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TEMA 16: ENVEJECIMIENTO CEREBRAL Y

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
ENVEJECIMIENTO CEREBRAL:

El envejecimiento de un organismo es consecuencia del envejecimiento de sus células. Ocurre de forma

paralela en todas las células del cuerpo. Desde el punto de vista cerebral, el por qué las células van
envejeciendo, no se tiene muy claro, hay dos vertientes:

Proceso pasivo: por acumulación de moléculas dañadas. En nuestras células, con el paso del tiempo
vamos acumulando cada vez más cantidad de proteínas anómalas además de que aumenta la
formación de radicales libres (casi siempre como consecuencia de ese crecimiento en la
concentración de proteínas anómalas). Los radicales libres, son muy perjudiciales, atacan a las
proteínas, grasas, y a los hidratos de carbono, con esta alteración, se provoca que las mitocondrias
dejen de funcionar correctamente, al igual de los proteasomas… todo esto derivaría a la muerte
celular.
¡¡Si esta fuera la única causa, con la toma exógena de antioxidantes, se acabaría el problema!!

Proceso activo: programado genéticamente. Al igual que en el desarrollo embrionario (solo

sobreviven algunas neuronas, las otras muren por apoptosis), con el envejecimiento se activan genes
que llevan a la muerte celular.

A día de hoy se acepta que el envejecimiento está en cierta medida programado genéticamente pero que
este programa puede ser modificado por la actividad física, buena nutrición… etc.

Cambios macroscópicos:

 Disminución del peso del cerebro

 Disminución del volumen cerebral
 Aumento del volumen ventricular

Todo esto por la muerte neuronal.

Cambios microscópicos:

 Gránulos de lipofuscina (pigmento que aparece en células muy dañadas por radicales libres,
fluorescente en amarillo) en el citoplasma de las neuronas
 Ovillos neurofibrilares
 Placas seniles o de β-amiloides
 Muerte neurona

Cambios en sistemas de neurotransmisión:

 Dopamina Menores niveles de dopamina en algunas regiones corticales. Hay un proceso de

muerte celular en la sustancia negra, pero no tan alto como en el Parkinson.

Apuntes descargados de wuolah.com

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 Acetilcolina  Pérdida de neuronas en el núcleo basal de Meynert. También mueren neuronas de la

vía Septum-Hipocampo.

Alteración de funciones cerebrales : a nivel funcional estas alteraciones de las funciones cerebrales, pueden
provocar problemas y dificultades a nivel sensitivo, cognitivo o motor.

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS: son enfermedades en las que se produce un proceso de

degeneración neuronal irreversible en determinadas regiones del cerebro.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:

Enfermedad neurodegenerativa caracterizada por perdida progresiva de la memoria y lenguaje, depósitos

extracelulares de plazas amiloides y formación de ovillos neurofibrilares dentro de las células. Perdida de
neuronas en hipocampo, en determinadas regiones corticales y en las aferentes colinérgicas a estas zonas
provenientes del septum y en nucleo basal de Meyner.

Se mueren regiones del cerebro implicadas en el aprendizaje y memoria. Las características típicas de esta
enfermedad son:
 Pérdida progresiva de la memoria y de la capacidad del lenguaje.
 Depósitos extracelulares de placas amiloides: depósitos protéicos.
 Formación de ovillos neurofibrilares intracelulares.

Origen El origen de esta enfermedad puede estar debida a :

- Origen genético: Múltiples genes que dan lugar a proteínas mutadas que provocan que la persona
cuando sea mayor, tenga una muerte más acelerada de neuronas. Es un pequeño porcentaje de los
enfermos.
- Factores ambientales: Exposición a tóxicos que aumenta el riesgo de padecer Alzheimer en edades
avanzadas, pero no está confirmado.
- Hábitos de vida: Claramente la buena nutrición, el hacer ejercicio físico y mantener una actividad
mental a lo largo de toda la vida, ayudan a disminuir la probabilidad de padecer alzhéimer.

El por qué de la muerte de esas neuronas, sigue sin estar claro, hay ciertas hipótesis.

Hipótesis colinérgica: Explica que la pérdida de memoria y funciones cognitivas, están asociadas a
una disminución de la transmisión colinérgica. Está demostrado que en el alzhéimer mueren

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neuronas en el hipocampo, en regiones corticales y se

pierde también aferencias colinérgicas a estas zonas, que
provienen del septum y del núcleo basal de Meynert. Hay
pérdida de neuronas tanto en aferencias como neuronas
situadas en el septum… etc.

Hipótesis del β-amiloide: La neurodegeneracion es

debida a la formación de las plazas de beta-amiloide.

