TERAPI

Antiaanxietas

Kelompok obat yang dipergunakan terutama untuk mengatasi kecemasan dan juga biasanya memiliki
efek sedasi, relaksasi otot, amnestic, dan antiepileptic. Pemakaian obat-obat golongan ini sangat luas
dan sering terjadi penyalahgunaan.

Klasifikasi yang sering dipakai:

1. Derivat Benzodiazepin

- Diazepam
- Bromazepam
- Lorazepam
- Alprazolam
- Clobazam

Buspiron

2. Derivat Gliserol

- Meprobamat

3. Derivat Barbiturat

- Fenobarbotal

Cara Kerja

Mayoritas neurotransmitter inhibisi di otak adalah asam amino GABA. Secara selektif reseptor GABA
membiarkan ion Chlorid masuk ke dalam sel, sehingga terjadi hiperpolarisasi neuron dan menghambat
pelepasan transmisi neuronal. Secara umum obat-obat antianxietas bekerja di reseptor GABA.
Benzodiazepin menghasilkan efek terapi dengan cara pengikatan spesifik terhadap reseptor GABA.

Efek Samping

Rasa ngantuk, sakit kepala, ataxia, nafsu makan meningkat.

Antidepresan

Kelompok obat-obatan dengan efek utama dan terpenting yaitu untuk mengendalikan gejala depresi.
Disamping itu digunakan untuk beberapa indikasi lain seperti gangguan cemas dan lain-lain.

Penggolongan obat-obat antidepresi

a. Antidepresan trisiklik (Tricyclic Antidepressants; TCA):

Antidepresan trisiklik disebut demikian karena memiliki karakteristik nukleus dengan tiga-cincin. Yang
termasuk golongan ini antara lain amitriptyline, imipramine, clomipramine, tianeptine, opipramol.

b. Tetrasiklik; obat-obat generasi kedua dan ketiga:

Yang termasuk golongan ini antara lain maprotiline, mianserin, amoxapine

c. Inhibitor ambilan kembali serotonin selektif (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI):

Yang termasuk golongan ini antara lain sertraline, paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine, citalopram.

d. Inhibitor oksidase monoamine (Monoamine Oxydase [MAO] Inhibitor)

Yang termasuk golongan ini antara lain maclobemide, tranylcypromine.

Kerja farmakologis

Farmakokinetik

a. Trisiklik dan tetrasiklik:

Absorpsi dari pemberian sebagian besar obat trisiklik dan tetrasiklik adalah tidak lengkap, dan terdapat
metabolisme bermakna dari efek lintas pertama. Trisiklik dimetabolisme melalui dua jalur utama:
transformasi nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang alifatik. Jalur pertama melibatkan hidroksilasi
dan konjugasi cincin untuk membentukglucuronide; jalur kedua, terutama dimetilasi nitrogen.
Imipramine pamoate adalah suatu obat dalam bentuk depot yang digunakan untuk pemberian
intramuskular (IM); indikasi untuk pemakaian preparat tersebut adalah terbatas. Ikatan protein biasanya
lebih dari 75 persen, kelarutan dalam lemak adalah tinggi, dan volume distribusi terentang dari 10
sampai 30 L per kg untuk amin tersier sampai 20 sampai 60 L per kg untuk amin sekunder yang
bersangkutan. Waktu paruh obat trisiklik dan tetrasiklik adalah bervariasi dari 10 sampai 70 jam, tetapi
nortriptyline, maprotiline, dan terutama protriptyline dapat memiliki waktu paruh yang lebih panjang.
Waktu paruh yang panjang memungkinkan semua senyawa diberikan sekali sehari; diperlukan waktu
lima sampai tujuh hari untuk mencapai kadar plasma yang stabil.

b. SSRI:

Perbedaan utama antara SSRI yang tersedia terletak terutama pada sifat farmakokinetiknya, terutama
waktu paruhnya. Fluoxetine memiliki waktu paruh yang terpanjang, dua sampai tiga hari; metabolit
aktifnya memiliki waktu paruh tujuh sampai sembilan hari. Waktu paruh SSRI lain adalah jauh lebih
pendek, kira-kira 20 jam, dan SSRI tersebut tidak memiliki metabolit aktif yang penting. Semua SSRI
diabsorpsi baik setelah pemberian oral dan memiliki efek puncaknya dalam rentang empat sampai
delapan jam. Semua SSRI dimetabolisme oleh hati. Paroxetine dan fluoxetine dimetabolisme di hati oleh
P450IID6, suatu subtipe enzim yang spesifik, yang menyatakan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam
pemberian bersama obat lain yang juga dimetabolisme oleh P450IID6. Pada umumnya, makanan tidak
memiliki efek yang besar pada absorpsi SSRI; pada kenyataannya, pemberian SSRI dengan makanan
sering menurunkan insidensi gejala mual dan diare yang sering berhubungan dengan pemakaian SSRI.

