Reporte de caso clínico de un paciente con Enfermedad de Wilson

Cruz Moreno, W. Guano Sinchiguano, C. Guerrero Portilla, E. Toapanta

Pullopaxi, K.
1Paralelo P6, Grupo 1, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Central del

Ecuador.

Procedencia del caso clínico:

Hospital de Especialidades “Eugenio Espejo”, 23 de noviembre del 2015, HCl:
0803499128.

Datos de identificación/filiación:
Edad: 25 años
Sexo: Femenino
Instrucción: Bachillerato

Historia patológica personal:

-Hepato-biliares: Hepatitis A (13 años)
-Cirrosis hepática por Enfermedad de Wilson e hipertensión portal.
-Sistema arterio-venoso: Hemangioma en región frontal, varices esofágicas.

Historia patológica familiar:

-Tía paterna: cirrosis hepática no especificada
-Tío materno: cirrosis hepática no especificada

Motivo de consulta:
Decaimiento marcado, nausea y vómito

Enfermedad actual:
Paciente femenina de 25 años, refiere que en Octubre del año 2015 empieza
con decaimiento marcado, nausea y vómito, pérdida de peso, ictericia de piel y
mucosas, por lo cual acudió al hospital de Esmeraldas en donde se investiga y
se descarta hepatitis viral. Paciente es referida al H.E.E.E. para estudio del
cuadro clínico, descartando una hepatitis de tipo autoinmune inmediatamente le
cuantifican la ceruplasmina plasmática y en el 2016 es diagnosticada de
Cirrosis Hepática por enfermedad de Wilson, se hace un mal tratamiento y un
mal seguimiento en el 2017 cuando empeora el cuadro clínico se evalua para
que la paciente sea candidata a trasplante hepático. El 19 de marzo del 2018
se complica con hipertensión portal. A la fecha la paciente se encuentra en lista
de espera para trasplante.

Examen físico:
Signos vitales:
-Temperatura 36.8º
-Tensión arterial: 98/70 mmHg
-Frecuencia cardíaca: 86 lpm
-Frecuencia Respiratoria: 22 rpm.
Antropometría:
-Peso: 57kg
-Talla: 1,65m
 -IMC: 20.9
Exploración general:
Paciente consciente, orientada en sus tres esferas, afebril, hidratada,
colaboradora al momento de la evaluación.
Exploración específica:
- Piel: Ictericia en piel y en mucosas ++.
-Ojos: presencia bilateral de anillo Kayser-Fleischer, conjuntivas ictéricas.
-Abdomen: ascitis a la percusión, onda ascítica positiva, esplenomegalia.

Exploraciones complementarias:
Laboratorio

Perfil Bioquímico Valor Referencia

Albumina 2.88 g/dl 3.50 - 5.20
Bilirrubina Total 2.97 mg/dl 0.10 - 0.90
Bilirrubina Directa 1.37 mg/dl 0.10 - 0.30
Bilirrubina Indirecta 1.60 mg/dl 0.20 - 0.70
Prolactina 53 ng/mL 2 - 29
TGO/AST 233.00 U/L 0.00 - 32.00
TGP/ALT 147.00 U/L 0.00 - 33.00
Fosfatasa alcalina 285 U/L 35-104
Tiempos de coagulación Valor Referencia
TP 15.00 segundos 9.90 - 11.80
I.N.R. 1.53 0,8 – 1,2
TTP 47.40 segundos 25.00 - 45.00

Endoscopía Digestiva Alta: várices esofágicas grado 1.

MELD Score: 12, Mortalidad a los 3 meses 6.0%
CHILD PUGH Score: 7B, Supervivencia 1er año 81%, 2do año 57%.

Árbol genealógico:
 Patrón de herencia:
Mendeliana Autosómica Recesiva

Diagnóstico clínico:
Signos y Síntomas Prevalencia %
95% (neurológicos) – 45%
Anillos de Kayser-Fleischer
(hepáticos)
Hepáticos 50%
Hepatitis crónica activa - Cirrosis 10-20%

Código CIE-10 y Código OMIM:

-CIE-10: E83.0
-OMIM fenotipo: 277900
-OMIM gen/locus: 606882

Diagnóstico fisiopatológico:
En la Enfermedad de Wilson (EW) hay una alteración en el metabolismo del
cobre, que se produce cuando ocurren mutaciones del gen que sintetiza el
transportador ATP7B, lo que hace que el cobre no se fije a la
apoceruloplasmina y tampoco se elimine su exceso a la bilis, produciendo su
exceso citoplasmático en el hepatocito. El exceso de cobre tiene un efecto
prooxidante y genera radicales libres que alteran las estructuras internas del
hepatocito y cuando el cobre es liberado de esta célula, se incrementa su
fracción libre plasmática que se fija a varios tejidos provocando daño tisular,
especialmente en el cerebro (núcleos basales) y en la córnea (membrana de
Descemet), donde se forma el anillo de Kayser-Fleischer. Aunque también
pueden ser afectados otros órganos como el riñón, articulaciones y la
membrana de los eritrocitos.

Diagnóstico bioquímico:

Enf. De
Parámetro Resultado Normal
Wilson
20-40
Ceruloplasmina 16,3 mg/dl <20 mg/dL
mg/dl
Eliminación urinaria de
453 ug <50 ug >100-1000 ug
Cu/24h

Diagnóstico anatómico-patológico:

Las pruebas diagnosticas complementaria empleadas fueron:

-Endoscopia gastrointestinal alta donde se evidencia en el esófago la

presencia de 3 cordones varicosos en el tercio distal
-Tomografía axial computarizada la cual evidencia una disminución de
tamaño hepático con bordes completamente irregulares y con aspecto
micronodular y un incremento importante en el tamaño esplénico .
-Eco doppler: llama la atención el incremento en el diámetro de la vena
esplénica y porta visualizada por un.
 En conclusión estos hallazgos están en relación con cirrosis hepática y
esplenomegalia.

Diagnóstico genético cromosómico:

La Enfermedad de Wilson se debe a una mutación en el gen ATP7B localizado
en el brazo largo del cromosoma 13, en la posición 14.3. (13q14.3)

Diagnóstico genético molecular:

Se han identificado alrededor de 250 mutaciones del gen ATP7B, en la mitad
de estas uno de los aminoácidos que se utiliza para la producción de la
ATPasa 2 transportadora de cobre está cambiado, alterando no solo la
estructura tridimensional y la estabilidad de la proteína, sino también su
función. En América Latina, se cree que la mayoría tienen una mutación que
reemplaza el aminoácido aspártico por la serina en la posición 1270. Además,
existen mutaciones que eliminan o añaden pequeños segmentos de ADN
dentro del gen ATP7B para producir la ATPasa 2 transportadora de cobre.
Como consecuencia, se producirá una proteína más pequeña de lo normal o
bien no se generará la misma.

Diagnóstico diferencial:
SIGNOS Y ENFERMEDAD HEPATITIS HEPATITIS
SÍNTOMAS DE WILSON VIRAL AUTOINMUNE
Deterioro
+++ --- ---
cognitivo
Irritabilidad +++ --- ---
Agresividad +++ --- ---
Ascitis ++ +++ +++
Disartria +++ --- ---
Dificultad para la
+++ --- ---
deglución
Cirrosis hepática ++ +++ +++
Hepatopatía +++ +++ +++
Temblor postural +++ --- ---
Ceruloplasmina
+++ --- ---
disminuida

Tratamiento curativo realizado:

No existe

Tratamiento sintomático o paliativo realizado:

Tratamiento no farmacológico:
-Dieta baja en cobre

Tratamiento farmacológico
-Penicilamina 2 tabletas de 250 mg solido oral cada 8 horas (6 tabletas en
24h)
-Propranolol 1 tableta de 20 mg solido oral cada 12 horas
 -Cabergolina 1 tableta de 0.5 mg solido oral cada 12 horas
-Espironolactona solido oral 1 tableta de 25 mg

Evolución clínica:

Diciembre del Mayo 2016 Agosto 2017 Abril del 2018

2015
Paciente acude Paciente llega al Paciente es Se realiza
al hospital de HEEE con cuadro investigada por cuantificación de
Esmeraldas por hepático donde se posible ceruloplasmina y
sintomatología estudia su clínica y enfermedad cobre urinario en
hepática donde se mantiene con genética 24/h y se llega al
se estudia controles de (Enfermedad de diagnóstico de
hepatitis viral y sintomatología. Wilson) por Cirrosis hepática
autoinmune y se presenta ictericia progresión por enfermedad
da transferencia escleral y en severa del de Wilson,
al HEEE mucosas al cuadro clínico actualmente en
examen físico hepático y evaluación pre-
presencia onda hallazgos trasplante
ascítica positiva radiográficos de hepático.
cirrosis hepática

Pronóstico:
Nuestra paciente tiene un pronostico malo con una mortalidad de 6% a los 3
meses sin trasplante hepático y con trasplante una supervivencia en el primer
año del 80%, por lo que esta paciente es candidata y se encuentra en la lista
de espera para trasplante hepático.

