LEPRA

La lepra tiene una rica historia que se remonta a los tiempos bíblicos. Incluso con el desarrollo de la terapia
antibiótica moderna, la lepra sigue poniendo una carga importante para los individuos y la sociedad, y los
pacientes siguen siendo estigmatizados por el diagnóstico, lo que lleva a algunos a evitar el diagnóstico y la
terapia adecuada. Daño en los nervios periféricos, la complicación más común de la lepra, conduce a las
deformidades características de la enfermedad, la detección temprana y el tratamiento pueden prevenir la
morbilidad y discapacidad significativa

Entre las enfermedades infecciosas crónicas cuyas manifestaciones clínicas y patológicas procedentes de un
espectro distinto y bien caracterizado, la lepra es de los mejores entendidos. En un extremo del espectro
clínico, la lepra tuberculoide se caracteriza por un pequeño número de lesiones de la piel, algunos bacilos en
las lesiones, y el desarrollo y el reclutamiento de los linfocitos T que contribuyen al control de la infección.
En el otro extremo, la lepra lepromatosa se caracteriza por un mayor número de lesiones en la piel,
clínicamente aparente infiltración de los nervios periféricos y lesiones de la piel por un gran número de
bacilos, y la presencia de un menor número de linfocitos T en lesiones cuyos mecanismos efector no son
capaces de controlar el infección.

El descubrimiento de M. leprae tiene un significado histórico: Armauer Hansen descubrió el microbio en

1873, antes del descubrimiento de M. tuberculosis de Koch, pero la imposibilidad de cultivar M. leprae in
vitro (un problema que sigue sin resolverse) permitió Koch que se le atribuye la descubrimiento y la teoría
microbiana de la enfermedad.

Antes de la llegada de los antibióticos eficaces, el tratamiento consistió en aislar a los pacientes en
leproserías, pero en los últimos 25 años ha habido un cambio importante tanto en la gestión y la
comprensión de la lepra. En la década de 1920, el Servicio de Salud Pública de EE.UU. (USPHS) estableció un
programa para pacientes con lepra que cambiaron radicalmente la manera en que se gestiona esta
enfermedad. Los Estados Unidos adoptaron formalmente una política de tratamiento de múltiples fármacos
y un programa de atención ambulatoria en 1981, y bajo la dirección de Servicio de Salud Pública de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó un programa similar en 1982. A pesar de estos avances, la
lepra sigue siendo una enfermedad que está lejos de ser erradicada.

EPIDEMIOLOGIA
Debido a la detección de lepra asintomática es difícil y por el estigma asociado con el diagnóstico, las
estimaciones de la incidencia y prevalencia de la lepra están subestimadas en comparación con los de otras
enfermedades. Debido a que M. leprae no puede cultivarse in vitro y porque no hay ninguna prueba de
diagnóstico sensible y específico para la detección de individuos que están infectados y sin enfermedad
clínica, la transmisión de la lepra aún es poco conocido. La principal vía de transmisión es probable que sea a
través de las gotitas respiratorias o secreciones nasales, ya que hasta 107 bacilos viables al día puede ser
derramada en las secreciones respiratorias de las personas con lepra multibacilar. Los modos de transmisión
no respiratoria tales como transplacentaria o a través de la leche materna también son posibles. Debido a M.
leprae se ha detectado en la piel, secreciones de las glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas ecrinas, piel
a piel la transmisión no se ha excluido. Otros modos de transmisión, tales como el suelo, los insectos
vectores, y la exposición a animales infectados (armadillos, chimpancés, monos) siguen siendo especulativos.

La probabilidad de desarrollar la enfermedad se determina mediante varias variables. La edad es un factor

importante, ya que la enfermedad clínica tiene una distribución bimodal: los adolescentes de 10-19 años de
edad son los más susceptibles, seguido de un segundo pico a la edad de 30 años o más. El género es
relevante en pacientes adultos: A diferencia de los niños, donde no hay diferencia en la prevalencia entre los
sexos, los hombres adultos tienen el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad que las mujeres
adultas. El riesgo de la enfermedad se asocia con el contacto con personas infectadas, las personas que
están en contacto con los pacientes multibacilares se encuentran en mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad.

Los casos de lepra exposición geográfica (por ejemplo, el pueblo) y la agrupación familiar. A pesar de la
agrupación de la lepra en las familias puede ser debido, al menos en parte, a los ambientes compartidos y la
exposición, hay una fuerte evidencia de los determinantes genéticos de susceptibilidad a la lepra. Por otra
parte, existen variaciones claramente genéticos que influyen en la susceptibilidad a la presencia de la
infección (lepra per se), mientras que otros loci genéticos influyen en la forma clínica de la enfermedad
(paucibacilar o multibacilar). Mayoría de los primeros esfuerzos para definir los determinantes genéticos de
susceptibilidad a la lepra eran estudios de asociación que examinaron la frecuencia de antígeno leucocitario
humano (HLA) tipos con lepra per se o la forma clínica. Aunque estos estudios demostraron asociaciones
entre HLA-DR2 (ahora subtipificados como DRB1 * 1501 y DRB1 * 1502) y lepra tuberculoide, también
revelaron que los genes HLA no lo hicieron totalmente en cuenta los efectos genéticos sobre la
susceptibilidad, y otros genes se han identificado variantes cuya contribuir a la susceptibilidad a la lepra
Una vinculación de exploración en todo el genoma identificado recientemente una fuerte vinculación entre
la susceptibilidad a la lepra en sí mismo y una región en el cromosoma 6q25-6q26 en una población
vietnamita. Los análisis posteriores de esa región cromosómica revelaron polimorfismos de un solo
nucleótido (SNPs específicos) que se formaron los haplotipos en la región promotora compartida de la
PARK2 y los genes PACRG; heterocigosidad y homocigosidad para el haplotipo susceptibles se asociaron con
muy alto odds ratio de 3,23 y 5,28, respectivamente , en comparación con la homocigosis para el haplotipo
resistente; análisis posterior en una población brasileña confirmó la asociación de la variación en el locus
PARK2/PACRG de lepra. PARK2 es una ubiquitina ligasa E3, lo que indica que la degradación regulada de
proteínas en los fagocitos mononucleares o células de Schwann, o ambos, es importante para la resistencia a
la lepra; la función de PACRG es desconocida, pero también se cree que está relacionada con la función del
proteasoma. Además, el análisis de la región cromosómica 6p21 que también estaba vinculado a la lepra en
familias vietnamitas de alta resolución reveló que una variante hipofuncional (LTA 80 AA / AC) del gen que
codifica la citoquina relacionada con TNF linfotoxina-α se asocia con principios de inicio (es decir, antes de
los 15 años de edad), la lepra, con una odds ratio de más de 5, y lo mismo LTA 80 variante se asoció con
lepra de inicio temprano en las cohortes de Brasil y la India.

En contraste con estos resultados, los estudios genéticos han puesto de manifiesto una falta de asociación
de la lepra susceptibilidad con la región cromosómica (5p) que contiene el grupo de genes de citoquinas Th2.
Debido a que una respuesta Th2 es característico de la lepra lepromatosa, este hallazgo sugiere que las
variaciones genéticas en esta región no son determinantes principales de la polarización de la respuesta
inmune a M. leprae. Son necesarios estudios adicionales para entender más completamente la base genética
de la susceptibilidad a la lepra y para definir con precisión los polimorfismos en las regiones cromosómicas
ligadas a la susceptibilidad.
HLA, antígenos de leucocitos humanos; IL-10, interleucina-10, R, vinculación o asociación con la resistencia,
S, vinculación o asociación con la susceptibilidad; TNF, factor de necrosis tumoral.

