Seminario 2 - Embrio 2012

MALFOMACIONES CONGÉNITAS 2012
I. INTRODUCCIÓN
Las alteraciones anatómicas son inducidas por diversos factores, durante el

desarrollo; desde la concepción hasta el nacimiento.
La investigación sobre teratogénesis surgió en 1960, cuando se administró
talidomida a mujeres embarazadas como agente para controlar las náuseas del
embarazo, y causó varias anomalías congénitas en los recién nacidos. Antes de
esto las malformaciones congénitas eran prácticamente desconocidas desde el
punto de vista científico, pues para explicarlas, se basaban en antiguas creencias,
que otorgaban un papel preponderante en su génesis, a la intervención divina o
satánica, la hibridación con otras especies o a una experiencia terrorífica de la
mujer gestante.
Hoy en día para explicar estas malformaciones, se acepta una etiología
multifactorial, pues son muchos agentes los que pueden causarlos, tanto
genéticos, como ambientales, así por ejemplo tenemos las aberraciones
cromosómicas, las drogas y químicos, las radiaciones, la hipertermia (aumento
patológico de la temperatura del cuerpo), las alteraciones metabólicas en la
madre, etc.
El estudio de la teratogénesis causada por agentes ambientales es aún más
reciente y dinámico, porque cada año ingresan al uso general en nuestra sociedad
industrial cientos de nuevos componentes artificiales potencialmente
teratogénicos; así por ejemplo, los componentes de los pesticidas y el mercurio
orgánico han causado anomalías neurológicas y del comportamiento en los niños
cuyas madres han ingerido estos compuestos durante el embarazo.
La investigación en teratología es insuficiente y limitada en esta región de América
latina, principalmente porque las instalaciones y tecnología que se requieren son
costosas y porque casi no existen centros con condiciones óptimas que estén
dedicados a este tipo de estudios.
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II. OBJETIVOS
 Conocer la frecuencia, tipos y causas de las malformaciones congénitas.
 Describir los factores teratogénicos que pueden incidir durante el desarrollo

embrionario.
 Reconocer los problemas de desarrollo que terminan en malformaciones

congénitas.
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III. MARCO TEÓRICO
ANOMALIAS CONGÉNITAS
Las expresiones defecto congénito, malformación congénita y anomalía congénita

son términos sinónimos que se usan para describir los trastornos estructurales,
conductuales, funcionales y metabólicos presentes en el momento del nacimiento.
Los términos empleados para describir el estudio de estas enfermedades son

teratología (del griego teratos, monstruo) y dismorfología. Las anomalías
estructurales más importantes afectan 2-3% de los niños nacidos vivos; además,
un mismo porcentaje adicional 2% al 3%, se detecta en los niños hacia la edad de
5 años; el total es de 4% al 6%. Las anomalías congénitas son la principal causa
de mortalidad infantil y representan, aproximadamente, el 21% de las muertes de
menores de 1 año. Son la quinta causa más importante de años potenciales de
vida perdidos antes de los 65 años y contribuyen de manera importante a la
discapacidad. Además, no discriminan; las tasas de mortalidad debidas a
anomalías congénitas son las mismas para los asiáticos, los africanos, los
estadounidenses, los latinoamericanos, los blancos y los indios americanos.
En el 40% al 60% de los casos de personas que presentan una anomalía

congénita se desconoce la causa. Los factores genéticos, como las anomalías
cromosómicas y las mutaciones génicas, explican el 15% de estos defectos; los
factores ambientales producen un 10%; una combinación de influencias genéticas
y ambientales (herencia multifactorial) produce entre un 20% y un 25% y los
embarazos gemelares causan entre un 0,5% y un 1%.
Aproximadamente, el 15% de los recién nacidos presentan anomalías menores.

Las anomalías estructurales, como la microtia (orejas pequeñas), las manchas
pigmentadas y las hendiduras palpebrales pequeñas, no son, en sí mismas,
perjudiciales para la salud, pero en algunos casos van asociados a defectos
mayores. Por ejemplo los niños con una anomalía menor tiene un 3% de
probabilidades de presentar un malformación mayor; entre los que tienen dos
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anomalías menores, este riesgo es del 10%, y en los que presentan tres o más
anomalías menores, es del 20%. Por consiguiente, las anomalías menores sirven
de indicio para el diagnóstico de defectos subyacentes más graves. En especial
las anomalías de la orejas son indicadores fácilmente reconocibles de otros
defectos y se observan prácticamente todos los niños con malformaciones
sindrómicas.
TIPOS DE ANOMALÍAS
MALFORMACIONES: se producen durante la formación de las estructuras, por

ejemplo, durante la organogénesis. Pueden
provocar una ausencia total o parcial de una
estructura o alteraciones de su configuración
normal. Las malformaciones son debidas a
factores ambientales y genéticos que actúan de
forma independiente o conjunta. La mayoría de
malformaciones se originan entre la tercera y la
octava semana de gestación.
INTERRUPCIONES: (desorganizaciones): provocan anomalías morfológicas de