Asesoría genética:

Se informa a la paciente que tiene una enfermedad genética llamada

enfermedad de Wilson ocasionada por una mutación genética a nivel de una
proteína transportadora llamada ATP7B que transporta el cobre, pero al estar
alterada esta, el cobre se empieza a acumular en el hígado y esto le ha llevado
a un daño de las células hepáticas produciendo cicatrices que a largo plazo
todo el hígado está ocupado por cicatrices y ha progresado a cirrosis por lo que
ella es candidata para trasplante hepático. Debe tomar la penicilamina dos
tabletas de 250mg tres veces al día preferiblemente con estomago vacío o dos
horas después o una hora antes de las comidas para evitar afectación a nivel
de su cerebro con acumulación de cobre y posterior daños o lesiones
neurológicas.
Paciente requiere de trasplante hepático ya que su pronóstico es desfavorable.

Importancia para el médico general:

-Al ser una patología incurable y no prevenible, es necesario que el médico
de APS realice un diagnóstico oportuno y temprano que permita evitar
complicaciones.
 -El médico general cumplirá el papel de vigilante, apoyará el cumplimiento
del tratamiento y derivará al especialista en caso de complicaciones.
Generalmente el tratamiento y seguimiento lo hace el especialista.
-El apoyo fundamental va encaminado a la educación y consejería constante
del paciente y su familia.

Comentario general sobre el caso:

Nuestro paciente fue mal tratado desde el inicio de su cuadro clínico en el
2015, nunca se pensó en una enfermedad genética como la enfermedad de
Wilson, llegando a su diagnóstico dos años después cuando la enfermedad
había progresado a cirrosis hepática secundaria a la enfermedad de Wilson con
complicaciones secundarias presentes porque nunca se le dio un diagnostico
oportuno y peor aún su tratamiento, por lo que la paciente actualmente requiere
trasplante hepático.

Glosario:
-Mutaciones de sentido erróneo: del inglés missense mutation. Es un tipo de
mutación puntual no sinónima en la cual se produce un cambio en un único
nucleótido, provocando la aparición de un codón que codifica para un
aminoácido diferente.
-Locus: posición fija en un cromosoma, que determina la posición de un gen
o de un marcador genético.
-Intrón: porción de un gen que no codifica aminoácidos.
-Exón: porción de un gen que codifica aminoácidos
-Promotor: región de ADN que controla la iniciación de la transcripción de
una determinada porción de ADN o ARN.

Fundamentación Teórica
Enfermedad de Wilson

1. Definición
La enfermedad de Wilson es un trastorno del metabolismo del cobre que se
hereda de forma autosómica recesiva. Se caracteriza por la acumulación de
cobre en el organismo, principalmente en hígado, núcleos basales y cornea, lo
que origina múltiples manifestaciones clínicas resultado de los efectos tóxicos
del Cu, por daño oxidante.

2. Epidemiologia
Ha sido considerada una enfermedad rara, más frecuente en algunas
poblaciones, fundamentalmente en las que existe consanguinidad. La
prevalencia es de 1 caso por cada 30.000 habitantes con una frecuencia de
portadores de 1/90.

3. Etiología
La enfermedad de Wilson es causada por mutaciones en los 2 alelos del gen
ATP7B localizado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.3). Este gen
codifica para una ATPasa transportadora, implicada en el transporte de cobre
dentro del hepatocito. Más de 400 mutaciones distintas afectan este gen, tanto a
lo largo de sus 21 exones como en su promotor y en regiones intronicas. Cerca
del 60% son mutaciones de sentido erróneo (missense). Muchos estudios se
han centrado en establecer correlaciones genotipo-fenotipo. Sin embargo, esto
resulta difícil debido a que es probable que el tipo de mutación también
modifique la expresión clínica.