c. MAOI:

MAOI yang sekarang tersedia diabsorpsi cepat jika diberikan peroral. Tranylcypromine mencapai
konsentrasi plasma puncak dalam kira-kira dua jam dan memiliki waktu paruh dua sampai tiga jam.
Tidak seperti MAOI hydrazine, konsentrasi plasma tranylcypromine adalah disertai dengan efek
hipotensinya. Dengan demikian, klinisi dapat memberikan tranylcypromine dalam sejumlah dosis kecil
harian untuk menurunkan efek hipotensif. Pendekatan pemberian tersebut tidak menurunkan efek
hipotensif dari MAOI hydrazine.
Farmakodinamik

a. Trisiklik dan tetrasiklik:

Efek jangka pendek obat trisiklik dan tetrasiklik adalah untuk menurunkan ambilan kembali norepinefrin
dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskarinik dan histamin. Trisiklik dan tetrasiklik
adalah bervariasi dalam hal efek farmakodinamiknya. Amoxapine, nortriptyline, desipramine, dan
maprotiline memiliki aktivitas antikolinergik yang paling kecil; doxepine memiliki aktivitas
antihistaminergik yang paling besar; clomipramine adalah trisiklik dan tetrasiklik yang paling selektif
serotonin dan seringkali dimasukkan dengan inhibitor ambilan kembali spesifik serotonin (SSRI) seperti
fluoxetine (Prozac).

Pemberian jangka panjang obat risiklik dan tetrasiklik menyebabkan penurunan jumlah reseptor
adrenergik-β dan, kemungkinan, penurunan yang serupaa dalam jumlah reseptor serotonin tipe 2 (5-
HT2).

b. SSRI:

SSRI memiliki dua ciri yang sama: Pertama, mereka memiliki aktivitas spesifik dalam hal inhibisi ambilan
kembali serotonin tanpa efek pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Kedua, SSRI pada intinya
tidak memiliki sama sekali aktivitas agonis dan antagonis pada tiap reseptor neurotransmiter. Tidak
adanya aktivitas pada reseptor antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-α1 adalah dasar
farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada pemberian SSRI.

c. MAOI:

Monoamin oksidase (MAO) adalah enzim yang terdistribusi luas dalam tubuh dan berlokasi terutama
intraselular, dimana enzim biasanya berikatan dengan sisi luar membran mitokondrium. Konsentrasi
MAO paling tinggi adalah di hati, saluran gastrointestinal, sistem saraf pusat, dan sistem saraf simpatik.
MAOA dalam saluran gastrointestinal adalah bertanggung jawab untuk metabolisme tyramine diet; jika
MAOA diinhibisi oleh MAOI, tyramine makanan dapat memasuki sirkulasi secara langsung dalam bentuk
tidak termetabolisme dan selanjutnya dapat bertindak sebagai presor, yang menyebabkan suatu krisis
hipertensif.

MAO memiliki dua jenis. MAOA relatif lebih spesifik untuk metabolisme norepinefrin dan serotonin;
MAOB relatif spesifik untuk metabolisme phenylethylamine; baik MAOAmaupun MAOB terlibat dalam
metabolisme dopamin. Jika digunakan MAOI ireversibel untuk mengobati pasien, diperlukan waktu
sekurangnya dua minggu setelah dosis obat terakhir sebelum pasien dapat dengan aman memakan
makanan yang mengandung tyramine, karena tubuh memerlukan kira-kira dua minggu untuk
mensintesis ulang MAO yang telah diinhibisi secara ireversibel dan dihancurkan oleh MAOI yang
ireversibel.
Efek samping
a. Trisiklik dan tetrasiklik

Efek psikiatrik: suatu efek merugikan yang utama dari obat trisiklik dan tetrasiklik dan antidepresan
lainnya adalah kemungkinan menginduksi episode manik pada pasien gangguan bipolar I dan pada
pasien tanpa riwayat gangguan bipolar I. Adalah penting untuk menggunakan dosis rendah obat risiklik
dan tetrasiklk pada pasien tersebut atau menggunakan obat seperti fluoxetine (Prozac) atau berupa
bupropion (Willbutrin), yang lebih kecil kemungkinannya menyebabkan episode manik.

