AGONISTAS ADRENÉRGICOS β2

En asmáticos, el tratamiento broncodilatador preferido es la administración de agonistas B2 inhalados

porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se utilizan
en forma correcta.

Modo de acción

La ocupación de receptores β2 por agonistas causa la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA,

dando origen a eventos de fosforilación que ocasionan la relajación del músculo liso bronquial . Los
agonistas β producen broncodilatación por estimulación directa de los receptores β2 en el músculo liso
de las vías respiratorias e, in vitro, relajan tiras de tejido pulmonar y de bronquio humano (lo que indica
un efecto sobre las vías respiratorias periféricas). In vivo producen disminución rápida de la resistencia al
aire. Se han localizado receptores β2 en el músculo liso de las vías respiratorias por técnicas de unión
directa a receptor y por estudios de mapeo con autorradiografía.

Los mecanismos moleculares por medio de los cuales los agonistas β inducen relajación del músculo liso
de las vías respiratorias incluyen:

• Disminución de las concentraciones de Ca2+ intracelular por eliminación activa de dicho ion del citosol
hacia los sitios de almacenamiento intracelular y fuera de la célula

• Inhibición aguda de la vía de PLC-IP3 y la movilización de Ca2+ celular (el uso prolongado puede
ocasionar regulación ascendente de la expresión de PLCβ1)

• Inhibición de la activación de la cinasa de cadena ligera de miosina

• Activación de la fosfatasa de cadena ligera de miosina

• Abertura de los conductos de K+ activado por Ca2+ (KCa) de gran conductancia repolarizan las células
de músculo liso y pueden estimular el secuestro de Ca2+ en los almacenes intracelulares. Los receptores
β2 también pueden unirse a KCa a través de Gs, de forma que la relajación del músculo liso de la vía
respiratoria puede ocurrir de manera independiente con un incremento en el cAMP

Los agonistas β2 actúan como antagonistas funcionales y corrigen la broncoconstricción

independientemente del agente que ha causado la contracción.

Esta es una propiedad importante para el tratamiento del asma, porque es probable que participen
muchos mecanismos de broncoconstricción (neurotransmisores y mediadores). En la COPD, el principal
mecanismo de acción tal vez sea la reducción de la broncoconstricción neural colinérgica.

Los receptores β2 se ubican en varias células diferentes de las vías respiratorias, donde pueden tener
efectos adicionales. Así, los agonistas β2 pueden causar broncodilatación in vivo no sólo a través de una
acción directa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, sino también de manera indirecta al inhibir
la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de
broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias. Tales mecanismos incluyen:

• Prevención de liberación de mediadores a partir de células cebadas pulmonares humanos aislados (a

través de receptores β2).

• Prevención de la fuga microvascular y por tanto el desarrollo de edema de la mucosa bronquial

después de la exposición a mediadores, como histamina y leucotrienos D4.

• Incremento en la secreción de moco en las glándulas mucosas y del transporte iónico a través del
epitelio de la vía respiratoria; dichos efectos pueden incrementar la eliminación mucociliar con lo que se
corrige la eliminación defectuosa que se encuentra en el asma.

• Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas por la
acción al nivel de receptores presinápticos β2 para inhibir la liberación de acetilcolina. Esto puede
contribuir a su efecto broncodilatador al reducir la broncoconstricción colinérgica refleja.

Agonistas β2 de acción corta.

Los agonistas β2 de acción corta inhalados son los broncodilatadores más eficaces y más utilizados en el
tratamiento del asma por su antagonismo funcional de la broncoconstricción.

Además de sus efectos broncodilatadores agudos, estos fármacos son eficaces para proteger contra
diversas situaciones desencadenantes como ejercicio, aire frío y alergenos. Los agonistas β2 de acción
corta son los broncodilatadores preferidos en el tratamiento del asma aguda grave.

La vía de administración por nebulización es más fácil y más segura que la administración intravenosa y
tiene una eficacia similar. La inhalación es preferible a la administración oral porque los efectos
secundarios de tipo sistémico son menores y la inhalación puede ser más eficaz.

Los agonistas β2 inhalados de acción corta, como salbutamol, pueden utilizarse “por razón necesaria”
con base en los síntomas y no con un tratamiento regular en casos de asma leve; el incremento en el uso
indica la necesidad de aumentar el tratamiento antiinflamatorio.

Agonistas β2 inhalados de acción prolongada.

Los agonistas β2 inhalados de acción prolongada (LABA, long-acting inhaled β2 agonists) como
salmeterol, formoterol y arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del
asma y de la COPD; tienen acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra la
broncoconstricción por un periodo similar (Kips y Pauwels, 2001). Mejoran el control del asma (cuando
se administran cada 12 h) en comparación con el tratamiento regular con agonistas β2 de acción corta
(cuatro a seis veces al día).
Efectos secundarios.

Los efectos indeseables y los relacionados con la dosis son consecuencia de la estimulación de
receptores β extrapulmonares . Los efectos secundarios no son comunes con el tratamiento inhalado,
pero son frecuentes con la administración oral o intravenosa.

• El temblor muscular por estimulación de los receptores β2 en el músculo estriado es el efecto

secundario más común. Puede ser problemático en personas de edad avanzada y es más frecuente en
personas con COPD.

• La taquicardia y palpitaciones se deben a la estimulación cardiaca refleja como consecuencia de la

vasodilatación periférica, por estimulación directa de los receptores β2 auriculares (el corazón humano
tiene una proporción relativamente elevada de receptores β2; y tal vez de la estimulación de los re-
ceptores β1 miocárdicos conforme se incrementan las dosis de los agonistas β2. Tales efectos
secundarios tienden a desaparecer con el uso continuo del fármaco, lo que refleja el desarrollo de
tolerancia. Puede haber una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) relacionado con la dosis.

• La hipopotasiemia es un efecto secundario potencialmente nocivo.

Se debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo estriado por la estimulación de
los receptores β2, que puede ser secundaria al incremento en la secreción de insulina. La hipopotasiemia
puede ser grave en presencia de hipoxia, como en el asma aguda, cuando puede haber predisposición a
arritmias cardiacas. Sin embargo, en la práctica rara vez se observan arritmias significativas después de la
administración de agonistas β2 nebulizados en pacientes con asma aguda o con COPD.

• La pérdida de la relación ventilación/perfusión (V/Q ) es ocasionada por vasodilatación pulmonar en

vasos sanguíneos previamente contraídos por la hipoxia, lo que da origen al cortocircuito de sangre a
regiones mal ventiladas con reducción en la tensión arterial de oxígeno. Aunque en la práctica el efecto
de los agonistas β2 en la PaO2 suele ser muy pequeño (reducción <5 mmHg), en ocasiones, en casos de
COPD grave puede ser grande, aunque es posible evitarlo mediante la administración de oxígeno
inspirado adicional.

• Efectos metabólicos (incremento en los ácidos grasos libres, insulina, glucosa, piruvato y lactato) que se
observan después de la administración de grandes dosis a la circulación sistémica.