A pesar de muchas generaciones de esfuerzo, M. leprae no puede cultivarse in vitro. Por consiguiente, el
conocimiento de la biología de M. leprae se ha limitado a la caracterización bioquímica y fisiológica de las
bacterias aisladas a partir de infectados experimentalmente armadillo de nueve bandas. M. leprae es un
organismo en forma de varilla recta o ligeramente curvada, de 1 a 8 micras de largo y 0,3 m de diámetro. Es
rápido gramo positivo y el ácido, aunque la tinción con carbolfucsina puede ser irregular. Sobre la base de
ensayos en almohadillas de las patas de ratones inmunodeficientes, el tiempo de duplicación de M. leprae se
ha estimado en 11 a 13 días.1 Al igual que otras micobacterias, M. leprae posee una pared celular muy rica
en lípidos, que contiene diversos lípidos y glicolípidos, incluyendo un glicolípido antigénico abundante
denominan glicolípido fenólico 1 (PGL-1).
La disponibilidad de la secuencia del genoma de M. leprae ha proporcionado información sustancial sobre la
biología de M. leprae, su relación con otras explicaciones posibles micobacterias de la incapacidad de la
cultura que in vitro y los posibles nuevos objetivos para la terapia con medicamentos. El genoma contiene
aproximadamente 3,3 millones de pares de bases, con un contenido promedio de T + C de 57,8%. Se
compara con el genoma de M. tuberculosis, que contiene aproximadamente 4,4 millones de pares de bases,
con un contenido de C + T promedio mayor que 65% 0,20 Además de la reducción en el tamaño del genoma
de M. leprae en comparación con la de M . la tuberculosis, sólo 49,5% del genoma de M. leprae se prevé que
contienen genes que codifican proteínas, debido a una alta frecuencia de pseudogenes (aproximadamente el
27% del genoma) y el ADN no codificante. Por lo tanto, el genoma de M. leprae funcional parece ser menos
de 40% del tamaño del genoma de M. tuberculosis. Por lo general se cree que M. leprae y M. tuberculosis
evolucionaron de un ancestro común por micobacterias, M. leprae parece haber perdido aproximadamente
2.000 genes desde la divergencia, que ha dejado depende nichos ecológicos altamente especializados para
su supervivencia

Análisis de los genes funcionales residuales de M. leprae incomparison con los de M. tuberculosis y el
secuenciado los genomas de otras bacterias ha proporcionado una considerable penetración en su biología.
Sobre la base de la presencia de operones intactos, parece que M. leprae ha conservado casi todas las vías
anabólicas esenciales, incluyendo la síntesis de aminoácidos, purinas, pirimidinas, nucleósidos, nucleótidos, y
muchas vitaminas y cofactores enzimáticos. En cambio, carece de la diversidad del aparato para la síntesis
de lípidos y la característica de modificación de M. tuberculosis. En particular, carece de M. leprae
methoxymycolates, probablemente debido a la ausencia de los genes mmaA2 y mmaA3 cuyos productos son
responsables de la modificación metoxi de ácidos micólicos en M. tuberculosis. Además, M. leprae tiene sólo
6 genes que codifican sintasas de policétidos, en comparación con 18 en M. tuberculosis. Debido a
poliquétidos específicos contribuyen a la patogénesis de M. tuberculosis y Mycobacterium ulcerans, el gen
de la sintasa de policétido contenido diferencial puede dar cuenta de algunas de las diferencias en la
patogénesis de M. leprae en comparación con otras micobacterias virulentas.

Una de las policétido sintasas ausente del genoma de M. leprae es codificada por mbtB, que es esencial para
la síntesis de sideróforos micobactina salicilato de derivados de M. tuberculosis. Un mutante de M.
tuberculosis que carece de mbtB se ve afectada en su capacidad para adquirir hierro y de crecer en medios
pobres en hierro o macrófagos. La ausencia de todo el operón MBT de M. leprae implica que esta especie se
ve afectada en su capacidad para adquirir hierro y debe depender de otros mecanismos para la adquisición
de hierro y de retención, lo que puede contribuir a la estrecha nicho ecológico ocupado por M. leprae. Un
glicolípido que es importante en la patogénesis de M. leprae y que está ausente de M. tuberculosis es
glicolípido fenólico-1 (PGL-1). PGL-1 se deriva de phthiocerol dimycocerosate (PDIM) mediante la adición de
azúcares desoxi O-metilados, pero el análisis de la secuencia del genoma de M. leprae aún no ha revelado
los genes que codifican las glicosiltransferasas que modifican PDIM para producir PGL-1.

Una aplicación adicional de los datos de la secuencia del genoma es el uso de variantes de la secuencia para
los estudios de la evolución y para estudios epidemibeology moleculares de transmisión de la lepra. Un
estudio que utilizó los polimorfismos de un solo nucleótido, que son raras en el M. leprae genoma (1 por
28.000 pares de bases), revela una filogenia mundial de M. leprae que indicaron que la bacteria se originó en
el este de África o de Oriente Próximo y difundidas a nivel mundial por el ser humano la migración hacia
Europa, África Occidental y las Américas. Por el contrario, los estudios que utilizan un número variable de
repeticiones en tándem (VNTR) escribiendo hasta ahora han dado a entender que su tasa de variación puede
ser excesivamente alto para los estudios de a la transmisión entre humanos, como lo han puesto de
manifiesto los resultados de variables a partir de muestras de diferentes sitios del individuo pacientes.

Immunology

 CLINICAL AND IMMUNOLOGIC SPECTRUM OF LEPROSY

En los países endémicos, la lepra clínica ha sido clasificada por dos subtipos de la OMS de anuncios:
paucibacilares, en referencia a cinco o menos lesiones en la piel y AFB piel los frotis negativos y
multibacilares, refiriéndose a más de cinco lesiones cutáneas y AFB piel los frotis positivos. En las regiones
con recursos limitados donde los frotis cutáneos no están disponibles, la ventaja del sistema de clasificación
de la OMS es que los pacientes se pueden agrupar en función del número de lesiones en la piel solamente. El
sistema de clasificación de Ridley y Jopling también se utiliza para describir el subtipo de la enfermedad. Este
sistema clasifica a los pacientes en cinco tipos: tuberculoide (TT), borderline tuberculoide (BT), a mediados
de borderline (BB), borderline lepromatosa (BL) y la lepra lepromatosa (LL), y se basa en una combinación de
manifestaciones clínicas (número y la aparición de lesiones en la piel, los nervios periféricos engrosamiento /
deterioro y afectación sistémica o mucosa), la carga bacilar, y la histopatología. Pacientes tuberculoide (TT) y
la lepromatosa (LL) tienen inmunidad mediada por células estables es decir, sus manifestaciones de la
enfermedad no cambian con el tiempo. En contraste, los pacientes con enfermedad limítrofe (BT, BB, BL)
tienen inestable inmunidad mediada por células, y sus manifestaciones clínicas pueden cambiar con el
tiempo (por ejemplo, las manifestaciones pueden "actualizar" o "rebaja" hacia presentaciones tuberculoide
o lepromatosa, respectivamente). Algunos pacientes desarrollan una forma indeterminada de la enfermedad
que es distinto de los subtipos incluidos dentro de este espectro. Esta forma de la lepra es más frecuente en
los niños pequeños, se asocia con una corta duración de los síntomas y la falta de afectación neurológica, y
puede resolver sin tratamiento.

El sistema de clasificación de Ridley y Jopling ha sido ampliamente utilizado, al menos en parte debido a la
clara correlación entre el aspecto histológico de la respuesta inmune local (abundantes linfocitos y
granulomas bien formados en tuberculoide; menos linfocitos sin granulomas bien formados en lepromatosa)
y el número de bacterias (pocos en tuberculoide; numerosos en lepromatosa). A partir de estas
observaciones, una correlación entre la naturaleza de la respuesta inmune, el control del crecimiento
bacteriano, y la apariencia clínica en la lepra ha proporcionado una base para el estudio de la respuesta
inmune celular protectora para M. leprae.

 MECANISMOS DE INMUNIDAD

La observación de que los principios de la lepra tuberculoide se asocia con un gran número de linfocitos y
bajos números de M. leprae en lesiones apoya el concepto de que la inmunidad celular adaptativa
contribuye al control de la infección. Una contribución fundamental a la comprensión de la inmunidad
protectora en la lepra fue el hallazgo de que la lepra tuberculoide se asoció con la expresión de linfocitos de
la interleucina-2 (IL-2), la linfotoxina, y el interferón-γ en las lesiones, mientras que la lepra lepromatosa fue
asociado con la expresión de IL-4 , IL-5 e IL-10, y no el interferón-γ, en lesions. Este patrón de la polaridad de
la producción de citoquinas se ajusta el paradigma de helper de tipo de células T 1 (Th1) o T-helper de tipo 2
(Th2) diferenciación de las funciones efectoras de los linfocitos T y se ha utilizado como base de nuevos
estudios para comprender los determinantes de una respuesta inmune eficaz para M. leprae.