estructuras ya formadas y son causadas por
procesos destructivos. Los accidentes
vasculares que provocan atresias intestinales y
los defectos producidos por bridas amnióticas
son ejemplos de factores destructivos que
generan interrupciones.
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DEFORMACIONES: se deben a fuerzas

mecánicas que actúan sobre una parte del
feto durante un periodo prolongado. El pie
zambo, por ejemplo, es causado por una
compresión dentro de la cavidad amniótica.
Las deformaciones suelen afectar el
aparato locomotor y suelen revertirse
después del nacimiento.
SÍNDROME: conjunto de anomalías que se dan

juntas y tienen una causa específica común. Este
término indica que se ha hecho un diagnóstico y que
se conoce el riesgo de recurrencia
ASOCIACIÓN: es la aparición no aleatoria

de dos o más anomalías que se presentan
juntas con mayor frecuencia que por
separado, pero cuya causa no se ha
podido determinar. Un ejemplo de ello es la
asociación VALTERL (anomalías
vertebrales, anales, cardiacas,
traqueoesofágica, renales y de las
extremidades). Aunque no constituyen un diagnóstico, las asociaciones son
importantes, ya que cuando se reconoce uno o más de sus componentes se
pueden buscar otros del mismo grupo.
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CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES
A pesar de las considerables investigaciones que se han llevado a cabo durante

los últimos 50 últimos años, sigue siendo desconocida la causa de al menos 50%
de las malformaciones congénitas en los seres humanos. Cerca del 18% de las
malformaciones se pueden atribuir a causas genéticas (defectos cromosómicos o
mutaciones fundamentados en la genética mendeliana) y más o menos el 7% se
deben a factores ambientales, como los teratógenos físicos o químicos. De todas
las malformaciones, el 25% tienen un origen multifactorial; por ejemplo, las
mutaciones causadas por factores ambientales que actúan sobre la susceptibilidad
genética.
CAUSAS PRINCIPALES DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS (Datos tomados de

Persaud TVN, Chudley AE. Skalko RG, eds: Basic conceps in teratology, Nueva York,
1985;Liss)
DESCONOCIDAS
CROMOSOMICAS
MONOGENICAS
FACTORES AMBIENTALES PRINCIPALES
25%
50%
7%
8%
10%
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FACTORES GENÉTICOS
Estas malformaciones pueden producirse por alteraciones en la división

cromosómica o por mutaciones en los genes. Las anomalías cromosómicas se
suelen clasificar como errores estructurales o numéricos y se originan en la
división celular, en especial en la meiosis. Los errores numéricos de los
cromosomas dan lugar a aneuploidias, definida como un número total de
cromosomas que no es el normal de 46.
ALTERACIONES EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS
POLIPLOIDIA
La poliploidia es un trastorno en el que la cantidad de cromosomas es un

múltiplo superior a 2 del número haploide de cromosomas (23). En la mayor parte
de los casos, los embriones poliploides sufren abortos espontáneos durante las
primeras fases del embarazo. De hecho, un elevado porcentaje de los fetos que
han sufrido abortos espontáneos muestra alteraciones cromosómicas graves. Las
causas de la poliploidia, en especial de la triploidia, son probablemente la
fecundación de un óvulo por más de un espermatozoide o la falta de separación
de un cuerpo polar durante la meiosis.
MONOSOMIA Y TRISOMIA
La monosomía (falta de uno de los elementos en uno de los cromosomas) y

la trisomía (presencia de tres miembros en un par cromosómico) se deben de
manera característica a la falta de separación durante la meiosis. Cuando tiene
lugar esta situación, un gameto muestra monosomía y el otro presenta trisomía del
mismo cromosoma.
En la mayor parte de los casos, los embriones con monosomía de los autosomas
o los cromosomas sexuales no son viables. Sin embargo, pueden sobrevivir
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algunos individuos con monosomía de los cromosomas sexuales (genotipo 45,

XO). Estos pacientes sufren el síndrome de Turner, que cursa con un fenotipo
femenino pero con gónadas estériles.
Mujer con síndrome de Turner.

Obsérvese la estatura baja, el
cuello alado y las características
sexuales infantiles (De Connor J.
Frguson-Smith M. Esential
Medical Genetics. 2° ed, Oxford
Inglaterra, 1987,, Blackwell
Sientific)
Existen tres cuadros de trisomía autosómica que dan lugar a recién nacidos con
asociaciones características de malformaciones. El mejor conocido es la trisomía
21, también denominada síndrome de Down. Los pacientes con éste síndrome
muestran un típico retraso mental y presentan una cara ancha con puente nasal
aplanado, los ojos separados y pliegues epicánticos prominentes. Las manos
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también son anchas, y en la superficie palmar se puede observar un surco

simiesco transversal característico. Son frecuentes las cardiopatías congénitas,
en especial las comunicaciones intraauriculares e intraventriculares, con una
incidencia que se aproxima al 50%. En los pacientes con síndrome de Down
también se observa atresia duodenal y otras malformaciones intestinales. Estos
enfermos muestran una tendencia a la aparición temprana de enfermedad de
Alzheimer, y suelen tener una esperanza de vida menor a la habitual.
A, Perfil de un niño con síndrome de Down. Se puede observar el perfil

