Magíster en Ciencias Biomédicas

Bases Moleculares de la Histología

Seminario 1: Estructura celular

y mecanismos de interacción
con la matriz extracelular

Paula Contreras Meza

 Estructura celular y mecanismos de interacción con la matriz extracelular

La célula es la unidad más pequeña que presenta las propiedades de la vida, lo cual implica que lleva a cabo el
metabolismo, mantiene la homeostasis, crece y se reproduce, por lo tanto es la unidad morfológica y funcional de
todo ser vivo. Existen dos grandes tipos celulares: procariotas que comprenden las células de arqueas y bacterias,
y las eucariotas, divididas tradicionalmente en animales y vegetales, incluyendo además hongos y protistas.

El interior de una célula eucarionte está dividido en varios compartimientos funcionales, incluyendo un núcleo.
Las células procariontes suelen ser más pequeñas y más simples, puesto que carecen de núcleo y tienen una sola
membrana que los rodea, la membrana plasmática. No contienen subcompartimientos internos limitados por
membranas; es decir, organelos; sin embargo, comparten características estructurales comunes, que son: 1)
Membrana plasmática, que las separa y comunica con el exterior. 2) Pared celular, que rodea a la membrana
celular (en eucariotas: vegetales, fungales y algunos protistas). 3) Citoplasma, que forma la mayor parte del
volumen celular y en el que están inmersos los organelos celulares. 4) Ácidos nucleicos, como el ácido
desoxirribonucleico (ADN), que es el material hereditario de los genes y el ácido ribonucleico (ARN), que expresa
la información contenida en el ADN. En la figura 1 se muestran características estructurales comunes entre una
célula procarionte y eucarionte. La figura 2 y 3 muestras las estructuras de una célula eucarionte animal y vegetal
respectivamente.

Figura 1: Estructuras que comparten una célula procarionte y eucarionte (animal).

Figura 2: Estructura de la célula animal. Ésta célula no posee pared celular, cloroplastos, ni vacuola central.

Figura 3: Estructura de la célula vegetal. Esta célula no posee centriolos ni lisosomas.

1. Membrana plasmática:
La membrana plasmática es un complejo lipoproteico que define la frontera de la célula separando su contenido
del medio que la rodea, regulando la entrada y salida de sustancias dentro y fuera de la célula.

Todas las membranas biológicas, incluidas la membrana plasmática, la membrana de los organelos y las vesículas
intracelulares están compuestas por los mismos materiales (lípidos y proteínas), y comparten además una
estructura fundamental común.

Las funciones de la membrana plasmática son: Regula el paso de sustancias hacia el interior de la célula y viceversa.
Permite el paso de ciertas sustancias e impide el paso de otras, actuando como barrera con permeabilidad
selectiva. Es una estructura continua que rodea a la célula. Por un lado, está en contacto con el citoplasma (medio
interno) y por el otro, con el medio extracelular que representa el medio externo. Contiene receptores específicos
que permiten a la célula interaccionar con mensajeros químicos y emitir la respuesta adecuada y, por
consiguiente, proporciona el medio apropiado para el funcionamiento de las proteínas de membrana. Aísla y
protege a la célula del ambiente externo, confiriéndole su individualidad, al separarla del medio externo.

El modelo más aceptado de membrana fue propuesto por Jonathan Singer y Garth Nicholson en 1972 y se
denomina “modelo del mosaico fluido”. En este modelo la membrana se describe como un fluido debido a que
los lípidos pueden difundirse lateralmente en el plano de la membrana. Muchas de las proteínas de membrana
conservan la capacidad de moverse lateralmente, que se muestra en la figura 4.

Figura 4: Modelo del mosaico fluido de la membrana plasmática.

El modelo de membrana está constituido por las siguientes moléculas: lípidos, proteínas y carbohidratos. En la
membrana plasmática, las proteínas forman un 55 %, los fosfolípidos 25 %, el colesterol 13 %, otros lípidos 4 % y
los carbohidratos 3 %. La distribución de los fosfolípidos proporciona la estructura básica, mientras que las
proteínas aportan la funcionalidad. En la membrana plasmática de la célula eucariota se localizan tres tipos de
lípidos: fosfolípidos, glucolípidos y colesterol, como se muestra en la figura 5.

Figura 5: Componentes de la membrana plasmática.

Los fosfolípidos son los principales componentes estructurales de la membrana plasmática. Estas moléculas son
anfipáticas, esto significa que poseen un extremo hidrofílico muy polar (la cabeza) y un extremo hidrofóbico no
polar, constituido por dos largas cadenas de ácidos grasos (la cola). Los extremos no polares, con fobia al agua,
(ya que el agua es polar), forman el interior hidrofóbico de la membrana, mientras que los extremos muy polares
se orientan hacia la superficie donde hay agua, que también es polar, como se muestra en la figura 6. Los
fosfolípidos se encuentran acomodados en dos capas y se le conoce como doble capa fosfolipídica o bicapa lipídica
la cual es fluida, es decir, tiene características de líquido por lo que se encuentran en constante movimiento,
donde intercambian sus lugares con las moléculas vecinas.

Figura 6: La doble cadena de fosfolípidos.

Las cadenas hidrófobas no están
expuestas al agua mientras que las
cabezas hidrofílicas están en contacto con
el agua.

El otro tipo de moléculas de lípidos de la membrana plasmática está constituida por colesterol que contribuye a
que la doble capa lipídica sea menos fluida y permeable. Esto es debido a su rígida estructura cíclica esteroide,
que se interpone entre las colas de los fosfolípidos, lo que disminuye la capacidad de movimiento de los ácidos
grasos provocando el endurecimiento de las membranas plasmáticas.