Efek neurologis: dua trisiklik, desipramine dan protriptyline, dikaitkan dengan stimulasi psikomotor.
Kedutan mioklonik dan tremor lidah dan anggota gerak atas adalah sering terjadi. Amoxapine adalah
unik dalam hal menyebabkan gejala parkinsonisme, akathisia, dan malahan diskinesia karena aktivitas
penghambatan dopaminergik yang dimiliki oleh salah satu metabolitnya. Amoxapine juga dapat
menyebabkan sindroma neuroleptik malignan pada kasus yang jarang. Maprotiline dapat menyebabkan
kejang jika dosis ditingkatkan terlalu cepat atau dipertahankan pada kadar yang tinggi untuk jangka
waktu yang lama. Clomipramine dan amoxapine dapat menurunkan ambang kejang lebih dari obat lain
dalam kelasnya. Tetapi, sebagai satu kelas, obat trisiklik dan tetrasiklik memiliki risiko relatif rendah
untuk menimbulkan kejang, kecuali pada pasien yang memiliki risiko untuk kejang (sebagai contohnya,
pasien epileptik dan pasien dengan lesi otak). Dosis awal harus lebih rendah dari biasanya, dan
peningkatan dosis selanjutnya harus bertahap.

Efek antikolinergik: dapat berupa mulut kering, konstipasi, pandangan kabur, dan retensi urin.
Glaukoma sudut sempit juga dapat diperberat oleh obat antikolinergik, dan pencetusan glaukoma
memerlukan terapi gawat darurat dengan obat miotik. Obat trisiklik dan tetrasiklik dapat digunakan
pada pasien dengan glaukoma, asalkan tetes mata pilocarpine diberikan bersama-sama. Efek
antikolinergik yang berat dapat menyebabkan sindroma antikolinergik sistem saraf pusat dengan konfusi
dan delirium, khususnya jika obat trisiklik dan tetrasiklik diberikan dengan obat antipsikotik atau
antikolinergik.

Sedasi: merupakan efek yang paling sering ditemukan pada obat trisiklik dan tetrasiklik dan dapat
diperkirakan jika mengantuk telah menjadi masalah. Efek sedatif dari obat trisiklik dan tetrasiklik adalah
akibat dari aktivitas serotonergik, kolinergik dan histaminergik (H1).

Efek autonomik: diakibatkan penghambatan adrenergik-α1, adalah hipotensi ortostatik, yang dapat
menyebabkan terjatuh dan cedera pada pasien yang terkena. Nortriptyline mungkin merupakan obat
yang paling kecil kemungkinannya menyebabkan masalah tersebut, dan beberapa pasien berespon
terhadap fluorocotisone (Florinef), 0,02 sampai 0,05 mg dua kali sehari. Efek autonomik lain yang
mungkin terjadi adalah keringat berlebihan, palpitasi, dan peningkatan tekanan darah.
Efek jantung: jika diberikan dalam dosis terapetik yang lazimnya, obat trisiklik dan tetrasiklik dapat
menyebabkan takikardia, pendataran gelombang T, perpanjangan interval QT, dan depresi segmen ST
dalam pencatatan elektrokardiografik (EKG). Imipramine memiliki efek mirip quinidine pada kadar
terapetik plasma dan dapat menurunkan jumlah kontraksi prematur ventrikular. Pada pasien dengan
riwayat penyakit jantung, obat trisiklik dan tetrasiklik harus dimulai dengan dosis kecil, dengan
peningkatan dosis secara bertahap dan memantau fungsi jantung.