Dada la evidencia de que un Th1 CD4 + de células T respuesta a M. leprae está asociado con el control de la
infección y una respuesta Th2 no es, la identificación de los factores que determinan la polaridad de la
respuesta inmune en la lepra ha recibido una atención considerable. Aunque los individuos con exposición
lepra lepromatosa poco, en su caso, la respuesta inmune Th1 a antígenos de M. leprae, los linfocitos T CD4 +
son capaces de dar respuesta a antígenos de M. tuberculosis con un Th1 (es decir, el interferón-γ) la
respuesta, lo que demuestra que lepromatosa lepra no es el resultado de una incapacidad global para
generar una respuesta Th1. Este hallazgo ha centrado la atención en las interacciones de M. leprae y células
presentadoras de antígeno, tales como monocitos y células dendríticas debido a que el resultado de estos
encuentros se puede determinar la polaridad de ingenuo CD4 + diferenciación de células T (es decir, Th1
frente a Th2).
Como se describe en el capítulo 9, la estimulación de antígenos de linfocitos T CD4 + está mediada por la
presentación de péptidos derivada del patógeno (unida al complejo principal de histocompatibilidad de clase
II) o glicolípidos (CD1a obligado a, b, c, o d) antígenos en los monocitos o dendríticas células de
reconocimiento por receptores específicos de antígeno de células T. Los determinantes de la polaridad de la
diferenciación de linfocitos estimulados con antígeno T vírgenes son impuestas por las células presentadoras
de antígeno. Uno de los principales determinantes de la diferenciación Th1 de linfocitos T vírgenes es IL-12,
cuya expresión es aproximadamente 10 veces mayor en las lesiones tuberculoides que en las lesiones
lepromatosa, a pesar de los monocitos de sangre periférica y en células dendríticas derivadas de monocitos
de pacientes con lepra lepromatosa y tuberculoide lepra producir cantidades similares de IL-12 en respuesta
a un lipopéptido triacilados derivada de M. leprae.27 estimulación lipopéptido de célula presentadora de
antígeno IL-12 de producción está mediada por receptores Toll-like 1 (TLR1) y 2 (TLR2), y expresión de TLR1 y
TLR2 es mucho mayor en las lesiones de tuberculoide en comparación con la lepra lepromatosa. Deficiente
expresión de TLR2 en las lesiones de lepra lepromatosa puede ser secundaria a la presencia de IL-4, que
regula a la baja la expresión de TLR2 en monocitos y células dendríticas derivadas de monocitos in vitro.

Además de TLR-estimuló la producción de IL-12, la estimulación de células presentadoras de antígeno a

través de CD40 por las células T activadas que expresan CD40L contribuye a la producción de IL-12. La
expresión de CD40 y CD40L también se ha encontrado para ser deficiente en lepromatosa en comparación
con las lesiones tuberculoide. La baja expresión de TLR1, TLR2, CD40 y en las lesiones de lepra lepromatosa
puede contribuir a la inducción deficiente de IL-12, y la deficiencia resultante de la IL-12 en lesiones
lepromatosa es consistente con el fracaso para generar Th1, interferón-γ-la producción de linfocitos T CD4 +
células que responden a antígenos de M. leprae. Sin embargo, los informes de que un polimorfismo en TLR1
que interrumpe el tráfico de TLR2 a la superficie de la célula se asocia con la protección de la lepra per se y
de reacciones de reversión indica que el papel de TLR2 es más complejo que los estudios in vitro implican.

Aunque la comprensión de las diferencias en la respuesta inmune en lepromatosa en comparación con lepra
tuberculoide ha avanzado considerablemente, el determinante inicial esencial de las distintas respuestas
queda por identificar. La polaridad de la respuesta inmune celular (es decir, Th1 frente a Th2) es probable
que sea determinado durante el encuentro inicial de un huésped ingenuo con M. leprae, pero todavía no
está claro si el determinante esencial de que el resultado está influenciada por la ruta de la infección, el
fenotipo preciso de las células presentadoras de antígeno que presentan antígenos de M. leprae a las células
T vírgenes, u otros cofactores huésped, tales como la infección con otros agentes patógenos. Se necesitan
más investigaciones sobre los determinantes de la diferenciación de células T y, además, los estudios sobre
las contribuciones de otros subgrupos de linfocitos T, incluyendo las células T reguladoras y Th17, es
probable que revelar información adicional en el inmunopatogénesis de la lepra

PATOGENESIS DEL NERVIO DAÑADO

Daño del nervio sensorial periférica es la principal causa de morbilidad funcional en las personas con lepra y
es característica de la enfermedad tanto paucibacilar y multibacilar. Daño a los nervios periféricos en la lepra
puede estar mediada directamente por M. leprae, así como por la respuesta inmune a M. leprae

DAÑO DIRECTO A LOS NERVIOS POR Mycobacterium leprae

M. leprae invade las células de Schwann, las células gliales del sistema nervioso periférico. Dado que las
células de Schwann forman una unidad funcional con los axones de nervios periféricos rodeadas por una
lámina basal, los estudios se han centrado en la interacción de M. leprae con las proteínas de la lámina basal.
Estos estudios revelaron que M. leprae interactúa específicamente con el dominio G, de la α2-subunidad de
la laminina-2, una proteína neuronal específica de la matriz extracelular. Este dominio de laminina 2 puede
unirse simultáneamente a M. leprae y a la célula de Schwann receptor de laminina, α-distroglicano,
permitiendo de alta afinidad de unión de M. leprae a las células de Schwann mediante el uso de laminina-2
como una molécula puente. La laminina-2 interactúa con dos moléculas diferentes en la superficie de M.
leprae, una proteína de 21-kDa y la abundante glicolípido PGL-1. La proteína de 21-kDa, denominada M.
leprae laminina proteína de unión (ML-LBP21; también conocida como histona-como la proteína / HLP),
interactúa con el módulo de G4 de la α-subunidad de la laminina-2, y ML-LBP21 es suficiente para mediar la
invasión de las células de Schwann. PGL-1, que es un componente muy abundante de M. leprae, también se
une a la subunidad α2-de laminina-2, a través de los módulos de G4 y G5 del G domain.39 PGL-1, como ML
LBP21/Hlp, es suficiente para mediar en la invasión de células de Schwann e interactúa con laminina-2-a
través de la trisacárido única de PGL 1 (3,6-di-O-metilglucosa-vinculado α-1 → 4 a 2,3-di-O-β metilramnosa
vinculado -1 → 2 a 3 Omethylrhamnose). Estos estudios proporcionan una considerable información sobre el
mecanismo molecular de la interacción directa entre M. leprae y células de Schwann de los nervios
periféricos y que ilustran M. leprae utiliza un objetivo neural específico para sus moléculas bacterianas
aparentemente redundantes (ML-LBP21/Hlp y PGL-1) para lograr su tropismo único para los nervios
periféricos.

Una vez M. leprae o su PGL-1 se une e internalizada por las células de Schwann, que puede causar
desmielinización de los nervios periféricos in vitro e in vivo en ausencia de una respuesta inmune celular.
Encuadernación y la activación del receptor tirosina quinasa ErbB2 por una o más moléculas no identificados
en la superficie de M. leprae también puede conducir a una rápida desmielinización de los nervios
periféricos in vitro. Desmielinización de M. leprae puede promover aún más la invasión de las células de
Schwann por las bacterias, como M. leprae preferentiallyinvades unidades cellaxon Schwann amielínico. M.
leprae desmielinización mediada ocurre sin muerte celular temprana o toxicidad, aunque las células de
Schwann y las neuronas pueden morir por apoptosis después de la infección. Además, M. leprae muertos o
PGL-1 derramada desde vivo o moribundo M. leprae pueden mediar en la desmielinización del nervio
periférico, lo que puede contribuir al daño del nervio continuo que puede seguir a la iniciación de la
quimioterapia activa.

Además de PGL-1, una M. leprae lipoproteína de 19 kDa puede mediar la apoptosis de las células de
Schwann como un agonista de TLR2. TLR2 se expresa en células de Schwann in vitro e in vivo, y las células de
Schwann apoptóticas se puede encontrar en las lesiones de la lepra humanos. Los resultados de estos
estudios demuestran claramente que M. leprae es capaz de daño directo del nervio periférico, incluso en
ausencia de inflamación o una respuesta inmune celular. Estos mecanismos tienden a ser especialmente
responsable de daño nervioso periférico en la lepra multibacilar.

Origen inmunológico, daño nervioso periférico en la lepra

Además del daño directo a los nervios periféricos por M. leprae, hay pruebas abundantes de que la
respuesta inmune en la lepra contribuye al daño del nervio. Esta contribución es probable que cuenta para la
mayor parte del daño a los nervios que se produce en la lepra paucibacilar, en el que las bacterias y PGL-1
están presentes en cantidades insuficientes para causar daño a los nervios generalizada, y en reacciones de
reversión, en la que la inflamación es particularmente prominente.