Formacion de las plazas de B-amiloide En los enfermos de Alzheimer el procesado proteolítico de

la APP es incorrecto generando peptifos B-amiloides insolubles.
En las membranas de las neuronas hay unas proteínas que se llaman APP (proteína precursora de
amiloide), con un dominio transmembrana y otro extracelular. Producimos unas enzimas que se
llaman secretasas, de forma que en un cerebro sano estas enzimas hidrolizan a APP por diversos
sitios, generando pequeños péptidos solubles que realizan una actividad biológica en nuestro
cerebro. En personas que presentan Alzheimer la secretasas hidrolizan a la APP de forma diferente,
generando péptidos insolubles (péptidos de B-amiloides). Al ser insolubles, se van agregando
formando una placa extracelular, que se generan por todos sitios en estas zonas cerebrales y las
neuronas terminan muriendo. La pérdida de memoria en las personas mayores, también se debe a
estos acúmulos.

Formacion de ovillos neurofibrilares

Todas las neuronas tienen en su citoesqueleto una importante función en el transporte a lo largo del
axón (neurotrasmisores). Este sistema de microtúbulos está estabilizado por una serie de proteínas,
entre ellas destacamos a la proteína TAU. Para ejercer esta función estabilizadora, TAU tiene que
estar fosforilada. En los enfermos de alzehiemer, ocurre una sobrefosforilación de TAU por motivos
que se desconoce, y como
consecuencia de esto TAU pierde su
función, así que el sistema de
microtúbulos se desestabiliza y
empieza a aparecer una cantidad
excesiva de TAU hiperfosforilada de
forma que el proteasoma no da
abasto y se forman los ovillos
fibrilares. El transporte axoplásmico
se detiene, los neurotransmisores, no
pueden llegar al terminal axónico.

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Tratamiento del Alzheimer  la enfermedad no tiene cura, es irreversible, por tanto todos los ttos van
encaminados a mejorar la sintomatología.

 Se administran fármacos que llevan al aumento de la neurotransmisión colinérgica.

 Estimulación cerebral profunda: con electrodos dentro del cerebro, técnica invasiva. Retrasa la
aparición de síntomas
 Se están probando vacunas. Han tenido éxito en animales de experimentaicon. Administración de
Ac que se unen a las placas de beta-amiloide y degradarlas. De modo que en animales funciona
bien la vacuna. Se a comenzado el estudio en humanos , hasta dentro de 5 años no obtendremos
resultados.
 Hábitos de vida. Si la persona esta aprendiendo constantemente cosas, tiene una dieta
equilibrada.

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS DE LOS GANGLIOS BASALES:

Ganglios basales: regiones cerebrales que intervienen en el control del movimiento. Las estructuras que
componen los ganglios basales son:

 Cuerpo estriado (caudado y putamen) :

localizado justo debajo de la corteza.
 Globo pálido: debajo del cuerpo estriado.
 Núcleo subtalamico: debajo del globo
pálido.
 Sustancia negra: debajo del globo pálido.

Control motor por los ganglios basales

Cualquier movimiento voluntario que realizamos, las

ordenes provienen de la corteza motora que envían información a las motoneuronas. Las órdenes motoras
que salen de la corteza están sometidas a un sistema regulador, para saber que las ordenes son adecuadas.
Están reguladas por los ganglios basales. A la corteza le llega información desde el tálamo. Esta información
debe ser precisa y concreta. Esta orden enviada por el tálamo proviene del circuito de los ganglios basales.

1. De la sustancia negra parten neuronas

dopaminergicas que proyectan al cuerpo estriado.
2. En el cuerpo estriado, existen neuronas
GABAergicas que presentan receptores para la
dopamina.
3. El cuerpo estriado conecta con el globo
pálido, la conexión es inhibidora usando GABA.
4. Finalmente el globo pálido conecta con el
tálamo, de esta forma le llegan al tálamo las
señales precisas. La señal que sale del tálamo hacia
la corteza siempre es excitadora.

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Hablaremos de Parkinson y Huntington.

ENFERMEDAD DE PARKINSON:

Es una enfermedad neurodegenerativas donde degeneran las neuronas dopaminergicas de la sustancia

negra.

Al perder estar neuronas, al cuerpo estriado llega menos dopamina. Por tanto, la repercusión que tiene es
que la señal inhibidora mandada por el estriado es muy alta, por tanto la vía del tálamo a la corteza se ve
disminuida, es inhibida, hay menos excitación de la corteza. De modo que los enfermos tienen una
deficiente activación de la corteza motora por los ganglios basales.

Esta es la causa exclusiva de los síntomas motores de la

enfermedad:

 Lentitud en el inicio del movimiento.

 Temblor en reposo de las extremidades.