Mientras los lípidos forman la estructura principal de la membrana, muchas de las funciones biológicas de esta,
dependen principalmente de las proteínas. Por ejemplo, algunas proteínas de membrana transportan materiales
hacia el interior y el exterior de las células. Otras sirven como receptores, enzimas, etc. Las proteínas de membrana
se clasifican en:

 Proteínas periféricas Se localizan a un lado u otro de la bicapa lipídica y están unidas débilmente a las
cabezas polares de los lípidos de la membrana o a proteínas integrales por enlaces de hidrógeno. Pueden
extraerse de la membrana con facilidad sin alterar la estructura de la bicapa.
 Proteínas integrales: Están íntimamente unidas a los lípidos, suelen atravesar la capa lipídica una o varias
veces (hasta 24), por esta razón se les llama proteínas transmembranales. Los biólogos celulares solo
pueden liberarlas rompiendo la bicapa con detergentes. Algunas de sus funciones son: Forman canales
que facilitan el paso de iones y moléculas específicas a través de la membrana, actúan como receptores
en los procesos de comunicación entre células y poseen actividades enzimáticas, fijan los filamentos del
citoesqueleto a la membrana celular, son específicas y reconocen por medio de receptores a antígenos y
células extrañas.

Los carbohidratos se encuentran ubicadas en su mayor parte en la superficie externa de las células eucariotas, por
lo que contribuyen a la asimetría de la membrana. Con el microscopio electrónico se observan como una capa
blanca por fuera de la membrana plasmática. Por lo general son oligosacáridos que se unen a los lípidos formando
glucolípidos o al unirse a las proteínas forman glucoproteínas. Esta cubierta de glúcidos constituye la cubierta
celular o glucocáliz, a la que se le atribuyen funciones fundamentales como las siguientes: Presenta propiedades
inmunitarias, participa en los procesos de coagulación de la sangre y en las reacciones inflamatorias; en los
glóbulos rojos representan los antígenos propios de los grupos sanguíneos del sistema ABO. Protege la superficie
de las células de posibles lesiones. Confiere viscosidad a las superficies celulares permitiendo el deslizamiento de
células en movimiento, como los glóbulos blancos (leucocitos). Interviene en los fenómenos de reconocimiento
celular, particularmente importantes durante el desarrollo embrionario y en los procesos de rechazo de injertos
y trasplantes. En los procesos de adhesión entre óvulos y espermatozoides, éstos distinguen los óvulos de la propia
especie de los de especies diferentes.

El transporte a través de la membrana depende del tamaño de las moléculas y se divide en dos grandes grupos:
los de moléculas de bajo peso molecular y los de moléculas de elevado peso molecular, como se muestra en la
figura 7.
 Figura 7: Tipos de transporte a través de las membranas plasmáticas.

2. Matriz extracelular:
En los organismos pluricelulares la mayoría de las células están rodeadas por un entramado molecular, producto
de su propia actividad secretora, que se denomina matriz extracelular. En los animales, la matriz extracelular está
compuesta generalmente por proteínas y polisacáridos hidratados que forman una especie de cemento de unión
entre las distintas células. Diferentes especializaciones de la matriz extracelular dan lugar a los diferentes tipos de
tejidos (conjuntivo, cartilaginoso, óseo, etc.). En las células vegetales los componentes de la matriz extracelular
están mucho más organizados, formando una estructura mucho más rígida y resistente que se denomina pared
celular vegetal. Así pues, la pared celular, una estructura que se considera propia de las células vegetales y que es
uno de los rasgos que las diferencia de las animales, no es más que una forma altamente especializada de la matriz
extracelular.

La matriz extracelular es esencial para estos organismos puesto que permite la adhesión de las células para formar
tejidos. Pero con el tiempo ha adquirido muchas más funciones: aporta propiedades mecánicas a los tejidos (tanto
en animales como en vegetales), mantiene la forma celular, permite la comunicación intercelular, forma sendas
por las que se mueven las células, modula la diferenciación y la fisiología celular, secuestra factores de
crecimiento, entre otras.

Las propiedades que tienen algunos tejidos como resistencia, dureza, elasticidad, hidratación o propiedades
ópticas, dependen de su matriz extracelular. La cantidad, la composición y la disposición de la matriz extracelular
depende del tipo de tejido considerado. Hay algunos como el epitelial y el nervioso que tienen muy poca matriz
extracelular, mientras que en otros, como el tejido conectivo propiamente dicho, el cartílago o el hueso,
constituye la mayor parte del tejido (figura 8). La composición molecular de la matriz extracelular es típica de cada
tejido y sus componentes son renovados continuamente por las células que la producen. Esto supone que la matriz
extracelular está en constante renovación.
 Figura 8: Ejemplos de distintos tipos de matrices extracelulares teñidas con diferentes colorantes. Los asteriscos señalan la matriz
extracelular. A) Cartílago hialino, B) Matriz ósea compacta. C) Conectivo denso regular (tendón). D) Conectivo gelatinoso del cordón
umbilical. E) Paredes celulares del sistema vascular de un tallo de una planta. F) Células epiteliales. Obsérvese que prácticamente no hay
sustancia intercelular. G) Imagen de microscopía electrónica del tejido nervioso donde prácticamente no existe matriz extracelular.

Las principales macromoléculas que componen la matriz extracelular de los animales son: proteínas estructurales,
fundamentalmente fibrosasas, como el colágeno y la elastina, glicosaminoglucanos, proteoglicanos y
glicoproteínas (figura 9). En las plantas destacan la celulosa, hemicelulosa y lignina. Todas ellas se encuentran en
un medio acuoso junto con otras moléculas de menor tamaño, además de iones. Es la cantidad, la proporción y el
tipo de cada una de estas macromoléculas lo que distingue a unas matrices extracelulares de otras. El colágeno,
los proteoglicanos y el ácido hialurónico los principales componentes estructurales de la matriz extracelular. Las
proteínas estructurales más abundantes son el colágeno y la elastina.

Figura 9: Esquema de las principales moléculas que

aparecen en la matriz extracelular de un tejido conectivo.

