!

"
# $%& '(! $ ))))& *+!
' $',& - '(! . (!

!/01232!04250

!
"
# $ $ % & '!
62 62 +
62 7 8 9
: ( 8 ;9
8 9
<8 9
# 7
0 !$ &
4'3 $ = &
> '3 $ &
! " 02. 1
- ? $<4<& :@
/ 0 A * B- * B
! $!1&: +C ( !
- 8< 9
- 6
- D0 E 2 . ? 1? F
$02. 1& 4. 4
-

- < < $6 2 &

1985 – dijagnostikovani prvi slu ajevi AIDS-a u Srbiji

1985 – izolovan srodan retrovirus (HIV2)

! 62
Aktivnost enzimac

Potvtda infekcije retrovirusom testom aktivnosti

Nalaz slobodnih enzima reverzna transkriptaza
Pacijent sa virusnih estica
limfadenopatijom

dani
Biopsija limfnog
vora

oko 2 nedelje

Kokultivacija sa zdravim Ly replikacija

Nalaz retrovirusnih estica u kulturi elektronskom mikroskopijom

Virusni antigeni
reaguju sa antitelima
iz krvi inficiranih osoba Pojava CPE i smrt inficiranih elija
Barré-Sinoussi i sar. Science, 1984
Broj osoba koje žive sa HIV/AIDS-om
po regijama SZO, 2014

Western & Eastern Europe

Central Europe & Central Asia
860 000 1.3 million
North America [800 000 – 930 000] [1.0 million – 1.7 million]
1.3 million East Asia
[980 000 – 1.9 million] 880 000
[650 000 – 1.2 million]
Middle East & North Africa
Caribbean 260 000
250 000 [200 000 – 380 000]
[220 000 – 280 000] South & South-East Asia
3.9 million
[2.9 million – 5.2 million]
Sub-Saharan Africa
Latin America 25.0 million
1.5 million [23.5 million – 26.6 million] Oceania
[1.2 million – 1.9 million] 51 000
[43 000 – 59 000]

ukupno: 36.9 miliona [34.3 – 41.4 miliona]

UNAIDS
 < 62 + G

Adult HIV prevalence (%)

62
@ G* H
 I 62 + GB
@C :

*@H

C A @

@ @ :
G H "
J H $ @ +G&
62 A
62
 -

Integracija virusne DNK u elijski genom; mesto vezivanja transkripcionih faktora

Strukturni proteini jezgra
Reverzna transkriptaza, proteaza, integraza, ribonuleaza
Proteini omota a (gp120, gp41) zna ajni za adsorpciju i fuziju sa elijskom membranom

Faktor infektivnosti virusa

Pomaže transposrt provirusne DNk u jedro, zaustavlja elijski ciklus u G2 fazi
Zna ajan za translaciju virusnih proteina
Pomaže funkciju virusne iRNK
Smanjuje ekspresiju CD4 i pomaže osloba anje novonastalih virusnih estica
Smanjuje ekspresiju CD4 i pomaže osloba anje novonastalih virusnih estica,
smanjuje ekspresiju MHC I
HIV adsorpcija: receptor i koreceptorni
molekuli

CD4

CXCR4
CCR5

Berger EA, et al. Nature. 1998;391:240.