*Las neuronas dopaminergicas son oscuras porque tienen

melanina, por ello se denomina la sustancia negra. En personas
que fallecen con Parkinson observamos histológicamente la
perdida neuronal debido a la ausencia de sustancia negra.

Posibles causas de la enfermedad del Parkinson:

Origen genético se han encontrado genes que si aparecen mutados las personas pueden padecer
Parkinson aunque el hecho de tener el gen mutado no garantiza absolutamente el tener la
enfermedad. Al igual que el no tener ningún gen implicado.
Exposición a tóxicos ambientales  producen la muerte de las neuronas dopaminergicas, por tanto
la exposición a gran escala puede provocar esta enfermedad.
Drogas Se descubrió que aquellas personas drogadictas con heroína presentaban MPTP , sustancia
que produce la muerte de las neuronas dopaminergicas. Asi que de esta forma, los drogadictos se
autoinducieron un Parkinson.
Daño mecanico  grandes golpes en el cerebro. Boxeadores lo han padecido, esto es debido a que
las neuronas dopaminergicas son mas susceptibles.
Desconocido.

Las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra son muy susceptibles al estrés oxidativo.

Modelos animales de la enfermedad de Parkinson:

Los animales no padecen Parkinson de forma natural. Por tanto, hay que inducir la enfermedad. Es sencillo,
mediante la droga MPTP y con la 6-OHDA (hidroxidopamina).Son exclusivas para las neuronas
dopaminergicas.

1. Estas sust entran en las neuronas dopaminergicas mediante un trasportador de dopamina.

2. En ellas provocan daño oxidativo, inhibiendo el complejo I de la cadena respiratoria produciendo
descenso de los niveles de ATP.
3. Todo esto produce la muerte de las neuronas dopaminergicas.

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Tratamientos para el Parkinson:

Es una enfermedad irreversible y no tiene cura, por tanto los ttos van encaminados a mejorar la
sintomatología.

L-DOPA (levodopa): precursor de la síntesis de dopamina. Se administra oralmente, se produce mas

dopamina pudiéndose liberar mas niveles de dopamina. Esto mejora bastante a los pacientes los
primeros meses, pero en seguida, a los pocos meses produce efectos secundarios característicos
llamados disquinesias (movimientos incontrolados repentinos). Cuando sucede esto, se le retira el
tratamiento.
Estimulación cerebral profunda: implantación de electrodos en el cerebro en el núcleo subtalámico.
Este núcleo en enfermedad de Parkinson están muy activos, por tanto los electrodos inhiben el
exceso de activación, mediante un pulso generador hiperpolarizante que se le implanta al paciente.
Por tanto se intenta restablecen la vía del tálamo-corteza.
Trasplantes celulares: en el cuerpo estriado. Células que de alguna forma produzcan dopamina o
produzcan algún factor de supervivencia neuronal.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON:

Es una enfermedad neurodegenerativa irreversible, degenerando las neuronas GABAergicas del núcleo
estriado. Como consecuencia de esta pérdida neuronal, desaparece la señal inhibidora y lo que ocurre que la
vía del tálamo- corteza se vuelve demasiado activa, hay un exceso de activación.

Esta enfermedad aparece entre los 30-50 años. Esto origina los síntomas de esta enfermedad:

 Movimientos involuntarios y descontrolados de todas las zonas del cuerpo (COREA).

 Trastornos psiquiátricos, demencia, depresión.
 Muerte temprana.

Tiene una causa claramente genética, se puede diagnosticar

desde el embarazo.

Es una enfermedad genética de trasmisión autosómica

dominantes. El gen responsable es el gen de la huntingtina
(cromosoma 4), presenta expansiones de tripletes CAG que
codifican Glutamina.

Como consecuencia, los pacientes afectados producen una

huntingtina con mas residuos de glutamina lo que aporta
inestabilidad a la proteína. Es la responsable de la muerte
celular, ya que produce toxicidad celular.

Mecanismos de patogenicidad de la huntingtina mutada

 Disfunción mitocondrial.
 Interfiere con la salida del Ca, afecta con la homeostasis del Ca+.
 Interfiere en el trasporte axonal.

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 Interfiere en la exocitosis de vesículas con neurotransmisores durante la sinapsis.

 Disminución de la síntesis de BDNF (factor neurotrofico).

Tratamientos de Huntington:

Fármacos neurolépticos que mejoran los síntomas motores y antidepresivos para los síntomas
psiquiátricos.
Terapia experimental:
 Fármacos que disminuyan la excesiva activación glutamatergica
 Inhibidores de caspasas
 BDNF
 Terapia génica: impedir la síntesis de la huntingtina mutada.

Los animales tampoco pueden parecer Huntington de modo natural, hay que inducirlos.