),

Lomustina (oral)

- Muy liposolubles. Atraviesan BHE

- Actúan incluso en fase de reposo (Go) (no enzimática)
- Linfomas (Hodgkin y otros),
mielomas, tumores cerebrales

alquilante carbamoilación
Alquilsulfonatos: Busulfán de proteínas
- Acción específica sobre médula ósea. Leucemia mielocítica crónica.

Alquilantes atípicos: Procarbazina

- Metabolismo por P450: acción alquilante y generación de radicales libres
Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica. Linfomas (Hodgkin)
 Complejos de platino

Cisplatino
Carboplatino
Oxaliplatino

- Acción similar a agentes alquilantes

- Inhibición de replicación y transcripción

- Mayor actividad en fase S

- Actividad mutágena, carcinógena y teratógena

Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad
(Carboplatino: menor nefrotoxicidad)

- Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas

 Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase
M)
Vincristina, Vinblastina Tubulina
-
Vindesina (análogo semisintético)

- Específicos de fase M Polimerización

(detienen la mitosis en metafase)
Formación de microtúbulos
- Resistencia:
• ↓ transporte al interior celular
• ↓ capacidad de fijación a tubulina Formación de huso mitótico

- Relativamente poco tóxicas

Tox. específica: neuropatía periférica,
íleo paralítico

- Amplio espectro antitumoral:

linfomas, leucemia linfobástica aguda
(niños), carcinomas Vinca rosea
 Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M)

Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)

Docetaxel (derivado semisintético: Taxus baccata)

- Unión a la subunidad β de la tubulina

→ Polimerización
→ Formación de microtúbulos poco funcionales Taxus brevifolia

- Resistencia:
• ↓ transporte al interior celular
• ↓ capacidad de fijación a tubulina

- Alteraciones dermatológicas, neuropatía

- Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico)

 Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2)
Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN
durante la replicación y transcripción

Camptotecina (Camptotheca acuminata)

Irinotecán, Topotecán (análogos)

- Inhibibidores de topoisomerasa I
- En general, relativamente poco tóxicos
- Amplio espectro antitumoral
Camptotheca acuminata

Etopósido, Tenipósido
(derivados semisintéticos; Podophyllum peltatum)

- Inhibibidores de topoisomerasa II
- Inhibición de la función mitocondrial
- Cáncer de pulmón de célula pequeña,
carcinoma testicular

Podophyllum peltatum
 Terapia hormonal

Glucocorticoides
- ↓ proliferación lecucocitaria . Lecucemias, linfomas

Hormonas sexuales
- Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevención)
Cáncer de mama.

- Inhibidores de aromatasa: (-) síntesis de estrógenos. Formestano.

Cáncer de mama

- Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona. Cáncer de próstata.

- Inhibidores de 5α-reductasa: Finasterida. Cáncer de próstata.

- Agonistas de GnRH: (-) secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina

Cáncer de próstata y de mama
 Otros fármacos

- L-asparraginasa
• L-asparragina ác. aspártico + amoniaco
• ↓ el aporte de L-asparragina a cél. neoplásicas incapaces de sintetizarla.
• Leucemia linfoblástica aguda

- Inhibidores de quinasas
Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGFβ
vía oral; leucemia mieloide crónica (cromosoma Filadelfia)

- Anticuerpos monoclonales
Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cancer de mama
Rituximab frente al antígeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B.

- Modificadores de la respuesta biológica

Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja
• Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)
• Inhibidores de la angiogénesis
Pautas del tratamiento antineoplásico

Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o

más compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos está condicionado por la recuperación del
organismo de los efectos adversos causados.

Se trata de PROTOCOLOS de intervención pre-establecidos cuyos

resultados se evalúan estadísticamente.

La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función

de criterios bioquímicos, citocinéticos y empíricos.