Varios mecanismos inmunológicos distintos probablemente contribuyen al daño nervioso en la lepra. Las
citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral, IL-1β, y el interferón-γ son
especialmente prominentes en las lesiones durante las reacciones de reversión, cuando se puede producir
daño en los nervios marcada e irreversible. Debido a que estas moléculas pueden contribuir directa o
indirectamente al daño inflamatorio del tejido y pueden inducir la apoptosis de las células de Schwann in
vitro, es probable que estos mediadores desempeñan un papel activo en el daño a los nervios. Reacciones de
reversión también se caracterizan por un aumento en el número de linfocitos T CD4 + en las lesiones, y al
menos algunas de estas células CD4 + muestran un fenotipo citotóxico y matan a las células de Schwann M.
leprae-infectados a través de la secreción de antígeno y-II-dependiente de la clase de contenido de los
gránulos citotóxicos. Ya sea que mecanismos similares de daño nervioso en la lepra tuberculoide ocurren
crónica no está establecido, pero citoquinas cualitativamente similares y los linfocitos T se encuentran en las
lesiones tuberculoide. La investigación de las posibles funciones de las células Th17 proinflamatorias en
reacciones de reversión y el daño nervioso en la lepra tuberculoide crónica también están garantizados.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones cardinales de la lepra son hipopigmentadas, eritematosa, o lesiones de la piel

infiltrantes con o sin signos o síntomas (incluyendo hipoestesia, debilidad, disfunción autonómica, o
engrosamiento del nervio periférico) neurológicos; las manifestaciones clínicas de la lepra varían
significativamente, dependiendo del subtipo de la enfermedad . Los pacientes con lepra tuberculoide
estables o borderline tuberculoide pueden presentar lesiones en la piel, pero sin quejas subjetivas. En
contraste, los pacientes con lepra tuberculoide avanzada pueden presentar con la neuropatía periférica, que
es generalmente asimétrica. Los pacientes con lepra lepromatosa estables o borderline lepromatosa pueden
presentar lesiones en la piel infiltrantes generalizadas o prominentes neuropatía periférica con
deformidades secundarias (por ejemplo, mano en garra) o que no sanan las úlceras indoloras. Las reacciones
(se describe a continuación) incluyen reacciones de reversión, que se presentan más a menudo con el
aumento de eritema preexistente de lesiones de la piel y la neuropatía periférica progresiva, y eritema
nudoso leproso (ENL), que se presenta con signos sistémicos y dolorosos nódulos en la piel eritematosas. La
historia de un paciente con sospecha de lepra debe incluir si la persona ha residido en un área con alta
prevalencia y si la persona ha sido diagnosticada o tratada previamente para la lepra. Algunos pacientes
pueden negar el conocimiento de un diagnóstico previo o pueden informar de que las lesiones de piel o
neuropatía, o ambos, son agudos, ya que quieren evitar el estigma de un diagnóstico de la lepra, lo que
ocurre incluso en los emigrantes a los países desarrollados.

Al realizar el examen físico, la piel debería ser idealmente examinado en la luz solar natural, como lesiones
de la piel son menos propensos a ser notado en la luz artificial. Los nervios periféricos se deben palpar el
espesor del nervio y la ternura, y tanto la función motora y sensorial (en particular, para la temperatura y el
tacto ligero) deben ser evaluados cuidadosamente.

A pesar de lesiones de la piel pueden afectar a cualquier parte del cuerpo, que se encuentran con poca
frecuencia en el cuero cabelludo, las axilas, o el perineo. Se observan cuatro tipos típicos de lesiones en la
piel: máculas, placas, lesiones infiltrados difusos o nódulos subcutáneos ("lepromas"). Los pacientes con
enfermedad tuberculoide (TT) suelen tener 1-3 máculas o placas con bordes bien definidos y bien definidos. ,
Piel lesionada Escamas secas es frecuente, y las lesiones tienen pérdida de la sensibilidad significativa. La
lepra limítrofe abarca tres subtipos: la tuberculoide borderline (BT), a mediados de borderline (BB) o
borderline lepromatosa (BL), lesiones en este grupo son a menudo anular. Los pacientes borderline
tuberculoide (BT) suelen tener 5-25 macular o lesiones en la piel plaquelike, que puede haber disminución
de la sensación (aunque no son totalmente anestesia, como en pacientes TT). Pacientes del Medio
borderline (BB) tienen un número aún mayor de lesiones en la piel, por lo general mayor que. Las lesiones
son típicamente pápulas o placas con márgenes irregulares y son de tamaño variable, la forma y distribución.
Pacientes borderline lepromatosa (BL) tienen innumerables máculas, pápulas o placas, estas lesiones en la
piel pueden llegar a ser infiltrada y nodular. Las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa (LL), la
forma más grave de la enfermedad, son causados por una alta carga micobacteriana en la ausencia de una
respuesta inmune mediada por células eficaces. Las lesiones cutáneas se caracterizan por la aparición
insidiosa de máculas mal definidas, seguido por el desarrollo de una dermopatía infiltrativa nonscaling
simétrica. Hallazgos de piel son más acusados en las zonas más frías del cuerpo (como los lóbulos de las
orejas, la parte central de la cara, y las superficies de extensión de los muslos y antebrazos), y la sensación es
intacta. "Facies leonina", o engrosamiento de la piel facial con la acentuación de pliegues de la piel, es un
descriptor clásico para este tipo de la lepra. La pérdida de cabello, a menudo con las pestañas (madarosis
ciliar) y el tercero lateral de las cejas (madarosis superciliar), es un hallazgo tardío. Lepromatosa pacientes
pueden sufrir de participación del ojo, mucosa nasal (que conduce a la perforación septal y para cargar a
deformidad de la nariz), laringe, hígado, riñón, y el hueso-este último conduce a la característica de la
resorción ósea y acortamiento de dígitos que están gravemente incapacitante en estos pacientes.

Además de las de la piel, el grado de ayudas hipoestesia en clínicamente clasificar la lepra. El grado de
hipoestesia depende de la localización de la lesión, el tamaño de la lesión, y el grado de la respuesta inmune
Th1. Lesiones tuberculoide son generalmente hypoesthetic, aunque excepciones se producen, por ejemplo,
pequeñas lesiones tuberculoides en la cara altamente inervados pueden tener sensación intacta. En
contraste, las lesiones de la piel de la lepra multibacilar (borderline lepromatosa y la lepromatosa)
generalmente tienen sensación intacta, aunque las lesiones de vez en cuando borderline lepromatosa
pueden exhibir hipoestesia. Además de lesional hipoestesia, neuropatías periféricas se producen en todo el
espectro de la lepra. Engrosamiento del nervio periférico Marcado (especialmente en los nervios
superficiales, tales como el cubital, la mediana, y los nervios tibial posterior) es característico de la
enfermedad tanto limítrofe y la lepromatosa. En la India y Nepal, una proporción (5% o superior,
dependiendo de la región geográfica) de los individuos con lepra presente con una forma neurítica pura, que
carece de lesiones de la piel y se manifiesta puramente como neuropatía asimétrica. El diagnóstico de este
tipo de lepra requiere biopsia del nervio, y la histología puede revelar cualquiera de los subtipos de la
enfermedad

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Cada una de las principales manifestaciones clínicas de la lepra tiene un diagnóstico diferencial distinto.
Lesiones tuberculoide o reacciones a menudo tienen una escala fina que recubre, que se asemeja a
dermatosis inflamatorias comunes, tales como el eccema y la psoriasis. La aparición de escala se puede
confundir con pitiriasis versicolor o las infecciones por dermatofitos. Sin embargo, la respuesta
granulomatosa en la lepra es generalmente más infiltrante que la observada en dermatosis inflamatorias
típicas. Además, hay una pérdida de sensibilidad en las lesiones tuberculoide, que es casi patognomónicos
de la lepra. Lesiones hipopigmentadas se pueden confundir con el vitiligo, aunque el vitiligo se define por la
pérdida total de pigmento, en contraste con la pérdida de pigmento parcial visto en la lepra. Al final
lepromatosa del espectro, una dermopatía infiltrativa está presente, sensación está intacto, y lesiones
carecen de escala. Una biopsia y Fite mancha diferenciar la lepra de otros trastornos infiltrantes, como la
tuberculosis cutánea, sarcoidosis, granuloma de las piscinas (Mycobacterium marinum), granuloma anular,
multiforme granuloma, asociadas a ANCA (anteriormente Wegener) granulomatosis, la sífilis terciaria,
cutánea o post kala-azar la leishmaniasis, enfermedad de Lyme, infecciones fúngicas profundas, la
oncocercosis, el lupus profundo de, o linfomas cutáneos.

Otra presentación común de la lepra es como una reacción de la lepra (reacción de inversión o eritema
nudoso leproso [ENL]), simulando el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, exantemas virales, urticaria,
erupciones de drogas, y otros patrones de reacción vasculares tales como eritema multiforme. Como la lepra
puede manifestarse estar asociado con fenómenos de autoinmunidad, incluyendo anticuerpos antinucleares
positivos, factor reumatoide, anticuerpos antitiroideos, y la tiroiditis de Hashimoto, una biopsia y tinción de
Fite están obligados a hacer la distinción.

