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Tolerancia Inmunológica
La tolerancia es en el centro de la inmunidad
o Cuando tenemos un proceso inflamatorio o infeccioso los mecanismos de tolerancia van a entrar al final
de la noxa causante de ese problema. Los mecanismos de tolerancia van a ser el “freno del cuerpo”
para evitar que se haga una respuesta nociva o deletérea para el paciente. Sin embargo, a veces los
mecanismos de tolerancia por alguna razón no se desarrollan bien y entonces los pacientes mueren por
ejemplo por sepsis.
o También impide el desarrollo de autoimunidad: No monta respuesta contra Ags propios, los Ags no
necesariamente son de otros microorganismos también hay propios. El organismo por alguna razón no
crea una respuesta inmunogénica contra los antígenos propios sino “tolerogenica”
o Permite el establecimiento de injertos, importante en transplantes.
o Hay situaciones donde los mecanismos de tolerancia inmune son deletéreos, por ejemplo en el
desarrollo de neoplasias. En donde el sistema inmune se hace tolerante contra antígenos neoplásicos.
Tolerancia central:
*Deleción
*Edición del receptor: la célula B esconde los receptores autorreactivos, las internaliza y las varía. Con esto
escapa la apoptosis. Los linfocitos T no pueden hacer esto.
Segregación antigénica: un antígeno está aislado en un tejido inmunoprivilegiado, p.ej. en el ojo ya que no hay tejidos
inmunogénicos. No hay linfocitos en la retina ni humor vítreo. Antígenos que están crípticos, no se exponen nunca y no
hay inmunidad.
Anergia Periférica: células que por alguna razón no responden bien a estímulos p.ej. cels T reguladoras. Mediante
muchos mecanismos producen citoquinas inmunomoduladoras como la IL-10, TGF-B que inhiben la producción de
citoquinas proinflamatorias.
Desviación de citoquinas: ambas respuestas inmunológicas (Th1 y Th2, en realidad todos los Thelper) son respuestas
inflamatorias. Sin embargo, en casos como el embarazo algunas enfermedades autoinmunes disminuyen en su expresión
(p.ej. LES). En la mujer embarazada predomina la secreción de hormonas femeninas y por esto la respuesta inmune se
desvía a Th2. Entre las citoquinas que se producen por la respuesta Th2 está la IL-10 que es la citoquina reguladora por
excelencia y tiene una respuesta menos nociva.
Agotamiento clonal: en donde las células inmunológicas se agotan de producir tantas citoquinas y se vuelven anergicas.
Esto sucede en infecciones graves o crónicas, p.ej. en Tuberculosis, se da una respuesta inflamatoria exacerbada y las
células no son capaces de producir más citoquinas, es un mecanismo de tolerancia que se desarrolla en la periferia.
• Selección del repertorio celular T está en función de la avidez del TCR por antígenos propios así ocurre la
diferenciación
• En epitelio tímico medular se expresan antígenos tisulares específicos de otros órganos gracias al gen AIRE
(autoimmune regulator). No tener este gen es incompatible con la vida.
• El epitelio tímico presenta estos antígenos de otros tejidos sin que las células T hayan salido de su medio, y así
reconocen antígenos que están expresados en todo el cuerpo. Las células que son más reactivas hacia estos
antígenos son las células eliminadas, este es el proceso de selección negativa.
• AIRE expresa principalmente hormonas pero también sustancias que no están en el epitelio tímico como PCR,
tripsina, elastasa, tiroglobulina, proteína básica de mielina.
• El epitelio tímico no son células de inmunidad son células presentadoras de antígenos pero no de estirpe
linfocitario, otras proteínas circulantes pueden alcanzar el timo e inducir tolerancia.
• Mutación de AIRE genera el síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 (APS-1), sin tratamiento estas personas
al llegar a la adultez pueden morir por autoinmunidad.
Concepto de anergia
Concepto de coestimulación
Sitios inmunoprivilegiados
• Cámara ocular anterior
• Gónadas
• Útero
• Sistema nervioso central
• Hígado
• Glándulas
Se definen así por sus características anatómicas y porque contienen antígenos secuestrados o crípticos (no se
expresan en la superficie celular) que bajo ciertas condiciones (noxa o trauma) pueden convertirse en blancos de
ataque autoinmune
En resumen…
• Estado basal del sistema inmune es tolerogénico
• La tolerancia preserva la homeostasis inmunológica
• Antígenos en concentraciones elevadas y constantes inducen tolerancia
• Reconocimiento de un antígeno por un linfocito inmaduro conduce a muerte celular o inactivación
• Reconocimiento de un antígeno en ausencia de coestimuladores lleva a inactivación o apoptosis
• Alteración o ruptura de los mecanismos de tolerancia puede conllevar a inflamación crónica, autoinmunidad,
atopia y rechazo de injertos
• Los mecanismos de tolerancia pueden favorecer el establecimiento de infecciones persistentes o neoplasias