4. Modelo de herencia
Mendeliana Autosómica Recesiva.

5. Forma clínica usual de la patología

Los signos y síntomas varían desacuerdo a las partes del cuerpo q están
afectadas:
-Hepáticas: Esteatosis, hepatitis, cirrosis, fallo hepático agudo.
-Neurológicas: Disartria, temblor, discinesia, rigidez, ataxia.
-Psiquiátricas: Irritabilidad, depresión, déficit cognitivo
-Oculares: Anillo de Kayser-Fleischer, cataratas en girasol
-Renales: Acidosis tubular renal, nefrolitiasis
-Hematológicas: Hemólisis
-Osteoarticulares: Osteomalacia, osteoporosis, artralgias

6. Clasificación
Clasificación fenotípica de la enfermedad
-Presentación hepática
H1: Enfermedad de Wilson aguda.
H2: Enfermedad de Wilson crónica.
-Presentación neurológica
N1: Asociada con hepatopatía sintomática.
N2: No asociada con hepatopatía sintomática.
NX: No se ha investigado la presencia o ausencia de hepatopatía.
7. Diagnóstico clínico
La enfermedad de Wilson está presente desde el nacimiento, sin embargo, la
sospecha clínica se da en pacientes con signos y síntomas típicos hepáticos,
neuropsiquiátricos o ambos, que no pueden ser explicados por otra causa. Entre
ellos la enfermedad hepática crónica activa con o sin cirrosis, tremor,
movimientos parkinsonianos, ataxia y distonía son los de mayor prevalencia.
Los síntomas suelen aparecer entre los 5 a 35 años. La hepatopatía suele ser
más temprana (10-13 años) y las manifestaciones neurológicas aparecen más
tardías (19-20 años). Un indicador clave son los anillos de Kayser-Fleischer,
aunque no son específicos de esta enfermedad. La presencia de estas
manifestaciones en contraste con pruebas de laboratorio y estudios genéticos
establecen el diagnóstico.

8. Diagnóstico genético cromosómico

Al ser una patología poco común no se indica un estudio genético de rutina, en
caso de una clínica sugestiva se puede analizar el cromosoma 13q14.3.

9. Diagnóstico genético molecular

Se da por medio de la detección de mutaciones en el gen ATP7B que
proporciona una confirmación inequívoca de la enfermedad de Wilson en un
individuo sintomático o presintomático afectado.
10. Tratamiento curativo
No existe

11. Tratamiento sintomático o paliativo

Tratamiento no farmacológico:
-Diálisis, hemolfiltración, exanguineo-transfusión y trasplante hepático en
aquellos pacientes que presenten depósitos tisulares de cobre en exceso y
se acompañan de enfermedad grave y descompensación funcional hepática
como la cirrosis descompensada que no responde al tratamiento o la
hepatitis fulminante.
-No ingerir cobre en exceso y controlar su absorción intestinal, para lo cual
se debe evitar los alimentos ricos en cobre como setas, cacao, frutos secos,
vísceras, moluscos, mariscos y brócoli. Conocer el contenido de Cu del agua
local y evitar su recogida de tuberías fabricadas con este elemento, así como
no consumir aguas minerales que lo posean. Esta dieta debe seguirse
durante toda la vida.
Tratamiento farmacológico:
-Quelantes del cobre
 D-Penicilamina: reduce la afinidad de las proteínas intracelulares por el
cobre incrementando la síntesis de metalotioneína, que fija el cobre de
forma no tóxica, lo quela y aumenta la cupruria. Está recomendado en
pacientes con enfermedad hepática sintomática y produce
empeoramiento de los síntomas a nivel neurológico poco después de
iniciado el tratamiento.
 Trientina: eficacia y mecanismo de acción similar a la D-Penicilamina,
pero con menos efectos adversos. Está indicado en casos de daño del
sistema nervioso central y como droga de primera elección en pacientes
con hepatopatía descompensada que no toleren la D-Penicilamina.
-Sales de Zinc (gluconato, sulfato y acetato): impiden la absorción del cobre
estimulando la síntesis de matalotioleína en los enterocitos y facilitando su
eliminación en las heces, su uso se recomienda en pacientes con
enfermedad neurológica en combinación con un quelante y en pacientes
asintomáticos.
12. Asesoría genética
-Realizar estudios en familiares de primer grado, siendo la probabilidad de
enfermedad en hermanos del 25% mientras que en hijos del 0,5%. La
presencia del mismo genotipo en un familiar confirma el diagnóstico,
permitiendo así un tratamiento precoz y el consejo genético.
-En casos en los que no ha sido posible detectar ambas mutaciones, el
estudio familiar puede realizarse mediante el análisis del haplotipo de
marcadores polimórficos que flanquean el gen ATP7B y se heredan ligados
a éste.
-Los hermanos que presenten la mutación en los 2 alelos habrán heredado
la enfermedad, mientras que los que sólo posean uno de ellos serán
portadores heterocigotos.
-La terapia es únicamente para homocigotos y debe mantenerse durante
toda la vida.
-El análisis de mutaciones predominantes en una determinada región
geográfica tiene especial interés como prueba confirmatoria.
 -Un estudio negativo no descarta totalmente la enfermedad, al existir
probablemente mutaciones implicadas y no identificadas.