La tercera forma común para la lepra a surgir es como una neuropatía periférica. En el diagnóstico
diferencial de la neuropatía periférica es grande, se requiere un alto índice de sospecha para hacer el
diagnóstico de la lepra neural. La palpación de los nervios puede revelar nervios engrosadas, que son
indicativos de la lepra, pero una biopsia del nervio es requerido para confirmar el diagnóstico, como otras
enfermedades (tales como la amiloidosis o neurofibromatosis) también pueden causar un engrosamiento
del nervio. En una biopsia de nervios periféricos función sacrificios, se requiere la selección juiciosa. Se
prefiere el nervio sural, ya que da lugar a sólo una pérdida de la sensación suave en la cara lateral del pie que
puede mejorar con el tiempo. Fite mancha del nervio por lo general sólo se revela bacilos escasa y un
granulomatosa tuberculoide histopatología, pero rara vez es una lepra neural pura es multibacilar

Diagnóstico

El examen clínico, en combinación con los frotis de piel, es un medio común de diagnóstico de la lepra en los
países endémicos. Los frotis de piel juegan un papel importante tanto en el diagnóstico y la clasificación de la
enfermedad, ya que ofrecen un medio para estimar la carga bacilar. El procedimiento de hendidura piel
implica hacer una pequeña incisión a través de la epidermis, el raspado de la superficie dérmica de la piel
(incluyendo el borde de la lesión), manchas de las raspaduras sobre un portaobjetos de vidrio, y a
continuación, utilizando el calor de fijación y la tinción de Ziehl-Neelsen (o Fite manchas, si está disponible)
para detectar el organismo. Lo ideal sería que, al menos seis sitios se tomarán muestras, como las lesiones
de la piel en sí, los lóbulos de las orejas, las cejas, los codos, las rodillas, y la mucosa nasal. El índice bacilar se
basa en una escala logarítmica por campo de alta potencia (HPF), con un rango de 1 a 6 + + bacilos ACIDFast.
Por ejemplo, 1 + se refiere a bacilos 1-10 por HPF, 6 y + se refiere a más de 1.000 bacilos por HPF. A pesar de
los frotis de piel son poco sensibles (especialmente para las personas con enfermedad paucibacilar), su alta
especificidad hace que sean clínicamente útiles para identificar a los pacientes más infecciosos (por ejemplo,
los pacientes con enfermedad lepromatosa).

Cuando los recursos están disponibles, histopatología sigue siendo el estándar de oro para establecer un
diagnóstico definitivo y para clasificar con precisión el subtipo de la enfermedad. Las biopsias de piel se
deben tomar por completo desde el interior de la lesión activa; tejido normal no es útil en la evaluación
patológica. Índice del clínico de sospecha debe ser seguido por la capacidad de un patólogo para realizar de
manera adecuada la tinción de Fite tejido biopsias con controles positivos apropiados para la tinción. El
Programa Nacional de Hansen ofrece evaluación patológica de las muestras de biopsia de forma gratuita
(http://www.hrsa.gov/hansens/ clinicalcenter.htm; 1-800-642-2477). Cabe destacar que a pesar de M.
leprae es rápido ácido, que es particularmente sensible a la decoloración de alcohol, y el Fite o modificado

Fite mancha es esencial, tinción de Ziehl-Neelsen puede producir resultados falsenegative. Con la tinción de
Fite adecuada, la lepra lepromatosa revela numerosas (> 1000 por HPF) bacilos ácido-alcohol resistentes,
incluyendo grupos, denominados globi (fig. 251-1). Con la progresión hacia el polo tuberculoide, el número
de bacilos disminuye a 100 a 1000/HPF en la enfermedad lepromatosa limítrofe; son frecuentes (10 a
100/HPF) en el límite, dispersos a raro (0,1 a 10/HPF) en tuberculoide limítrofe, y raras o están totalmente
ausentes en la enfermedad tuberculoide polar. En el polo tuberculoide paucibacilar, el diagnóstico de la
lepra se puede hacer en ausencia de bacilos ácido-alcohol resistentes con granulomas no caseosos bien
formados y afectación del nervio (fig. 251-2)

Además de la tinción de Fite, hematoxilina y eosina e inmunohistoquímica son útiles para hacer el
diagnóstico y la identificación del tipo de la lepra. En la lepra lepromatosa, los macrófagos (o histiocitos)
son,, células espumosas (debido a la acumulación de lípidos de acogida) inactivos flácidos (denominadas
células de Virchow), debido a la falta de activación de los macrófagos en ausencia de interferón-γ local.
También hay muy pocos linfocitos, y los linfocitos que están presentes producen IL-10 o IL-4, o ambos, y no
interferón-γ. En contraste con la lepra lepromatosa, en la enfermedad tuberculoide borderline tuberculoide
y la estimulación de macrófagos por interferón-γ resulta en un aspecto hialino de una célula secretora activa
con un manto que rodea de numerosos linfocitos T CD8 y CD4. Lepromatosa borderline, borderline y
tuberculoide borderline dan una imagen entre estos dos extremos. En un estudio inmunohistoquímico de la
piel lepromatosa, una inyección intradérmica de interferón-γ actualizados infiltrados lepra lepromatosa
hacia una imagen tuberculoide limítrofe con la proliferación epidérmica

Ensayos serológicos de detección de anticuerpos contra el PGL-1 han sido desarrollados en un intento de
facilitar el diagnóstico de la lepra. Como estos ensayos reflejan la carga bacilar en pacientes no tratados,
PGL-1 serología es más sensible en las personas cercanas al polo lepromatosa de la enfermedad (con un
índice bacilar de 4 + o superior), pero se vuelve menos sensible que los pacientes se acercan al polo
tuberculoide (con un índice bacilar menos de 4 +). Pruebas de falsos positivos se pueden encontrar en
pacientes nonleprosy, con tasas más altas en los pacientes con tuberculosis y la o las enfermedades
autoinmunes. Debido a su pobre capacidad de detectar los casos tempranos y paucibacilar, PGL-1 serología
no está en uso clínico para el diagnóstico de la lepra. Las investigaciones están en curso para evaluar y
desarrollar las pruebas serológicas con otros antígenos de M. leprae proteínas.

Después de la terminación de la secuenciación de M. leprae genómico en 2001, las nuevas técnicas de

diagnóstico se han desarrollado, en particular utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo
real o convencional (PCR) para detectar ADN de M. leprae. Aunque la PCR es altamente sensible en
pacientes multibacilares, es menos sensible en pacientes con enfermedad paucibacilar. Ensayos adicionales
de inmunodiagnóstico basado en antígenos únicos a M. leprae como reveladas por la secuencia del genoma
parecen prometedores como nuevas herramientas en el diagnóstico de asintomática así como clínica
leprosy.51 similares a la prueba cutánea de la tuberculina intradérmica (TST) para M. tuberculosis, un
retraso -tipo de reacción de hipersensibilidad, la reacción lepromina (también llamada la reacción de
Mitsuda), existe para M. leprae. Esta prueba consiste en una inoculación intradérmica de muertos por calor
de M. leprae, y el diámetro de induración se mide, típicamente de 4 semanas después de la colocación. La
reacción lepromina no se utiliza en el diagnóstico de la lepra, pero en lugar se ha utilizado para clasificar a
los pacientes dentro del sistema de Ridley-Jopling.

Reacciones

Tipo 1 (reacciones de reversión) y tipo 2 (eritema nudoso leproso) reacciones pueden ocurrir antes, durante,
o después de la finalización del tratamiento, y que generalmente requieren un tratamiento inmediato con el
fin de prevenir la progresión clínica de la neuropatía. Especialistas en enfermedades infecciosas en el mundo
occidental son consultados con frecuencia para el tratamiento de estas reacciones, por lo que los médicos
deben tener en cuenta las reacciones de lepra en el diagnóstico diferencial de los pacientes de las regiones
endémicas que presentan síntomas de la piel sistémicas o neurológicas (o ambos).