 Colágeno: familia de proteínas muy abundante en los animales, pudiendo representar del 25 al 30 % de
todas las proteínas corporales. Las moléculas de colágeno se caracterizan por una composición poco
frecuente de aminoácidos. En las moléculas de colágeno abunda el aminoácido glicina, que es muy común,
 y otros menos comunes como la prolina e hidroxiprolina. Pueden organizarse formando fibras, mallas o
especializarse en formar uniones entre moléculas; las fibras son las más abundantes de todas las formas
de colágeno, donde el más frecuente es el tipo I, que abunda en huesos, cartílago y piel, y que representa
el 90 % de todo el colágeno del organismo. Otros tipos abundantes son el II, presente en el cartílago
hialino, y el III, que abunda en la piel y en los vasos sanguíneos. El colágeno se sintetiza principalmente
por fibroblastos, miofibroblastos, osteoblastos y condrocitos. Algunas moléculas de colágeno son también
sintetizadas por otros tipos celulares tales como las epiteliales.
 Elastina: Es una proteína abundante en muchas matrices extracelulares y aparece como un componente
de las denominadas fibras elásticas, las cuales son agregados insolubles de proteínas. Tienen la capacidad
de estirarse en respuesta a las tensiones mecánicas y de contraerse para recuperar su longitud inicial en
reposo. La elasticidad de nuestros tejidos depende de las fibras elásticas. Se encuentran sobre todo en la
dermis, en las paredes de las arterias, en el cartílago elástico y en el tejido conectivo de los pulmones.
Además de la elastina, que representa el 90 %, las fibras elásticas están formadas por las denominadas
microfibrillas de fibrilina y por otras glicoproteínas y proteoglicanos en menor proporción. Otras funciones
de las fibras elásticas son aportar sostén a los tejidos o regular la actividad de los factores de crecimiento
TGF-β mediado por la fibrilina.
 Glicosaminoglicanos: polímeros no ramificados de azúcares que pueden formar cadenas muy largas. Están
formados por repeticiones de parejas de monosacáridos donde uno de los azúcares tiene un grupo amino
y el otro es normalmente la galactosa o el ácido glucurónico. Estos azúcares poseen grupos carboxilo
(COO) y pueden tener grupos sulfatos (SO3), cuyas cargas negativas permiten una fuerte y abundante
asociación con moléculas de agua, aportando una gran hidratación a la matriz extracelular. Los
glicosaminoclucanos son moléculas poco flexibles por lo que ocupan un gran volumen y gracias a su fuerte
hidratación hacen que la matriz extracelular se comporte como un gel. Esto permite que los tejidos que
poseen una alta proporción de glicosaminoglicanos puedan resistir fuertes presiones mecánicas y además
favorece una alta tasa de difusión de sustancias entre las célula. Los tipos más comunes de
glulcosaminoglicanos son el ácido hialurónico y los glicosaminoglicanos sulfatados: condroitín sulfato,
dermatán sulfato, queratán sulfato y heparán sulfato.
 Proteoglicanos: moléculas compuestas por la unión covalente entre una cadena de aminoácidos y uno o
varios glicosaminoglicanos sulfatados. Es una familia de moléculas ubicua en los tejidos animales.
Virtualmente todas las células son capaces de sintetizar proteoglicanos y secretarlos, dejarlos en sus
membranas o almacenarlos en gránulos. Son elementos esenciales del espacio pericelular. Los
proteoglicanos son sintetizados en el interior celular. Los proteoglicanos pueden crear una barrera
pericelular física y química.
 Glicoproteínas: Las moléculas que favorecen que la matriz extracelular sea un entramado cohesionado
son principlamente glicoproteínas, aunque no es esa sola su función. Las glicoproteínas establecen
puentes entre las moléculas estructurales, y entre ellas y las células. Tienen dominios de unión para estas
y otras moléculas lo que les permite formar dichos entramados. Entre estas glicoproteínas destacan las
fibronectinas, las lamininas y las tenascinas.

3. Pared celular:
La pared celular es una capa rígida que se localiza en el exterior de la membrana plasmática en los vegetales, en
la mayoría de las células fúngicas, en algunas algas y en las células bacterianas. Protege los contenidos de la célula,
funciona como mediadora en todas las relaciones de la célula con el entorno y actúa como compartimiento celular.
En el caso de hongos y plantas, define la estructura y proporciona soporte a los tejidos.

Pared celular vegetal: En las plantas, las paredes celulares rígidas, no solo protegen y le dan forma a las células,
sino que también proporcionan el soporte que mantiene a las plantas erguidas sobre el suelo. Se encuentra
formada por celulosa (un polisacárido), pectina (un derivado de los carbohidratos) y lignina (polímero aromático,
que cuando las plantas contienen gran cantidad, se les llama leñosas) principalmente.

Para funcionar de manera coordinada como parte de un tejido, las células poseen uniones celulares, los
plasmodesmos, estructuras que las conectan entre sí. Los plasmodesmos son canales entre células adyacentes
que forman un sistema circulatorio y de comunicación que conecta a las células en los tejidos vegetales. El fluido
citoplásmico circula a través de los plasmodesmos, de esta manera, el agua y otras moléculas pequeñas pueden
pasar fácilmente de una célula a otra. Por esta razón, las células vegetales comparten el agua, nutrientes y
mensajes químicos que influyen en el crecimiento y la división celular.

Pared celular fungal: La mayoría de los hongos poseen pared celular, cuyo principal componente es el polisacárido
nitrogenado llamado quitina, misma que le da dureza a los exoesqueletos de los artrópodos. La composición, las
características y la forma de la pared celular de los hongos varían durante su ciclo de vida y depende de las
condiciones de crecimiento. Las funciones de la pared celular fúngica son: Proporcionar rigidez a las células para
mantenerles su forma. Prevenir la lisis osmótica. Limitar la entrada de sustancias que pueden ser tóxicas para el
hongo, tales como fungicidas sintéticos o producidos por los vegetales.

4. Citoplasma:
Todo lo que existe dentro de una célula, se denomina citoplasma, localizado entre la membrana plasmática y el
núcleo, es decir, es todo el material que está delimitado por la membrana plasmática, sin incluir el núcleo. El
término citoplasma incluye el citosol, citoesqueleto y todos los organelos, a excepción del núcleo.