Efek merugikan lain: penambahan berat badan terutama suatu efek penghambatan reseptor histamin
tipe 2 (H2), sering terjadi. Impotensi suatu masalah yang kadang-kadang ditemukan kemungkinan lebih
sering berhubungan dengan amoxapine karena penghambatan reseptor dopamin yang disebabkan oleh
obat dalam traktus tuberoinfundibular.

b. SSRI:

Fluoxetine: efek merugikan yang paling sering dari fluoxetine melibatkan sistem saraf pusat dan sistem
gastrointestinal. Efek sistem saraf pusta yang paling sering adalah nyeri kepala, ketegangan, insomnia,
mengantuk, dan kecemasan. Keluhan gastrointestinal yang paling sering adalah mual, diare, anoreksia,
dan dispepsia. Data menyatakan bahwa mual adalah berhubungan dengan dosis dan merupakan suatu
efek merugikan di mana pasien tampaknya mengembangkan toleransi. Efek yang lainnya melibatkan
fungsi seksual dan kulit. Fluoxetine dieksresi dalam air susu; dengan demikian, ibu menyusui tidak boleh
menggunakan fluoxetine. Fluoxetine juga harus digunakan dengan berhati-hati oleh pasien dengan
penyakit hati.

SSRI lain: efek merugikan yang ditemukan pada SSRI lainnya serupa dengan yang ditemukan pada
fluoxetine.

c. MAOI

Efek merugikan yang paling sering dari MAOI adalah hipotensi ortostatik, penambahan berat badan,
edema, disfungsi seksual, dan insomnia. Jika hipotensi ortostatik berhubungan dengan pemakaian
phenelzine atau isocarboxazid adalah parah, keadaan ini mungkin berespon terhadap terapi dengan
fludrocortisone (florinef), suatu mineralokortikosteroid 0,1 sampai 0,2 mg sehari; kaus kaki elastik
(support stocking); hidrasi; dan peningkatan asupan garam. Hipotensi ortostatik yang berhubungan
dengan pemakaian tranylcypromine, adalah suatu krisis hipertensif spontan yang terjadi setelah
pemaparan pertama dengan obat dan tidak berhubungan dengan ingesti tyramine. Penambahan berat
badan, edema, dan disfungsi seksual seringkali tidak responsif terhadap terapi apapun dan mungkin
mengharuskan mengganti dari hydralazine menjadi MAOI nonhydralazine atau sebaliknya. Mioklonus,
nyeri otot, dan parathesia kadang-kadang ditemukan pada pasien yang diobati dengan MAOI. Parathesia
mungkin sekunder karena defisiensi pyrodoxine akibat MAOI, yang berespon dengan suplementasi
pyrodoxine, 50 sampai 150 mg peroral setiap hari. Kadang-kadang, pasien mengeluh merasa mabuk atau
kebingungan, kemungkinan menyatakan bahwa dosis harus diturunkan dan selanjutnya ditingkatkan
perlahan-lahan. Efek hepatotoksik jarang dilaporkan. MAOI kurang kardiotoksik dan kurang
epileptogenik jika dibandingkan obat trisiklik yang digunakan untuk mengobati depresi. MAOI harus
digunakan dengan berhati-hati oleh pasien dengan penyakit ginjal, gangguan kejang, penyakit
kardiovaskular, atau hipertiroidisme. MAOI dikontraindikasikan selama kehamilan, walaupun data
tentang risiko teratogeniknya adalah minimal. MAOI tidak boleh digunakan oleh wanita menyusui
karena obat dapat keluar melalui air susu.

Krisis Hipertensif akibat Tyramine: jika pasien yang menggunakan MAOI nonselektif mengingesti
makanan yang kaya akan tyramine, mereka kemungkinan mengalami reaksi hipertensif yang dapat
membahayakn (sebagai contohnya, suatu penyakit serebrovaskular). Pasien juga harus diperingatkan
bahwa gigitan lebah dapat menyebabkan krisis hipertensif.

1. Kaplan H I, Sadock B J, Grebb J A. Terapi biologis. Dalam: S Wiguna I M, editor. Kaplan dan
sadock sinopsis psikiatri. Edisi 7. Jilid 2. Jakarta: Binarupa aksara; 1997. hal 594, 601, 622.

2. Hall A. Antidepresi. Dalam : Guze B, Richeimer S, Siegel D J, editor. Buku Saku Psikiatri.
Jakarta: EGC; 2002. hal. 400.

3. Fauci Anthony S, Lane H Clifford. Gangguan mental. In : Braunwald Eugene, Fauci Anthony S,
Kasper Dennis L, Hauser Stephen L, Longo Dan L, Jameson J Larry, editors. Harrison prinsip-prinsip ilmu
penyakit dalam. Edisi 13. Volume 5. United States: The McGraw-Hill Companies; 2001. hal. 2646.