 Reacciones de reversión (Lepra TIPO DE REACCIONES 1)

Reacciones de reversión, la principal causa de discapacidad neurológica en la lepra, pueden ocurrir todo el
espectro de la enfermedad, con la excepción de la enfermedad tuberculoide polar. Estas reacciones son la
consecuencia del desarrollo de un aumento en la respuesta inmune celular de tipo Th1 y por lo tanto
representan una respuesta del huésped contra M. leprae vigorosa en la piel y los nervios, con la producción
local de interferón-γ y el factor de necrosis tumoral combinada con los efectos de los células T CD4
citolíticos. Reacciones de reversión se reconocen clínicamente por un aumento de eritema, calor, edema,
ulceración y ocasional de preexistente placas cutáneas y nódulos (Fig. 251-3), en combinación con el
aumento de la hinchazón y la sensibilidad de los nervios periféricos (especialmente el cubital y los nervios
tibial posterior) . Puede haber una linfocitosis periférica y biopsia de la piel puede mostrar el consiguiente
aumento de los linfocitos con afectación del nervio. Aunque los síntomas focales pueden ser graves, en
ocasiones dando lugar a abscesos y necrosis del nervio, los síntomas sistémicos son poco comunes. Las
reacciones de tipo 1 se observa con más frecuencia en pacientes con la enfermedad de frontera (BT, BB, BL),
ya que estos pacientes tienen una respuesta mediada por células inmunes fluctuante (inestable). Este tipo
de reacción también se puede ver en las mujeres después del parto, como consecuencia de la restauración
inmune entrega siguiente.

 El eritema nudoso leproso (Lepra TIPO 2 REACCIONES)

El eritema nudoso leproso (ENL) está clínicamente distingue de reacciones de reversión por el desarrollo de
la nueva dolorosa aguda, sensible y eritematosas, nódulos subcutáneos (fig. 251-4). Se cree ENL que el
resultado de la deposición de complejos antígeno-anticuerpo en la piel con la posterior activación del
complemento. Se asocia con altos niveles de TNF, que pueden disminuir con el tratamiento. La sangre
periférica puede mostrar una leucocitosis polimorfonuclear con desviación a la izquierda, y los neutrófilos
infiltrarse en los depósitos de complejos inmunes, en ocasiones lleva a vasculitis y ulceración.

Clínicamente, las lesiones de piel ENL producen en grupos y se encuentran clásicamente en las superficies
extensoras de las extremidades inferiores y en la cara. Aunque las manifestaciones son más comunes en la
piel, ENL puede involucrar muchos órganos, dando lugar a artralgias, artritis franca o dactilitis, neuritis grave,
linfadenitis, la participación nasal (rinitis o epistaxis), afectación ocular (iridociclitis, dando lugar a glaucoma
y ceguera), nefritis, orquitis (que puede conducir a hipogonadismo y esterilidad), y edema en la cara o las
extremidades. A diferencia de reacciones de tipo 1, los síntomas sistémicos son comunes en las ENL, los
pacientes con frecuencia se presenta con malestar general y fiebre de hasta 40 ° C. En casos severos, ENL
puede ser peligrosa para la vida, que presentaban características similares a un shock séptico. Las reacciones
de tipo 2 se ven típicamente en lepromatosa (LL) y la lepromatosa borderline (BL) de los pacientes, ya que
estos son los dos grupos de pacientes que tienen los niveles más altos de M. leprae antígenos y anticuerpos.
ENL normalmente se produce durante los primeros 2 años después de la iniciación del tratamiento.

Un estudio encontró que el tiempo medio de presentación con ENL fue meses después del inicio del MDT,
aunque los pacientes pueden presentarse con ENL después de su curso de MDT se ha completado. Los
pacientes con ENL pueden presentar episodios agudos individuales, una recaída, la forma remitente
compuesto por múltiples episodios agudos, o una forma crónica, continua, un estudio ha informado de que
la forma crónica es más común, que comprende el 62,5% de los casos en una cohorte indio.

 FENÓMENO DE LUCIO

Fenómeno de Lucio (también conocida como eritema necrosante) es una forma poco frecuente pero
potencialmente fatal de la reacción en la lepra multibacilar que es distinta de tipo 1 (reacción de inversión) o
tipo 2 (ENL) reacciones. Se trata de una vasculitis necrotizante causada por la invasión endotelial de M.
leprae que es clínicamente manifiesta por placas azulado o violáceo y hemorrágico, seguido de úlceras
necróticas (fig. 251-5). Estos síntomas por lo general ocurren en ausencia de quejas sistémicas o leucocitosis.
Este fenómeno se observa con mayor frecuencia en América Central, aunque se han descrito casos en la
India y Brasil

Complicaciones a largo plazo

Las principales complicaciones crónicas y deformidades de la lepra se deben a daños en los nervios, la
participación de los troncos de los nervios periféricos, los pequeños nervios dérmicos, o ambos. El daño
neurológico puede ser puramente autonómico, lo que anhidrosis piel seca y agrietada, ya que puede dar
lugar a déficits sensoriales, dando lugar a lesiones que no sanan, y úlceras crónicas, y puede ser motor puro,
lo que resulta en parálisis muscular (especialmente de los pequeños músculos de la mano y el pie) por
afectación del tronco motor.

Lesiones en la piel que recubre una distribución tronco nervioso predicen la participación de ese nervio en
particular, que es con frecuencia palpable en el examen. El nervio tibial posterior es el más frecuentemente
afectado, seguido por el cubital, mediana, poplítea lateral, y los nervios faciales. Similar a los pacientes con
neuropatía diabética, déficits sensoriales en la lepra pueden dar lugar a un trauma sin ser detectado,
ulceración, y osteomielitis, que en última instancia da lugar a daños en los tejidos y la resorción ósea. Los
pacientes deben ser referidos a especialistas en medicina de rehabilitación adecuados, si están disponibles,
para el manejo de la neuropatía crónica y la prevención de lesiones. Deformidad facial causada por la
parálisis del nervio facial y la infiltración de la piel es susceptible de cirugía reconstructiva.

El ojo es también un lugar de participación en la lepra, y todos los pacientes de lepra debe ser examinado
por un oftalmólogo. Un estudio encontró que el 2,8% de los pacientes con enfermedad multibacilar ciegos, y
un 11% adicional de los pacientes había potencialmente cegamiento patología ocular en el momento de
diagnosis.56 infección con M. leprae causa discapacidad visual a través de la invasión directa de la piel y de
los ojos sí o mediante la participación de los nervios oculares. Las causas más comunes de ceguera en la
lepra son lagoftalmos (incapacidad para cerrar el ojo, secundaria a la afectación del nervio facial) con la
consiguiente exposición queratopatía o ulceración corneal, ulceración de la córnea debido a la afectación del
nervio trigémino, como resultado de disminución de la sensibilidad corneal, disminución del parpadeo y
aumento riesgo de trauma, iridociclitis, y cataratas secundarias. Es importante comprobar los pacientes de
un reflejo corneal intacto y, si está ausente, tome las precauciones adecuadas para evitar la sequedad de la
córnea, lesiones y opacificación. M. leprae puede crecer en el tracto uveal, y franco uveítis puede ocurrir,
sobre todo en los casos de ENL. Es importante ser consciente de que ENL ocular todavía puede ser activa
incluso después de ENL en la piel y las articulaciones se controla. ENL Ocular requiere corticosteroides
tópicos. A menudo, una dosis baja de la talidomida (50 a 100 mg / día) puede ayudar a proteger al paciente
de uveítis crónica activa y progresiva pérdida de la vista.

Los testículos son un lugar de predilección para la lepra multibacilar, y los pacientes multibacilares deben ser
examinados por elevación de la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante y la disminución de
los niveles de testosterona. Incluso los pacientes con lepra multibacilar que han recibido tratamiento
antibiótico adecuado y son negativos bacilo están en riesgo de disfunción testicular progresiva, incluyendo la
infertilidad. Varones con hipogonadismo también están en mayor riesgo de osteopenia y osteoporosis
franca.

Terapia

 La terapia antimicrobiana

Fondo

Antes de la llegada de los antibióticos, no existía ningún tratamiento eficaz para la lepra, y el aislamiento en
leproserías fue el enfoque estándar para control de la enfermedad y la terapia. La dapsona fue el primer
antibiótico encontrado para ser eficaz para la lepra, sobre la base de los ensayos realizados en los años 1940
y 1950. Dapsona monoterapia fue el estándar de cuidado en todo el mundo hasta la década de 1970, cuando
los informes de la eficacia del tratamiento con rifampicina y clofazimina comenzaron a aparecer, y cuando
surgieron informes de M. leprae resistencia a la monoterapia con dapsona (secundaria a missense
mutaciones en el gen folP1). En 1981 los USPHS adoptaron oficialmente la política del MDT, y que siguieron
con un protocolo modificado poco después.

Agentes para tratar la lepra

Los tres agentes antimicrobianos establecidos son la dapsona, rifampicina y clofazimina. Minociclina también
es eficaz y ha demostrado ser útil cuando un paciente es intolerante de agentes de primera línea. Las
fluoroquinolonas se utilizan en casos especiales (por ejemplo, en casos en que la rifampicina no se puede
utilizar debido a las interacciones potenciales con medicamentos, o en casos de rifampicina o la resistencia a
la dapsona).