 Citosol: solución semilíquida que está compuesta de agua, así como de moléculas inorgánicas (Ca++, Na+,
Cl-, K+, etc.) y orgánicas (glucosa, aminoácidos, proteínas, nucleótidos, ARNt, ácidos grasos, etc.) Entre las
moléculas proteicas existe una gran variedad de enzimas, las cuales aceleran las diferentes reacciones
químicas involucradas en el metabolismo. Las proteínas constituyen del 20-30 % del peso del citosol. En
este se encuentran suspendidos diversos organelos.

 Citoesqueleto: es un armazón formado por una densa red de fibras de proteínas que proporciona a las
células resistencia mecánica y soporte importante para mantener la forma, capacidad para moverse,
transportar materiales dentro de la célula y el movimiento de organelos (figura 10). Por lo tanto, el
citoesqueleto se compara con frecuencia con los huesos y los músculos de un animal.
 Figura 10: Dibujo del citoesqueleto de una célula.

El citoesqueleto es muy dinámico y está en continuo cambio porque las proteínas que lo constituyen se contraen
y relajan. Su armazón contiene tres tipos de filamentos de proteínas: filamentos de actina, filamentos intermedios
y microtúbulos. Los filamentos de actina son los filamentos de menor diámetro del citoesqueleto, por esta razón
son llamados microfilamentos. Son extremadamente delgados, con bastones helicoidales sólidos constituidos
principalmente por una proteína globular llamada actina. Cada microfilamento es una doble cadena entrelazada
de moléculas de actina, parecido a las perlas. Los microfilamentos de actina participan en el cambio de forma y el
movimiento de las células. Los microfilamentos en sí no pueden contraerse, pero pueden generar movimiento
ensamblándose (agregando subunidades) y desensamblándose (perdiendo subunidades) rápidamente. Los
filamentos intermedios, se denominan así, debido a que tienen una medida intermedia entre los filamentos de
actina y los microtúbulos. Miden de 8-11 nm de diámetro. Están constituidos por polipéptidos fibrosos y tienen
forma de mecate, pero cada tipo de filamento es específico para cada tejido. Los filamentos intermedios funcionan
principalmente como bastones de refuerzo para resistir la tensión, pero también ayudan a fijar ciertos organelos.
Por ejemplo, el núcleo suele conservar su posición gracias a una jaula entretejida de estos filamentos. Algunos
filamentos intermedios soportan la envoltura nuclear, otros sostienen la membrana plasmática y forman parte de
las uniones entre célula y célula. En la piel, los filamentos intermedios, hechos de la proteína queratina, otorgan
gran resistencia mecánica a las células cutáneas. Los microtúbulos son los componentes de mayor tamaño del
citoesqueleto. Son cilindros huecos rectos que miden aproximadamente 25 nm de diámetro y de 0.2-25 nm de
longitud. Los microtúbulos están constituidos por dos proteínas globulares que son similares: alfa (α) tubulina y
beta (β) tubulina. Existe una pequeña diferencia en la secuencia de los aminoácidos de la alfa tubulina y la beta
tubulina. Estas proteínas se combinan para formar un dímero (asociación de dos monómeros). Cada vuelta de la
espiral se compone de 13 dímeros.

 Organelos:

Cilios, Flagelos y Centríolos: Se les conoce como organelos microtubulares, debido a que están constituidos de
microtúbulos, uno (de los tres) constituyentes del citoesqueleto. Los cilios y los flagelos son apéndices
locomotores que salen de ciertas células. Los flagelos y los cilios de las células eucariotas son delgadas
prolongaciones móviles que poseen una estructura y un mecanismo de movimiento común; la diferencia entre
ellos es que los cilios son en gran cantidad y mucho más cortos, mientras que los flagelos son pocos y más largos.
Los cilios y flagelos se mueven constantemente (figura 11), por lo que requieren de una gran cantidad de energía
liberada por las mitocondrias que se localizan cerca de los cuerpos basales. Los centriolos son cilindros huecos
cortos formados por tripletes de microtúbulos con una disposición parecida a un anillo que tiene nueve grupos
(juegos) de tripletes sin nada en el centro (figura 12). Las células animales y la mayoría de las células protistas
contienen un centrosoma constituido por dos centríolos, acomodados perpendicularmente uno del otro. Un
centrosoma, es el principal centro organizador de microtúbulos de la célula. Las células de plantas y hongos tienen
el equivalente de un centrosoma, pero esta estructura no contiene centríolos, por lo que se sugiere que los
centríolos no son necesarios para la formación del huso mitótico.

Figura 11: Microfotografía electrónica de un protozoo ciliado y de un protozoo fragelado.

Figura 12: Los centriolos se localizan cerca del núcleo, acomodados perpendicularmente entre sí, constituyendo un centrosoma.
Vacuolas: son sacos grandes aislados rodeados de membrana (figura 13). La membrana de la vacuola es parte del
sistema endomembranoso y se le da el nombre de tonoplasto. El término vacuola significa “vacío”, es decir, estos
organelos no tienen estructura interna. Presentan formas y tamaños diferentes y desempeñan una gran variedad
de funciones. La vacuola es muy importante para el mantenimiento de la homeostasis. Por ejemplo, ayuda a
mantener el pH adecuado captando el exceso de iones hidrógeno. Las plantas carecen de órganos para la
eliminación de residuos metabólicos tóxicos. Las vacuolas vegetales se asemejan a los lisosomas respecto al
contenido de enzimas hidrolíticas y residuos
degradados, así como organelos innecesarios y otros
componentes celulares. Los residuos se pueden
reciclar en la vacuola o pueden agregarse y formar
pequeños cristales dentro de ella. También algunas
vacuolas vegetales pueden almacenar compuestos
tóxicos para los animales herbívoros, como medio de
defensa.

Figura 13: Vacuola central de las células vegetales. Una de sus

funciones es almacenar moléculas para ayudar al incremento del
tamaño celular.

