OXIDACIÓN DE LOS ACIDOS GRASOS

Es un mecanismo clave para la obtención de energía metabólica (ATP) por parte de los
organismos aeróbicos. Dado que los ácidos grasos son moléculas muy reducidas, su
oxidación libera mucha energía; en los animales, su almacenamiento en forma de
triacilgliceroles es más eficiente y cuantitativamente más importante que el
almacenamiento de glúcidos en forma de glucógeno.

La β-oxidación de los ácidos grasos lineales es el principal proceso productor de energía,

pero no el único. Algunos ácidos grasos, como los de cadena impar o los insaturados
requieren, para su oxidación, modificaciones de la β-oxidación o rutas metabólicas distintas.
Tal es el caso de la α-oxidación, la ω-oxidación o la oxidación peroxisómica.

LA β -OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Esta ruta fue postulada por Knoop en 1904 y confirmada por Leloir, Lehninger y Lynen. En
la β-oxidación se producen sucesivas oxidaciones en el carbono β, que van separando
fragmentos de dos carbonos en forma de acetil-CoA, que se incorporarán después al ciclo
de Krebs. Al tiempo se producen, tanto en la β-oxidación como en el ciclo de Krebs,
coenzimas reducidas que serán reoxidadas en la “cadena respiratoria” rindiendo energía en
forma de ATP. La β-oxidación tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto es
necesario que el ácido graso penetre en este organelo. Así, se puede dividir la oxidación de
los ácidos grasos en tres fases: la primera fase implica la activación del ácido graso
esterificándose con el CoA y a expensas del ATP; la segunda fase supone la entrada en la
mitocondria, gracias a un transporte mediado por carnitina; y la tercera fase será la β-
oxidación propiamente dicha, degradándose el ácido graso a moléculas de acetil-CoA.

El nombre de beta-oxidación deriva del hecho de que se rompe el enlace entre los carbonos
alfa y beta (segundo y tercero de la cadena, contando desde el extremo carboxílico), se
oxida el carbono beta (el C3) y se forma acetil-CoA.
La beta-oxidación se produce mayoritariamente en la matriz mitocondrial, aunque también
se llega a producir dentro de los peroxisomas.
El paso previo es la activación de los ácidos grasos a acil coenzima A (acil CoA, R–CO–
SCoA) grasos, que tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana
mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa, la enzima que cataliza esta
reacción:1

R–COOH + ATP + CoASH → Acil-CoA sintetasa → R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O

El ácido graso se une al coenzima A (CoASH), reacción que consume dos enlaces de alta
energía del ATP.
Posteriormente, debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las moléculas de
acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es
impermeable a los acil-CoA.
La carnitina, también reconocida como vitamina B11, es un aminoácido que participa en el
circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre. Se produce
naturalmente en el hígado a partir de los aminoácidos L-metionina y la L-lisina.
La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por
medio del siguiente mecanismo (figura 1):

1. La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) o también llamada

carnitina aciltransferasa I une una molécula de acil-CoA a la carnitina
originando la acilcarnitina.
2. La translocasa, una proteína transportadora de la membrana mitocondrial
interna, transloca la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial.
3. La acil-CoA se regenera por la carnitina palmitoiltransferasa II.
4. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína
transportadora y reacciona con otro acil-CoA.

Quedando la carnitina disponible nuevamente para salir al espacio intermembrana e

introducir nuevos ácidos grasos al interior de la mitocondria. Este mecanismo de transporte
al interior mitocondrial tiene como finalidad mantener aisladas las moléculas de CoA de la
mitocondria de las del resto de la célula, de tal manera que la relación existente entre CoA
libre y la acil CoA o acetil-CoA sirve como indicador del nivel energético de la
mitocondria y permiten un mejor control del gasto metabólico.
Figura 1: carnitina en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la
membrana mitocondrial interna
Una vez dentro de la matriz mitocondrial, las moléculas de acil CoA comienzan
propiamente el proceso degradativo de la β-oxidación. Este proceso se basa en cuatro pasos
que se repiten consecutivamente hasta que toda la molécula de acil CoA ha sido degradada
en moléculas de acetil-CoA, que, finalmente, entrarán en el ciclo de Krebs produciendo
más energía. Los cuatro pasos que se repiten en el ciclo son:

1. Oxidación por FAD

Gracias a la actuación de la enzima acil CoA deshidrogenasa se introduce un doble

enlace trans (entre los carbonos α y β del ácido graso) obteniéndose una molécula
con poder reductor, FADH2, y originando una molécula de enoíl CoA.

2. Hidratación

La molécula de enoíl CoA se transforma en un hidroxiacil CoA, mediante la

incorporación de una molécula de agua por acción de la enoíl CoA hidratasa: el OH
procedente de la molécula de agua se introduce en la posición β, y el H se introduce
en la posición α.

3. Oxidación por NAD+

Gracias a la hidroxiacil CoA deshidrogenasa se oxida la molécula hasta una

molécula de cetoacil CoA, oxidando el grupo hidroxilo a un grupo ceto. Esta
oxidación sirve para reducir una molécula de NAD+ a NADH + H+.

4. Tiólisis

Catalizada por una tiolasa y con la intervención de una molécula de CoA libre. Se
genera una molécula de acetil-CoA y un acil CoA que tiene dos carbonos menos en
su cadena que el original. El acetil-CoA se incorporará al ciclo de Krebs, mientras
que el acil CoA acortado en dos carbonos, inicia una nueva “vuelta” en la β-
oxidación. El ciclo se repite tantas veces como sea necesario hasta “cortar”
totalmente la cadena de ácido graso en fragmentos de acetil-CoA de dos carbonos.
Al final, todos los productos originados en la β-oxidación se aprovechan en la
mitocondria para rendir más energía. Por cada vuelta en la β-oxidación, un ácido
graso rinde una molécula de NADH + H+, una molécula de FADH2 y una molécula
de acetil-CoA. Además, en la última vuelta se genera no una, sino dos moléculas de
acetil-CoA. Las moléculas de NADH + H+ y FADH2 entrarán en la cadena
transportadora de electrones donde se oxidarán para producir energía en forma de
ATP; mientras que las moléculas de acetil-CoA se degradarán en el ciclo de Krebs,
originando GTP y más moléculas de poder reductor (NADH + H+ y FADH2) que
también se utilizarán para la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

Figura 2: cuadro donde se especifica las enzimas que participan en la β-oxidación

Figura 3: Etapas de la β-oxidación
LA CETOGENESIS SUCEDE CUANDO HAY UN INDICE ALTO DE OXIDACIÓN DE
ACIDOS GRASOS EN EL HIGADO

En condiciones psicológicas, el cuerpo humano deriva su energía desde la oxidación

aeróbica del glicógeno del hígado (un polímero de glucosa) por el Ciclo de Krebs. La
reserva de glicógeno en el hígado asegura el suministro de energía para un día. Cuando el
almacenamiento de glucosa hepática se ha acabado, el cuerpo tiene que buscar otro
“combustible” para producir energía. Los músculos esqueléticos y otras partes del cuerpo
humano, excluyendo el sistema nervioso, extraen energía del acetil-CoA, que es el
resultado de la oxidación Beta de los ácidos grasos. El cerebro, en su lugar, sólo puede
derivar energía desde la glucosa.
Con el fin de proporcionar energía al cerebro, el hígado utiliza el proceso de la
gluconeogénesis. Consiste en la formación “ex novo” de las moléculas de glucosa que el
cerebro usa como fuente de energía.
El proceso de gluconeogénesis empieza desde la molécula “oxalacetato”. El oxalacetato se
obtiene cambiando la columna vertebral del carbono de muchos aminoácidos (en rojo en el
dibujo) a través de reacciones enzimáticas que son parte del ciclo de Krebs.