La dapsona, un fármaco débilmente bactericida que bloquea la síntesis de ácido fólico, es barato, bien
absorbida después de la administración oral, tiene una larga vida media en suero (28 horas), y es bien
tolerado por la mayoría de los pacientes. La dapsona es seguro para su uso en el embarazo. Se utiliza de
forma rutinaria a una dosis de 50-100 mg / día. Deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) deficientes en
las personas son susceptibles a la metahemoglobinemia inducida dapsona y hemólisis, y todos los pacientes
deben ser evaluados para la deficiencia de G6PD antes de iniciar la dapsona. Si un paciente tiene deficiencia
de G6PD leve (el tipo africano; causada por mutaciones que resultan en la inestabilidad de la enzima),
dapsona se puede iniciar con 25 mg / día, pero es necesaria una vigilancia estrecha para la anemia. Además
de metahemoglobinemia y anemia hemolítica, dapsona puede causar supresión de la médula ósea y la
neutropenia profunda. Otros efectos adversos raros de dapsona incluyen la hepatitis, ictericia colestásica, y
"síndrome dapsona", que normalmente se produce dentro de las 6 semanas del inicio del tratamiento y se
caracteriza por dermatitis exfoliativa, linfadenopatía generalizada, fiebre y hepatoesplenomegalia.

La rifampicina, un inhibidor de la polimerasa de ARN dependiente de ADN, es el fármaco más bactericida

contra M. leprae, según lo determinado por la disminución de la viabilidad de las bacterias en el ensayo de
almohadilla de la pata del ratón. Se absorbe rápidamente por vía oral y tiene una vida media en suero de
aproximadamente 3 horas. Se utiliza habitualmente en una dosis de 600 mg / día para el tratamiento de la
lepra, pero nunca se debe utilizar en monoterapia, como la resistencia se puede desarrollar con las
mutaciones de un solo punto en su objetivo: la ARN polimerasa II. Debido a la rifampicina es activa liberación
bactericida y rápido de los componentes de las bacterias muertas puede tener efectos proinflamatorios,
rifampicina está contraindicada durante las reacciones de reversión de activos o ENL. Los efectos adversos
de rifampicina incluyen una erupción maculopapular piel, hepatotoxicidad, un síndrome similar a la influenza
(más frecuente con tratamiento intermitente), y la decoloración de color naranja de las lágrimas, la orina, la
saliva y el sudor. La trombocitopenia se produce de vez en cuando, pero el recuento de plaquetas rara vez
disminuye por debajo de 105 / L. Si se produce trombocitopenia leve, rifampicina se puede continuar si el
recuento de plaquetas no disminuye por debajo de 105 / L. La rifampicina también induce el citocromo P-
450 3A4, 2C8 y 2C9, y disminuye las concentraciones séricas de muchos medicamentos, incluyendo
corticosteroides y anticonceptivos orales. La rifampicina disminuye las concentraciones séricas de dapsona,
pero esto no es clínicamente significativa con una dosis de dapsona 100 mg / día.

Clofazimina es un colorante lipófilo que es bacteriostático contra M. leprae. Clofazimina tiene una muy larga
(70 días) vida media y parece tener actividad anti-inflamatoria, así como actividad bacteriostática directa,
aunque su objetivo (s) y el mecanismo de acción son desconocidos. La dosis habitual de clofazimina para la
lepra es de 50 mg / día, excepto cuando se usa para el tratamiento de reacciones de reversión o ENL, cuando
se puede utilizar hasta 200-300 mg / día. Clofazimina es generalmente muy bien tolerado; su principal efecto
secundario es casi universal decoloración de la piel y la conjuntiva. La decoloración de la piel puede variar
desde tan rojizo a negro azulado, pero es reversible dentro de los 6 a 12 meses de retirada del fármaco.
Clofazimina tiene poca toxicidad en la médula ósea o hepatotoxicidad. Pacientes reaccionales crónicos que
se mantienen con dosis altas prolongados de clofazimina (200-300 mg / día) deben ser supervisados por
enteropatía, en forma de cristales clofazimina se pueden depositar en la superficie serosa del tracto
gastrointestinal, dando lugar a dolor abdominal tipo cólico, náuseas leves, y diarrea. Esta enfermedad rara
vez puede progresar a una obstrucción intestinal.

Además de los tres agentes antimicobacterianos establecidos para el tratamiento de la lepra, las
fluoroquinolonas han sido utilizados con éxito en los ensayos clínicos. Las fluoroquinolonas inhiben la
replicación del ADN bacteriano mediante la inhibición de ADN-girasa o topoisomerasa. El ciprofloxacino es
ineficaz contra M. leprae, pero ofloxacina, pefloxacina, esparfloxacino, y moxifloxacina todo parece ser
bactericida. La moxifloxacina ha sido objeto de estudio para el tratamiento de la tuberculosis, y que también
parece ser altamente eficaz en el tratamiento de la lepra.

Los regímenes para tratar la lepra

La terapia estándar para la lepra utiliza múltiples medicamentos para aumentar la tasa de curación y evitar la
aparición de resistencia a los medicamentos y el fracaso del tratamiento.

Regímenes de EE.UU.

Lepra paucibacilar: dapsona 100 mg / día más rifampicina 600 mg / día durante 12 meses.

Lepra multibacilar: dapsona 100 mg / día más rifampicina 600 mg / día más clofazimina 50 mg / día durante
24 meses.

Organización Mundial de la Salud regímenes

Individual-lesión lepra paucibacilar: régimen de dosis única con rifampicina 600 mg, ofloxacina 400 mg, y 100
mg de minociclina (ROM). Este régimen fue propuesta por la OMS en 1997 a raíz de la disponibilidad de los
resultados de un ensayo en la India. Sin embargo, se cree que el régimen de dosis única es menos efectivo
que el régimen para la lepra paucibacilar (continuación se describe), un estudio encontró que la edad de los
pacientes de 40 años o mayores y M. leprae positivo PCR fueron factores de riesgo de mala evolución clínica
(definida como una reacción de inversión, con o sin la neuritis) en pacientes tratados con ROM. Se necesitan
estudios a largo plazo para evaluar el riesgo de recaída con el tratamiento de dosis única. Lepra paucibacilar
(Intermedio, TT, o BT): dapsona 100 mg / día, sin supervisión, más rifampicina 600 mg una vez al mes,
supervisada, durante 6 meses. Lepra multibacilar (BB, BL, o LL): dapsona 100 mg / día, más clofazimina 50
mg / día, sin supervisión, con rifampicina 600 mg mensuales y clofazimina 300 mg mensual supervisada. La
duración recomendada de la terapia inicial fue de 2 años, pero esta recomendación fue posteriormente
reducido a 12 meses, sin embargo, algunas autoridades recomiendan continuar el tratamiento durante 2
años en el establecimiento de un índice bacilar alta (4 + o superior), preferiblemente hasta que los frotis
cutáneos son negativa. Es importante tener en cuenta que las directrices de Estados Unidos para el
tratamiento de la lepra son significativamente diferentes de la TMM de la OMS recomendaciones, aunque
ambos están basados en el mismo principio: el uso de múltiples fármacos para evitar la resistencia a los
medicamentos. Información y consultas están disponibles a través del Programa de la Enfermedad de
Hansen Nacional en Baton Rouge, Louisiana (http://www.hrsa.gov/hansens/clinicalcenter.htm; 1-800 - 642-
2477). Las recomendaciones de Estados Unidos incluyen rifampicina diaria, la más bactericida de los
antibióticos contra M. leprae, y recomendar clofazimina diario sólo para los pacientes crónicos reaccionales
o pacientes con sospecha de resistencia. En el regímenes de EE.UU., se recomiendan tratamientos más
prolongados, pero esto puede ser individualizados, y la monoterapia más allá de 5 o 10 años probablemente
no es necesario cuando el paciente es clínicamente negativos bacilo. Debido a la gran carga inicial de bacilos
en la lepra multibacilar, bolsillos de persistencia bacilar pueden ser detectados por biopsia del nervio incluso
después del tratamiento "adecuada".