Lisosomas: son pequeños sacos membranosos que contienen enzimas digestivas responsables de degradar ciertos
compuestos que se han tornado obsoletos para la célula o el organismo. Los lisosomas se encuentran dispersos
en el citoplasma de la mayoría de las células animales, siendo exclusivos de estas células. Estos organelos varían
en tamaño y forma, y pueden hallarse varios cientos en una célula animal. El nombre lisosoma deriva de dos
palabras griegas lyo y soma que significan “cuerpo de ruptura”. Las potentes enzimas de los lisosomas son
conocidas colectivamente como hidrolasas ácidas. Estas enzimas se sintetizan en los ribosomas unidos al re y
actúan dentro de los lisosomas hidrolizando o degradando las macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos,
carbohidratos y lípidos). Los lisosomas ayudan también a destruir las bacterias perjudiciales, para esto, los
leucocitos ingieren a las bacterias dentro de vacuolas y las enzimas lisosomales que se vacían dentro de esas
vacuolas rompen las paredes celulares bacterianas. Los lisosomas participan en la degradación de los organelos
que han perdido su utilidad (defectuosos, dañados o viejos). El proceso por el cual un organelo envejecido es
degradado en un lisosoma es llamado autofagia que significa “comerse a uno mismo”. Los lisosomas son los
responsables de eliminar la “basura” que podría acumularse hasta alcanzar una concentración tóxica. Los
lisosomas participan en la destrucción de células muertas, vaciando sus enzimas sobre ellas. Las moléculas
resultantes de estas reacciones hidrolíticas son reutilizadas como materia prima por las demás células. Los
lisosomas también participan en la apoptosis, proceso de muerte celular programada o suicidio celular controlado
genéticamente.
Ribosomas: son la maquinaria celular dónde se sintetizan las proteínas, corresponden a organelos no
membranarios. Un ribosoma es un gran complejo macromolecular compuesto por más de 50 proteínas diferentes
(proteínas ribosómicas) y varias moléculas de ARN denominadas ARN ribosómicos (ARNr). Los ribosomas miden
entre 15 y 30 nanómetros de diámetro, por lo que sólo son visibles con el microscopio electrónico. Con este
instrumento se observan como pequeñas partículas.
Una célula viva típica contiene millones de ribosomas
en su citoplasma. Cada ribosoma está formado por dos
subunidades de diferente tamaño que pueden
asociarse y disociarse de modo reversible (figura 14).
La subunidad mayor está constituida por tres
moléculas de RNA ribosómico (uno de los cuatro tipos
de RNA presentes en las células) y unas 45 moléculas
proteicas diferentes; las tres moléculas de rRNA
difieren en la longitud de su cadena polinucleotídica.
La subunidad menor contiene una sola molécula de
rRNA y unas 33 moléculas proteicas.

Figura 14: Subunidades del ribosoma.

Retículo endoplásmico: El término retículo endoplásmico o endoplasmático proviene del griego que significa “red
dentro de la célula”. Es un complejo laberinto de membranas internas paralelas que envuelven al núcleo y se
extienden a muchas regiones del citoplasma. Este complejo de membranas, el retículo endoplásmico (RE), forma
una red que en muchas células constituye una parte considerable del volumen total del citoplasma. El retículo
endoplásmico cumple numerosas funciones dentro de la célula pero es muy importante para la síntesis de lípidos,
de proteínas de membrana y de proteínas de secreción. El RE es el sitio principal de síntesis de membranas nuevas
en la célula. Las membranas de otros organelos no tienen conexión directa con el RE; estas forman
compartimientos bien
delimitados y separados dentro
del citoplasma. En las
micrografías electrónicas de
transmisión se pueden distinguir
dos regiones diferentes del RE: el
RE rugoso y el RE liso (figura 15).
Estos organelos difieren en
estructura y función, pero las
membranas están conectadas y
sus espacios internos son
continuos.

Figura 15: Dibujo del retículo

endoplásmico liso (REL) y del retículo
endoplásmico rugoso (RER).
  RE liso: El RE liso (REL) se refiere a las regiones del re que no tienen ribosomas adheridos a su membrana,
por lo que presenta una apariencia lisa. Las enzimas de las membranas del RE liso catalizan la síntesis de
muchos lípidos: fosfolípidos y colesterol necesarios para la formación de membranas celulares. Además,
sintetiza hormonas esteroides reproductoras a partir de colesterol. El RE liso es muy importante porque
degrada enzimáticamente el glucógeno almacenado en el hígado y de esta manera regula la concentración
de glucosa en la sangre. El REL almacena iones calcio y sintetiza carbohidratos.
 RE rugoso: El término “rugoso” se refiere a la apariencia de este organelo en las micrografías electrónicas.
Las membranas del retículo endoplásmico rugoso son continuas con la membrana externa de la envoltura
nuclear. El RER tiene como función principal la síntesis y ensamblaje de proteínas. Los ribosomas unidos
al RE rugoso sintetizan ciertas proteínas de membrana y de los organelos y, de hecho, todas las proteínas
que serán secretadas por la célula. El ribosoma forma un cierre hermético con la membrana del retículo
endoplásmico. El ribosoma tiene un túnel que se conecta con un poro del RER. Los polipéptidos
sintetizados en el ribosoma se transportan a través del túnel y del poro de la membrana del RE hasta la
luz del RE.

Aparato de Golgi: El aparato de Golgi, también llamado complejo de Golgi, es un organelo de membrana sencilla
que está constituido por una o más pilas de vesículas membranosas aplastadas, denominadas sáculas, rodeadas
de un enjambre de pequeñas vesículas esféricas. Se denomina así en honor a su descubridor, Camilo Golgi, que
en 1898 puso a punto la técnica de tinción que permitió identificarlo (Figura 16). La función del aparato de Golgi
consiste en organizar y dirigir la circulación de las macromoléculas en la célula, constituyendo un verdadero centro
de clasificación y distribución de diferentes tipos de productos que más tarde serán transportados bien a los
lugares de la célula donde resultan necesarios o bien al exterior de la misma. Los productos que han de ser
"exportados" fuera de la célula son seleccionados y embalados por el aparato de Golgi en forma de vesículas
secretoras que luego vierten su contenido al medio extracelular en un proceso denominado exocitosis; el
contenido de otras vesículas se incorpora a diferentes orgánulos celulares como lisosomas y peroxisomas. Por
otra parte determinados procesos de modificación de macromoléculas, como la glicosilación de las proteínas, que
comienzan en el retículo endoplasmático, culminan en las sáculas del aparato de Golgi.