13. Importancia para el médico general en la Atención Primaria

Los médicos generales deben tener conocimientos básicos de ciertas
patologías aisladas que si bien no pueden ser muy comunes deben entrar en el
diagnóstico diferencial siempre que el paciente exprese clínicamente signos de
patologías genéticas. Es importante dar a conocer el mundo sobre este tipo de
enfermedades a fin de conseguir un diagnóstico temprano, así como los
recursos médicos, socio-sanitarios y de referencia para el abordaje necesario
de las personas afectadas y de sus familiares y cuidadores.

14. Preguntas no resueltas en este tema

-¿Cuál es la mutación específica más frecuente causante de
Enfermedad de Wilson en Ecuador?
No hay estudios específicos en Ecuador ni en América Latina, sin embargo,
se cree que la mayoría tienen una mutación que reemplaza el aminoácido
aspártico por la serina en la posición 1270.
-¿Es necesario establecer la relación genotipo-fenotipo para el
diagnóstico de la Enfermedad de Wilson?
No es necesario, ya que esto resulta difícil dado el gran tamaño del gen y la
gran cantidad de mutaciones que pueden presentarse. Además, es probable
que el tipo de mutación también modifique la expresión clínica. Por lo tanto,
el diagnóstico se basa en la confirmación de una mutación en el gen ATP7B
en pacientes con clínica sugestiva de Enfermedad de Wilson.

15. Comentarios adicionales

-La enfermedad de Wilson es una patología presente desde el nacimiento,
sin embargo, las manifestaciones clínicas que hacen sospechar de la misma
solo se presentan cuando se ha acumulado cobre a nivel hepático, cerebral
y en otros órganos, lo que sucede en la mayoría de casos entre los 5 y 35
años.
-No existe un tratamiento curativo para la enfermedad de Wilson, sin
embargo, éste se debe enfocar en disminuir el depósito de cobre tisular,
prevenir la acumulación continua del cobre en tejido y sangre y reducir o
tratar las complicaciones.
-Un estudio genético negativo no descarta totalmente la enfermedad, ya que
probablemente existen mutaciones implicadas no identificadas.
16. Referencias
 Millán Jiménez A, Ruiz Moreno M. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica. SEGHNP-AEP
Universidad Autónoma de Madrid. 2014; 189-196.
 Hernández Villén M, López Martínez S. Enfermedad de Wilson. Revista de
Laboratorio Clínico. 2011;2(1):102-111.
 Pérez Aguilar F. Enfermedad de Wilson: consideraciones fisiopatológicas,
clínicas y terapéuticas. Gastroenterol Hepatol. 2003; 26(1):42-51
 Bruguera M. Tratamiento de enfermedades poco comunes: Enfermedad de
Wilson. Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. 2005; 29-33
 Ferenci P, Litwin T, Seniow J, Czlonkowska A. Encephalopathy in Wilson
Disease: Copper Toxicity or Liver Failure. CLIN EXP HEPATOL 2014;
4(15):51-58
 Roberts EA, Schilsky ML. AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis and
Treatment of Wilson Disease : An Update. 2008;
 Jiménez AM, Moreno MR, Valme HU De, Díaz-capio SFJ. Enfermedad de
Wilson. 1973;
 Tencio TD. H E PATO L O G I A. 2009;(590):373–5.
 Prudencio R, Betancourt BF. Enfermedad de Wilson. 54(6):422–4.
 Feoktistova YC. Enfermedad de Wilson. Actualidad del tema Wilson’s
disease . Theme update. :57–66.