 La respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se observa clínicamente como el aplanamiento y la desaparición de pápulas,

nódulos y placas y la mejora de la función nerviosa. La cuantificación de la carga bacilar para evaluar la
respuesta al tratamiento es engorroso y, en el mejor es semicuantitativo. El número de organismos
Fitepositive intactos en los frotis o biopsias de piel se conoce como el índice morfológico y debe ser cero al
final de la terapia. La presencia de organismos intactos después de que un paciente ha recibido
quimioterapia durante varios meses debe causar preocupación, ya sea para incumplimiento o resistencia a
los medicamentos, a pesar de la persistencia de las micobacterias en la biopsia puede representar M. leprae
no viables. En este sentido, un estudio encontró que después del tratamiento con MDT durante 24 meses en
los pacientes con enfermedad lepromatosa, micobacterias observó en las muestras de biopsia no eran
viables, independientemente de la carga bacilar inicial. Por el contrario, en los pacientes tratados con lepra
lepromatosa MDT durante 12 meses, se encontró que el 3,3% de los pacientes con un alto índice de
pretratamiento bacilar tener organismos viables en biopsy.64 Ocasionalmente, los pacientes que han sido
tratados adecuadamente más adelante muestran evidencia de reacciones de reversión crónica y tardía
neuropatías. Estos pacientes, cuando el bacilo negativo, se considera que no tienen recaídas, pero tener
reacciones de reversión fines, y deben ser tratados con bajas dosis de clofazimina (50 a 100 mg, 3 veces a la
semana), con un seguimiento de su función nerviosa. Si los nervios se mantienen estables o mejoran, Hould
se mantendrán hasta que los signos de reacción han despejado clofazimines. Si los nervios muestran
evidencia de deterioro, la terapia adicional se justifica, incluyendo el aumento de la dosis de clofazimina, la
adición de una segunda o tercera antibiótico, o dando un curso de corticosteroides, dependiendo de la
velocidad y el grado de deterioro de los nervios

Papel de la Prueba de Resistencia

M. leprae resistencia a los agentes antimicobacterianos ha informado y se asocia con mutaciones en los
genes gyrA (fluoroquinolona) folP1 (dapsona), rpoB (rifampina), y. La resistencia a la clofazimina es
infrecuente. El método estándar de oro para la prueba de resistencia es el ensayo de susceptibilidad
almohadilla de la pata del ratón de mano de obra a pesar de ensayos basados en ADN (por ejemplo, PCR) se
han desarrollado y están en uso cada vez mayor. Las pruebas de resistencia que se realiza actualmente sólo
en casos de recaída de la enfermedad, aunque algunos expertos también recomiendan pruebas
intermitentes de nuevos casos para controlar la resistencia emergente.

La lepra en poblaciones especiales de pacientes

 LEPRA Y VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA

A pesar de la importancia de las células T CD4 y el papel de la respuesta inmune celular en el control de M.
leprae, la evidencia actual indica que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-asociado
inmunodeficiencia tiene poco efecto sobre el curso de la lepra. Aunque el VIH es más prevalente en los
pacientes con lepra que en los donantes de sangre sanos en algunos estudios, esto no ha sido un hallazgo
generalizado. A diferencia del aumento del riesgo bien documentado de la infección con M. tuberculosis en
individuos infectados por el VIH, el VIH no se piensa que es un factor de riesgo para la adquisición de la
lepra, ni se asocia con un aumento de gravedad de la enfermedad, la rapidez de la aparición de la
enfermedad, o una retrasado la respuesta al tratamiento. Además, el VIH no se ha encontrado que afecta la
forma clínica de la lepra (es decir, la enfermedad lepromatosa no es más común la enfermedad tuberculoide
o menos común que en los sujetos control VIH-negativos), y la infección por VIH no parece afectar a la
apariencia histopatológica de lesiones de la lepra. Esto es sorprendente, pero a pesar de la disminución de
los números de linfocitos T CD4 en la sangre de individuos infectados por el VIH, los linfocitos se observan
rutinariamente en biopsias de piel de estos pacientes. M. leprae puede crecer demasiado lento para afectar
la forma clínica de la lepra en las personas con VIH en los países en desarrollo, como otras complicaciones
del VIH pueden dominar. Sin embargo, como la terapia antirretroviral y la profilaxis frente a otras
infecciones oportunistas se vuelven más comunes en el mundo en desarrollo, los cambios en el curso y las
manifestaciones de la lepra en las personas con VIH se están haciendo evidentes. De hecho, las personas con
VIH y M. leprae coinfección menudo presentan reacciones de reversión como una manifestación de la
reconstitución inmune tras el tratamiento con la terapia antirretroviral.

 LEPRA EN OTROS huéspedes inmunocomprometidos

La lepra ha sido reportado en la insuficiencia renal, cardiaca y trasplante de células madre (SCT) los
destinatarios, la mayoría de los casos han sido reportados en pacientes con trasplante renal que viven en
zonas endémicas de lepra. Cabe destacar que dos de los casos diagnosticados en los receptores de
trasplante de corazón estadounidenses estaban en nativeborn personas que presuntamente habían tenido
contacto indirecto con armadillos infectados a través de los perros. Seis casos han sido reportados en los
receptores de trasplante alogénico HLAidentical. Uno de los retos en el tratamiento de receptores de
trasplantes con la lepra es las interacciones potenciales adversos de los medicamentos, en particular entre
rifampicina y ciclosporina; por esta razón, el tratamiento de la lepra en estos pacientes requiere el uso de
regímenes alternativos antimicobacterianos. Además, la duración del tratamiento en estos pacientes está en
cuestión, ya que no está claro si este grupo debería recibir un curso de un tratamiento prolongado en
función de su estado inmunodeprimido.

Una segunda población en los que se ha informado de la lepra son los pacientes que recibieron anticuerpos
monoclonales bloqueantes del TNF (por ejemplo, infliximab o adalimumab). Estos agentes, que han sido
utilizados cada vez más en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, se han asociado con el desarrollo
o la reactivación de infecciones típicamente contenidas por la inmunidad mediada por células (por ejemplo,
tuberculosis e infecciones fúngicas endémicas). Dos pacientes nacidos en Estados Unidos con enfermedades
reumatológicas tratados con infliximab tuvieron rápido desarrollo de las lesiones borderline lepromatosa en
los primeros 2 años después del tratamiento con infliximab; su enfermedad era más probable debido a la
reactivación de la enfermedad subclínica. Ambos pacientes desarrollaron reacciones de reversión después
de infliximab se discontinuó y se inició MDT, presumiblemente, las reacciones desarrolladas cuando la
inmunidad del huésped fue restaurada después de la interrupción del antagonista del TNF. Esta
fisiopatología puede ser similar a la asociada a síndrome de reconstitución inmune VIH, cuando los pacientes
desarrollan manifestaciones de la lepra tras la restauración inmune mientras que el ART.

Prevención de la Lepra

Erradicación mundial de la lepra es difícil, si no imposible, por múltiples razones: los pacientes lepromatosa
son altamente infecciosas, hisopos nasales son positivos para M. leprae en más de 5% de los individuos
sanos asintomáticos en las zonas endémicas, y M. leprae puede persistir en el medio ambiente . Por estas
razones, el énfasis no está en la erradicación de M. leprae, sino en la prevención de la transmisión. En
Estados Unidos, las recomendaciones actuales para la prevención incluyen el examen de los contactos
familiares y parientes de primer y seconddegree. El examen debe incluir un examen completo de la piel del
cuerpo, acompañada de un historial de síntomas neurológicos (por ejemplo, entumecimiento, hormigueo,
parestesias), y el examen del sistema nervioso periférico incluye la palpación de los nervios. La biopsia de
piel, los frotis, y velocidades de conducción nerviosa se obtienen por supuestos contactos. Un informe se
recomienda un máximo de 3 años de una dosis completa de la monoterapia con dapsona, pero debido
cumplimiento esporádico y efectos secundarios potenciales, el Programa de la Enfermedad de Hansen
Nacional USPHS no recomienda la profilaxis de rutina dapsona. En algunos casos, el contacto con las lesiones
sospechosas en la piel y las conclusiones de nervio periférico que no llegan a un diagnóstico definitivo de la
lepra pueden justificar un ensayo terapéutico. Nuevas estrategias para la prevención de la lepra dependen
de una mayor comprensión de la transmisión de M. leprae, que a su vez se beneficiaría de los métodos de
alta resolución de ADN basado en la caracterización de cepas, tales como los que se han utilizado en el
control de la tuberculosis.

 PAPEL DE LA VACUNA BCG EN PREVENCIÓN DE LA LEPRA

Aunque la intención de proteger contra la tuberculosis, se ha encontrado que la vacuna BCG para proteger
contra la lepra; un estudio encontró una eficacia de entre un 32% y 86%, con la disminución de beneficio con
la edad. En Malawi, una sola vacuna BCG infancia tenía una eficacia protectora del 50%, y la administración
de una segunda dosis de la protección conferida por un 50% adicional. La inyección subcutánea de BCG
combinado con M. leprae muertos no tenía un efecto protector adicional en comparación con la sola vacuna
BCG en el estudio Malawi, aunque se encontró que esta combinación tiene una eficacia superior a la BCG
solo en un estudio realizado en la India.