Figura 16: Dibujo de Aparato de Golgi y su descubridor Camilo Golgi.

Mitocondrias: son organelos complejos, de doble membrana, altamente especializados en la producción de
energía (figura 17). Es en ellas donde se produce la mayor parte del ATP celular, mediante el proceso de respiración
celular. Se localizan prácticamente en todas las células eucariontes, donde pueden llegar a ocupar hasta un 25%
del volumen del citoplasma. Su tamaño es muy variable ya que pueden medir entre 2 y 8 µm de longitud. Pueden
observarse con un microscopio óptico, pero los detalles de su estructura interna pueden verse solo con el
microscopio electrónico. La mitocondria está limitada por dos membranas: la membrana mitocondrial externa y
la membrana mitocondrial interna. Estas membranas definen dos compartimentos internos: el espacio
intermembrana, situado entre ambas, y la matriz mitocondrial, que es el compartimento principal y se halla
delimitado por la membrana mitocondrial interna. La membrana mitocondrial interna presenta una serie de
repliegues o invaginaciones, denominados crestas mitocondriales, que aumentan considerablemente su
superficie. La membrana mitocondrial externa es lisa y permite el paso de muchas moléculas. Las crestas
aumentan considerablemente el área de la membrana mitocondrial interna proporcionando una superficie para
las reacciones químicas que transforman la energía química de las moléculas alimenticias en energía de ATP. Las
mitoconrias participan en el proceso de muerte celular programada llamada apoptosis. Durante el desarrollo,
algunas células deben morir para permitir que se formen adecuadamente los tejidos y los órganos. La muerte de
células anormales como las cancerosas, también beneficia al organismo. En estos casos, es importante la
intervención de las mitocondrias para asegurar la supervivencia celular cuando es adecuada y también para
desencadenar la apoptosis, cuando sea necesaria. La apoptosis tiene lugar cuando se forman poros en la
membrana mitocóndrica, lo que permite la salida de una proteína llamada citocromo C, hacia el citosol. El
citocromo C en el citosol estimula una cascada de reacciones bioquímicas que desembocan en la muerte de la
célula por apoptosis. Las mitocondrias contienen su propio ADN mitocondrial (ADNmt) y ribosomas para producir
ARN y algunas proteínas mitocondriales respectivamente.

Figura 17: Estructura de una mitocondria.

Cloroplastos: son organelos verdes, grandes, que se encuentran sólo en las células de plantas y algas; las células
de animales y de hongos carecen de ellos. Presentan una estructura compleja ya que además de las dos
membranas que lo rodean, poseen membranas internas apiladas que contienen el pigmento verde clorofila. Los
cloroplastos realizan una tarea esencial para la vida en la Tierra, la fotosíntesis, es decir, capturan la energía de la
luz solar en moléculas de clorofila y la utilizan para elaborar moléculas de azúcar ricas en energía. Los cloroplastos
contienen su propio ADN y ribosomas.

Figura 18: Microfotografía electrónica y dibujo de la estructura de un cloroplasto.

5. Núcleo:

El núcleo es el organelo más voluminoso en las células eucarióticas, está delimitado por una envoltura nuclear
formada por dos membranas concéntricas (figura 19). Generalmente el núcleo ocupa una posición central, en las
células. Su forma es variable, puede ser redondo, ovalado o elíptico, como en las neuronas. Presenta un diámetro
aproximado de 5 µm. La mayoría de las células poseen un solo núcleo (uninucleadas), pero algunas tienen más de
un núcleo. En todas las células humanas existe un núcleo con excepción de los glóbulos rojos, pero también hay
células binucleadas y plurinucleadas.

El nucléolo es un corpúsculo esférico, denso y de aspecto granular, con alto contenido en RNA y proteínas. En él
se sintetiza el RNA ribosómico que se ensambla a continuación con las proteínas ribosómicas sintetizadas en el
citoplasma para dar lugar a las subunidades mayor y menor de los ribosomas. Estas subunidades son exportadas
al citoplasma donde a su vez se ensamblan para constituir los ribosomas. La cromatina es una sustancia de aspecto
fibroso que se encuentra dispersa por todo el nucleoplasma y se tiñe intensamente con colorantes básicos. Se
compone de DNA y unas proteínas de carácter básico denominadas histonas. Es el componente principal del
núcleo: en ella, en forma de secuencias de nucleótidos del DNA, se encuentra almacenada la información genética
que gobierna todos los procesos celulares.
 Figura 19: Anatomía del núcleo celular.

MECANISMOS DE INTERACCIÓN CON LA MATRIZ EXTRACELULAR:

Las células interaccionan con la matriz celular mediante proteínas transmembrana, principalmente las integrinas,
las cuales se adhieren o reconocen a moléculas de la matriz extracelular. Además la célula responde a señales
extracelulares generadas por otras células o por ellas mismas; mecanismo conocido como transmisión de señales
celulares, que permite la comunicación de una célula con otra.

Las moléculas de transmisión de señales son secretadas o se expresan en la superficie celular. Algunas moléculas
actúan en la superficie celular después de unirse a receptores localizados en la misma, mientras que otras
atraviesan la membrana plasmática y se asocian a receptores intracelulares del citoplasma y del núcleo.

Se distinguen 5 tipos principales de transmisión de señales celulares:

a) Autocrina: se caracteriza por la respuesta de las células a una molécula producida por ellas mismas.
b) Paracrina: participa una molécula con acción local para regular el comportamiento de una célula cercana.

c) Endocrina: interviene una molécula, denominada hormona, secretada por una célula endrocrina y
transportada por el torrente sanguíneo para que actúe sobre una célula diana lejana.

d) Mediante neurotransmisores: forma específica de transmisión de señales paracrina.

e) Neuroendocrina: modalidad específica de transmisión de señales endocrina.