 62

CCR5 CXCR-4
Q Y D M - NH2 T Y I S I G E M - NH2
S V DS
S N
Y
P
I Y DI
N Y Y T
T YD S MK
S D
E G E
IK Q GC
*
E E M GS
P Q F L N N C P
Q C S Q Y G S
ER
F C I E
V
N
I K
W D F G F
P Y
W
K
N
F
F S
S N
E * WY G
F
Y
P N DL W
V
V L
E F
E
K Q N H G E E N A N N F D A V L N
F A
Q A T S L K Q
Q R N F R D E F I T
IA A M S H Q F L F V L D R S Q F V
T N H
A
31- R
L
A
Y -89 102- Q
C C
T
Y S
R -168
L
K -197
T
N -258 A
Q
277-
D K
39- I
F
A
D -97 110- K *
C C Y V
I N -176
F
Q -202
S
D -262
K -282
W
P L H L T I L M Q PTL FA AV A HI IS IIS
P
Y S L
A
F PW
L
G L T
F
I G I
V
LG I
L
VI L
V YSI FPW VIH FFI VGM GII ATG
T T E I I T L T Y D
I P I L Y Y L
V F L T V
L
F Y L
S
P V L
L Y N
P M G
L F I V T L P F A
F I F L I G F A L P W A T T L FLV L N L L G P W L F
VGI SYS PLA IIV FCA CCH
G F F F V L F C H D L
VG F D L G S V V A M V F L C G A V L F N L
S I
C V I
Y N I G N S V I L VIW C S L A P
M N A I F F T
I W
I V P L L L G Y I L I
L L I Y M I I I V L H F A Y V I C I L Y
MLV RY I V II TVT FLA
I L N L I S V G S T I Y
L V L T I F F A L S V
L I Y I L T V L L I G Y -65 75- K K -239 308- A G
I E VG D -133 154- K 224- S
K
N -57 A QH
67- I D -125 146- V 219- K R -235 E
303- K Q D R K L
C D R G T V
F L L V Cytoplasmic K T LY
A L A F S A
Y F L A Y F L S K T L
K T R N F K M K
L T L R L R S A L T
R
L K S
M
V R H Q K
H R
S S G RS V S
A
F R
K A I H K I SK K L
T C R VH R G H Q K
V R N C G KR
P
V R E K K K ATN SQR I K G
Acidic H A A
F Q Q E A
L S G Ser/Thr
V F A L K C
C S I
H rich
P S S S ES S
F ET VS
Basic T
S R T
Y R
E = Predicted G-protein binding domains H S
G V S S A S S -352
E
CCR5 = CXCR4 Q
E I S
V G L - COOH
352

! !
" # " #
7 , ? , ?K ?
=
 , L

$
! % % ) *+ ,
! &' ! ! - ./
! 0
( ! $
!

4. G 4P4'G 44'@

) % 1+ ! 1+ 0(

I M 50 B/ B+ NOJN : B
1 62

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
 + 4. G

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
! +

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
+ 44'@

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
! G

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
3 =

Copyright © 2002-2008 Pfizer Inc. All rights reserved. Reprinted with permission.
 Q2 ,(242!/> 1 2'> 10
Reverzna
Integracija morfogeneza
transkripcija
Integraza
adsorpcija Reverzna
Transkriptaza

CD4 dekapsidacija pupljenje

CCR5

Maturacija
Proteaza

CXCR4
HIV integracija
 - ./ 2 3 3 %
•

8 9
- ./ ( ( 0
:RR ; B B
4 ( 0! ,! - ./ ( % 5%
 < 62
Humani virusi imunodeficijencije (HIV) poti u od sli nih virusa majmuna
(Simian Immunodeficiency viruses – SIV)

Na in prelaska virusa u humanu populaciju:

Lovac koji se posekao 1,2

1. Nathan et al., The Lancet 2004;363: 932.

2. Blancou et al.,Nature 2001;410:1045-1046.
 < 62

62 12 62 + 12

Pan troglodytes troglodytes Sooty Mangabey

 42, <0, # I(2I3I!0, 6 2
• / ,

• < $ &
= $ &
• 3
• < ,
 4 62
• 0 . (!
• < =

• 1
• 2

' 4. G
 62

• 87 , 9

• / 62

• 0 +
0 +
=
Tk1
V4 (CTL epitope) Neutralization
CD4 binding site V3 epitope
T1
C3

V5

C4

Penetration
Fusion

C2
C1
T2

V1

NH2 V2
Outside

Inside

Hypervariable region
Less variable region
COOH Conserved region
V1, V2, V3, V4, V5 Variable regions
CPE C1, C2, C3, C4 Conserved regions
6 ( 3 - ./ 0