Este proceso causa en el hígado:

 Biosíntesis endógena de la glucosa, utilizando esqueletos de carbono de

aminoácidos “glucogénicos” como precursores de la glucosa (La estructura de los
aminoácidos glucogénicos se puede convertir, a través de reacciones enzimáticas, en
oxalacetato, y, como consecuencia, en glucosa).
 Excedente de acetil-CoA, que es el segundo reactivo de la primera etapa del ciclo de
Krebs.

El acetil-CoA es el producto de la oxidación beta de los ácidos grasos. Las grasas

(triglicéridos) están compuestas por tres ácidos grasos unidos a una molécula de glicerol.
De la oxidación Beta de los ácidos grasos deriva la molécula de acetil-CoA, la cual con el
fin de producir energía, será oxidada por el ciclo de Krebs.

Por consiguiente, la acetil-CoA es una molécula altamente energética, que se produce en la

oxidación del ciclo de Krebs, reaccionando con el oxalacetato.

En el hígado, el oxalacetato no se usa para la producción de energía, pero sí para la de

glucosa, por lo tanto, el acetil-CoA no se puede usar para producir energía. Para poder usar
el acetil-CoA, éste ha de ser exportado, es decir, enviado a otros lugares. Con este propósito,
y para ser capaz de alcanzar los tejidos extrahepáticos, se ha de convertir en moléculas
solubles en sangre. Estas moléculas son las llamadas Cuerpos cetónicos.
Las enzimas del hígado convierten dos moléculas de acetil-CoA en acetoacetato. Luego,
desde esta reacción, se formarán dos cuerpos cetónicos más: acetona y D-beta
hidroxibutirato. Los cuerpos cetónicos son componentes altamente energéticos que,
circulando en la sangre, alcanzan tejidos extra hepáticos (músculo esquelético, miocardio,
córtex renal, etc.). En los tejidos extra hepáticos, los cuerpos cetónicos serán reconvertidos
en acetil-CoA, los cuales podrán entrar en el ciclo de Krebs.

De hecho, sólo el hígado tiene enzima gluconeogénesis. Como consecuencia, en otros

lugares, el oxalacetato se encuentra disponible para reaccionar con el acetil-CoA en el ciclo
de Krebs, y así ser capaz de producir energía.

Con la producción de los cuerpos cetónicos, el cuerpo puede

 Proteger la función cerebral, suministrando a través del proceso de gluconeogénesis

una provisión adecuada de glucosa.

 Proporcionar acetil-CoA, derivada de la oxidación ß de los ácidos grasos a otros

tejidos con el fin de asegurar el suministro de energía adecuado.

La dieta cetogénica utiliza, de manera controlada, la formación de cetonas en nuestro

organismo, cuando está sujeta a un régimen en ayunas. El efecto de adelgazamiento,
enfocado exclusivamente en la pérdida de masa magra corporal se obtiene por la perfusión
continuada (90 ml por hora) de aminoácidos glucogénicos disueltos en dos litros de agua
mineral al día. Esto asegura la disponibilidad de los esqueletos de carbono, de los cuales se
obtiene oxalacetato (y por consiguiente glucosa en el cerebro), sin afectar la masa muscular
del cuerpo.

Entretanto, y por razones de energía, a través de los cuerpos cetónicos, el organismo

potenciará la oxidación ß de los ácidos grasos, con el fin de suministrar acetil-CoA a todos
los tejidos. Entonces, los cuerpos cetónicos serán expulsados a través de la orina. Durante
el tratamiento, el paciente puede comprobar diariamente la presencia de cetonas en la orina
a través de un simple test fácilmente realizable en casa. Un indicio de cetogénesis es
positivo, y corrobora el correcto funcionamiento del tratamiento.

Figura 4:
transporte de
cuerpo
cetonico y vías
de utilización
Figura 5: Formación, utilización y excreción de cuerpos cetónicos. (Las flechas continuas
indican la principal vía.)