Mecanismos de acción de las moléculas de transmisión de señales celulares:

Estas moléculas ejercen su acción después de unirse a receptores que son expresados en la célula diana. A su vez,
estas células llevan a cabo una retroalimentación negativa o positiva para controlar la liberación de la hormona
diana.

Los receptores celulares se pueden expresar en la superficie de la célula diana, sin embargo, algunos receptores
corresponde a proteínas intracelulares presentes en el citosol o el núcleo.

Las moléculas de transmisión de señales que se unen a los receptores de superficie celular corresponden a:

a. Péptidos: engloba a los hormonas peptídicas (insulina, glucagón y hormonas secretadas por la hipófisis),
neuropéptidos, que son sintetizados por las neuronas (encefalinas y endorfinas), y los factores de crecimiento
(factor de crecimiento nervioso, epidérmico, derivado de las plaquetas y citosinas).

b. Neurotransmisores: moléculas liberadas por las neuronas que actúan sobre receptores de superficie
celular presentes en estas u otras células diana. Se encuentran la acetilcolina, dopamina, adrenalina, serotonina,
histamina, glutamato y el ácido y-aminobutírico (GABA).

c. Eicosanoides y leucotrienos: estas moléculas contienen lípidos. Las prostaglandinas, prostaciclina,

tromboxanos y leucotrienos estimulan la agregación plaquetaria, respuesta inflamatoria y contracción del
músculo liso. Los eicosanoides se elaboran a partir del ácido araquidónico, que se transforma en prostaglandina
H2 por acción de la prostaglandina sintasa.

La unión de moléculas a su receptor específico activa un conjunto de dianas intracelulares localizadas distales al
receptor. Se han identificado moléculas asociadas a estos receptores:

- Receptores acoplados a proteínas G (proteínas de unión a nucleótidos de guanina): la unión de la molécula

de transmisión de señales induce un cambio conformacional del dominio citoplasmático del receptor que facilita
la unión a una proteína G, la cual es activada, disociándose del receptor y desencadenando una señal intracelular
dirigida a una enzima o canal iónico.

- Tirosina cinasas como proteínas receptoras: corresponden a enzimas capaces de fosforilar residuos de
tirosina de sus sustratos proteicos. Algunas que se comportan como proteínas receptoras son el factor de
crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), insulina y varios factores de crecimiento; la mayoría se compone de un solo polipéptido. La unión del
ligando al dominio extracelular provoca una dimerización del receptor que da lugar a su autofosforilación, lo que
determina la asociación del dominio tirosina cinasa a moléculas de transmisión de señales situadas distalmente,
las cuales se unen a residuos de fosfotirosina (dominios SH2).

- Receptores de citocinas: estimulan a las tirosina cinasas intracelulares, que no son componentes del
receptor. Las cinasas activadas son responsables de la fosforilación de los receptores, de modo que se crean sitios
de unión para moléculas de transmisión de señales distales que contienen SH2. Las tirosina cinasas asociadas a
receptores de citocinas se clasifican en 2 familias: Src y cinasa Janus (JNK).

- Receptores ligados a otras enzimas (tirosina fosfatasas, serina cinasas y treonina cinasas): se unen a
tirosina fosfatasas para escindir grupos fosfato de los residuos de fosfotirosina, por lo tanto, controlan el efecto
de las tirosina cinasas mediante la interrupción de señales iniciadas por la fosforilación de los residuos de tirosina.

Vías principales de transmisión de señales intracelulares

La mayoría de los receptores de superficie celular estimulan enzimas diana intracelulares que transmiten y
amplifican una señal, la que puede propagarse al núcleo para regular la expresión génica como respuesta a un
estímulo extracelular.

Las principales vías de transmisión de señales intracelulares son: vía del cAMP y cGMP, vía de la fosfolipasa C-
Ca2+, vía del factor de transcripción NF-kB, vía del Ca2+-calmodulina, vía de la MAP cinasa y la vía JAK-STAT.

a. Vía del cAMP: descubierta por Earl Sutherland, donde la unión de la adrenalina a su receptor induce un
aumento de la concentración intracelular de cAMP, la que se forma a partir de trifosfato de adenosina (ATP) por
acción de la enzima adenil ciclasa y se degrada a monofosfato de adenosina (AMP) por acción de la enzima cAMP
fosfodiesterasa. En este caso el cAMP estaría actuando como segundo mensajero. El receptor de la adrenalina se
relaciona con la adenil ciclasa a través de la proteína G, la cual estimula la actividad de la ciclasa como
consecuencia de la unión de la adrenalina. La proteína cinasa dependiente de cAMP (proteína cinasa A) media los
efectos de transmisión de señales intracelulares del cAMP. En su forma inactiva, la proteína cinasa A es un
tetrámero formado por dos subnidades reguladoras y dos subunidades catalíticas, que se disocian producto de la
unión del cAMP a las subunidades reguladoras; las subunidades catalíticas libres fosforilan residuos de serina en
las proteínas diana. El cAMP influye en la transcripción de genes específicos que contienen una secuencia
reguladora denominada elemento respuesta a cAMP (CRE). Las subunidades catalíticas de la proteína cinasa A
pasan al núcleo donde fosforilan a un factor de transcripción llamado proteína de unión a CRE (CREB), la cual
activa genes inducibles por cAMP. El cAMP también puede tener efectos independientes de la fosforilación de
proteínas, como lo es la regulación directa de los canales iónicos del epitelio olfativo, los cuales están ligados a la
proteína G, que propicia el aumento de síntesis de cAMP intracelular por parte de la adenil ciclasa.

b. Vía del cGMP: también actúa como segundo mensajero, sintetizado a partir de trifosfato de guanosina
(GTP) por acción de la guanilato ciclasa y se convierte en GMP por acción de una fosfodiesterasa. Las guanilato
ciclasas son activadas por el óxido nítrico y las moléculas peptídicas que intervienen en la transmisión de señales.
La función más conocida del cGMP corresponde a los bastones fotorreceptores de la retina, en los que convierte
las señales lumínicas en impulsos nerviosos.