. 4. G%, ? 7 =

6 ,=

0 8 ? 9 = B
< 8 9
CD4 T
2 $ BBBB&

!
BBBBBBBB CD8 T
CD4 T cell

DC
HIV specific
CD4 T
< 62 -
62 4. G% , ?
- ./ 17 8
& &% , 9 & + ,

9 && 1+
9 & &% , % 0
+ ,
:% !
0 +
&,

& &% , 9 & + ,

S 62
- ! +
• < = , ?
• 7
Mesta na kojima HIV opstaje bez bitnog • 7
uticaja anti-HIV terapije • . =
• K ?
• 1 =
Duga ak poluživot elija-rezervoara • 7 ,=
(npr. memorijske T elije), omogu ava ; % ( !!
nove izvore replikacije • 0
•
• 7
Za izle enje HIV infekcije potrebna je ; :
strategija koja eliminiše virus iz ovih • / =
rezervoara • 3
<! +
• ! " BBB
 S 62
Aktivirane i miruju e T elije i makrofagi

Slobodni virioni u plazmi:

slobodni virion 1/2 život oko 6 h

produktivno inf. Virus endocitovan od strane DC:

CD4+ limfoblast
1/2 život 6-12 h
miruju a CD4+ T elija sa
neintegrisanom HIV DNK
Produktivno inficirana T elija:
virioni na FDC
1/2 život 1 dan
miruju a CD4+ T elija sa
integrisanom provirusnom Inficirani makrofag:
inficirani makrofag
HIV DNK
1/2 život ~ 2 nedelje

Latentno inficirana T elija centralne

memorije:
½ život (dani) 1/2 život meseci/godine
 6 ( 3 - ./ 0

doma in

virus elija

imunski odgovor

1 " =
 62 prenošenja
1. Seksualnim kontaktom
heteroseksualno
homoseksualno

2. Vertikalno (enlg. Mother to Child Transmission - MTCT)

In utero
intrapartalno
Postpartalno - dojenje

3. Parenteralno - kontaminirana krv i produkti

Intravenski uživaoci droge
Inficirani krvni produkti – transfuzija
Akcidentalno – povreda na radu
< 62
rana
simptomatska HIV infekcija
Primarna HIV infekcija kasna
uznapredovala
asimptomatska HIV infekcija HIV bolest

1-12 nedelja 6-10 godina 1-2 godine

< 62

1-12
1-12weeks
nedelja 8-10 years 1-2 years
!
62

6-10
6-10 godina
years 1-2 years
1 62 -
62 $02. 1&

1-2 godine
 < 62
simptomi simptomi

HIV provirusna DNK

anti HIV antitela

period prozora

HIV viremija

HIV-1 p24 antigen

0 1 2 3 4 5 6 / 2 4 6 8 10
1°infekcija nedelje godine
vreme
 0
). 7
•
•
=, % ,
=
"> =7#'
",, #6 >
% , ", 7#T
% "> ? #T
6 00',
• ,, ! ",,.# U 7 0%
• % , " 7 #I
)). 7
I $I3 & @ ! %
( $( <& /
6. . $. / &
V1 W$1X & . % ! A % ! @' $', & ) %
V( $(3 & / 0
V2 W$2. & 9 %
V0 W"> 6/#> ( !
V/ WR "B6/$ #C

A.
7 & "A ! #
 62

> ,! !, D 7
7 !
D! !

7 ! 6
D , )C

. (
 7

. 03
5 0% ,

.
% 6 3

. 7 Inhibitori
integraze
 0 $0' &
$+ @&
4K ,+
0
..4 J,4 ./ ' '
0K4 ,3 ,
( < I

0T, ..2 G, I3 , 3,4

+* N * * * ** ** **+ **G **@ **C **N ** *** + + + + + J + G + @ + C + N + + *

(',2 (3 ! 0, 7
((',2
1X 6 # .'
3 0<
<2

32 ', ,<
0<
2
2.
'@ 2
K 6 00', + + @B 1T
Targets for ending the AIDS epidemic
1T - 6 2 R02. 1

* H
* H
* H

))Y
 6 , :
, 2 22
$<,/ 2 22&
( #
• / ,= - <,/ 2$6 ,/ 2&
• / ,= - <,/ 22$6 ,/ 22&

, :
2(
V 6 ,/ 2 J ! 5" 0
0
V 6 ,/ 220 0 I 2(
6 ,/

HIV i HTLV – bitna razlika:

dinamika virusne replikacije
# 6 ,/

Gonçalves D U et al. Clin. Microbiol. Rev. 2010;23:577-589