c. Vía de la fosfolipasa C-Ca2+: segundo mensajero que proviene del fosfolípido fosfatidilinositol 4-5
difosfato (PIP2), presente en la membrana interna de la membrana plasmática. Se produce una hidrólisis del PIP2
por acción de la enzima fosfolipasa C (PLC), originando dos segundos mensajeros: diacilglicerol e inositol 1,4,5
trifosfato (IP3), los que estimulan dos cascadas de transmisión de señales distales: proteína cinasa C y movilización
del Ca2+, respectivamente. Existen dos formas de PLC: PLC-B y PLC-y. PLC-B se activa por una proteína G. PLC- y
contiene dominios SH2 que posibilitan su asociación a tirosina cinasas receptoras. La fosforilación de residuos de
tirosina potencia la actividad de PLC-y, lo que estimula, a su vez, la degradación de PIP2.

d. Vía del factor de transcripción NF-kB: el NF-kB un factor de transcripción que participa en las respuestas
inmunitarias en varias estirpes celulares y es estimulado por la proteína cinasa C. En su estado inactivo, el
heterodímero proteico NF-kB está unido a la subunidad inhibidora I-kB y el complejo así formado permanece en
el citoplasma. La fosforilación de I-kB —inducida por la I-kB cinasa— propicia la destrucción de I-kB por el
proteasoma 26S y la liberación de NF-kB. El heterodímero NF-kB libre se transloca al núcleo para activar la
transcripción génica como respuesta a señales inmunitarias e inflamatorias.

e. Vía del Ca2+-calmodulina: A pesar de que el segundo mensajero diacilglicerol permanece unido a la
membrana plasmática, el otro segundo mensajero IP3, procedente de PIP2, pasa al citosol para activar bombas
de iones y liberar Ca2+ de los depósitos intracelulares. Una concentración alta de Ca2+ citoplásmico activa diversas
proteínas cinasas y fosfatasas dependientes de Ca2+. La calmodulina es una proteína dependiente de Ca2+ que
se activa cuando la concentración de este ión supera 0,5 uM. Los complejos Ca2+-calmodulina se asocian a
distintas dianas proteicas en el citoplasma con la finalidad de regular las respuestas celulares.

f. Vía de la MAP cinasa: En esta vía intervienen proteínas cinasas que participan en el crecimiento y la
proliferación de la célula. Las MAP cinasas son cinasas de serina y treonina activadas por factores de crecimiento
y otras moléculas de transmisión de señales. La familia ERK constituye una variante conocida de MAP cinasas. Los
miembros de ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) actúan a través de la proteína tirosina cinasa o bien
de receptores asociados a proteínas G. Las vías dependientes de cAMP y Ca2+ pueden estimular o inhibir la vía de
ERK en distintos tipos celulares. En la activación de ERK intervienen dos proteínas cinasas: Raf, una cinasa de serina
o treonina que, a su vez, activa a una segunda cinasa denominada MEK (MAP cinasa o ERK cinasa). La estimulación
de un receptor de un factor de crecimiento induce la activación de la proteína de unión a GTP Ras, la cual
interacciona con Raf Esta fosforila y activa a MEK, la cual activa a ERK mediante la fosforilación de residuos de
serina y treonina. La vía prosigue con la fosforilación de proteínas diana nucleares y citoplásmicas por parte de
ERK. En el núcleo, la proteína ERK activada fosforila los factores de transcripción Elk-1 y el factor de respuesta
sérico (SRF), que reconoce la secuencia reguladora conocida como elemento de respuesta sérica (SRE). Además
de ERK, las células de mamífero contienen otras dos MAP cinasas, las JNK y p38 MAP cinasas. Las citocinas y la
radiación ultravioleta propician la activación de las JNK y p38 MAP cinasas mediante unas pequeñas proteínas de
unión a GTP distintas de Ras. Estas cinasas no se activan a través de MEK sino por una cinasa doble diferente,
designada como MKK (cinasa de la MAP cinasa). Las proteínas Ras son proteínas de unión a nucleótidos de guanina
cuyas funciones son semejantes a las de las subunidades a de las proteínas G (activación por GTP e inactivación
por difosfato de guanosina [GDP]). Una diferencia con las proteínas G es la ausencia de asociación de las proteínas
Ras con las subunidades By. Los factores de intercambio de nucleótidos de guanosina activan a Ras con el fin de
facilitar el intercambio de GDP por GTE La actividad del complejo Ras-GTP se interrumpe como consecuencia de
la hidrólisis del GTP, la cual es estimulada por las proteínas activadoras de la GTPasa. En los tumores humanos, la
mutación de los genes Ras impide la degradación del GTP, por lo que la proteína Ras mutada permanece activa de
forma constitutiva en su forma asociada a GTP.

g. Vía de JAK-STAT: conecta estrechamente las proteína tirosina cinasas con los factores de transcripción a
través de un efecto directo sobre estos últimos. Las proteínas STAT (transductoras de señales y activadoras de la
transcripción) son factores de transcripción que contienen un dominio SH2 y están presentes en el citoplasma en
estado inactivo. La estimulación de un receptor como consecuencia de la unión de un ligando recluta a estas
proteínas, que se asocian a la porción citoplásmica de una cinasa JAK de tirosina a través del dominio SH2 y se
fosforilan. A continuación, las proteínas STAT fosforiladas forman dímeros y se translocan al compartimento
nuclear, en el que activan la transcripción de sus genes diana.

Preguntas de investigación:

¿El bloqueo de la vía de señalización MAP cinasa tiene un efecto antitumoral en cáncer?

¿El bloqueo de la vía de señalización del factor de transcripción NF-kB tiene un efecto antitumoral en cáncer?

Propuestas de investigación:

Utilización in vivo en un modelo animal de inhibidores de estas vías en ratones con cáncer inducido en etapa
temprana, evaluando distintos parámetros, ya sea, clínicos, morfológicos, histológicos y moleculares.