aplanado, la lengua que protruye, el puente nasal en silla de montar y la
implantación baja de los pabellones auriculares. B, Mano de un lactante con
síndrome de Down, en la que se observa un prominente pliegue simiesco que
atraviesa toda la palma.
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Otros cuadros de trisomía de los cromosomas 13 y 18 dan lugar a fetos con

malformaciones graves, muchos de los cuales no sobreviven hasta el parto. Los
lactantes con trisomía 13 y trisomía 18 presentan retraso mental grave y otras
malformaciones del sistema nervioso central. Es frecuente la presencia de fisura
palatina y paladar ojival. En la trisomía 13 se observa a menudo polidactilia, y los
lactantes con ambos síndromes muestran atrás malformaciones de las
extremidades como los “pies en mecedora”, que consisten en el redondeamiento
de la planta y una prominencia de los talones. La mayor parte de los lactantes con
trisomía 13 o 18 fallecen durante el primer o segundo mes después del
nacimiento.
Imágenes frontal y lateral de la

cabeza de un feto de 34 semanas
con trisomía 13. Este feto muestra
una cebocefalia pronunciada, con
la cabeza en forma de quilla, la
nariz aplanada, los pabellones
auriculares irregulares y una
reducción de las estructuras de la
frente y de la parte superior de la
cara.
Pies en mecedora correspondiente a un feto

con trisomia 18, se pueden observar los
talones prominentes y un cierto perfil
convexo en las plantas de los pies.
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Desviación radial destacada de las manos

(manos en chaporrra) correspondiente a un
feto con trisomia 18.
La alteración en el número de cromosomas sexuales es un cuadro relativamente

frecuente y se puede detectar mediante el estudio de la cromatina sexual
(cromosoma X) o por las reacciones de fluorescencia de los cromosomas Y. En la
siguiente tabla se muestran algunos de los diversos tipos de delecciones y
duplicaciones de los cromosomas sexuales.
Variaciones en el número de cromosomas sexuales

Complemento de Incidencia Fenotipo Factores clínicos
cromosomas sexuales
Síndrome de Turner: estatura corta, cuello alado, paladar
Fenotipo
XO 1:3000 ojival
inmaduro
Normal
XX Femenino
Normal
XY Masculino
Síndrome de Klinefelter: testículos pequeños, infertilidad,

XXY 1:1000 Masculino frecuentemente estatura alta con miembros largos
Estatura alta, aspecto normal; dificultades por

XYY 1:1000 Masculino comportamiento impulsivo.
Aspecto normal, retraso mental (hasta en la tercera parte de

XXX 1:1000 Femenino
los casos), fertilidad (en muchos casos)
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ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS
Existen varias alteraciones en la estructura de los cromosomas que pueden

dar lugar a malformaciones durante el desarrollo. Algunas de estas anomalías
cromosómicas se deben a la rotura de los propios cromosomas, inducida por
factores ambientales como la radiación y ciertos teratógenos químicos. Este tipo
de error estructural suele ser específico para un individuo dado y no se transmite a
sucesivas generaciones.
Otros tipos de alteraciones estructurales de los cromosomas se generan durante

la meiosis y, se afectan a las células germinales, pueden ser hereditarios. Son
anomalías frecuentes en la estructura de los cromosomas las traslocaciones
recíprocas, la formación de isocromosomas y las delecciones y duplicaciones. Una
malformación congénita bien definida debido a una delección en el brazo corto del
cromosoma 5 es el síndrome del maullido del gato. Los lactantes que lo sufren
muestran retraso mental grave, microcefalia y un llanto que se asemeja al maullido
del gato.
MUTACIONES GENÉTICAS
Numerosas mutaciones genéticas se expresan en forma de alteraciones

morfológicas. Pueden afectar a genes dominantes y recesivos de los autosomas o
cromosomas sexuales. En algunos de estos trastornos (p.ej., la hemofilia, el
síndrome de Lesch-Nyham, la distrofia muscular, la fibrosis quística) ha sido
posible identificar la alteración molecular o bioquímica, aunque no se ha
determinado el mecanismo por el que estos defectos se traducen en un desarrollo
anómalo.
FACTORES AMBIENTALES
Hasta comienzos de la década de 1940 se aceptaba que los defectos congénitos

eran causados, principalmente, por factores hereditarios. Con el descubrimiento
de Gregg de que la rubéola (sarampión alemán) que afectaba a la madre en los
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primeros meses del embarazo causaba anomalías en el embrión, se advirtió de

pronto que las malformaciones congénitas en el ser humano podían también ser
causadas por factores ambientales. Las observaciones de Lenz en 1961, que
vinculaban las anomalías de los miembros con el sedante talidomida, permitieron
aclarar que las drogas podían atravesar la placenta y provocar defectos
congénitos. A partir de entonces se han identificado muchos agentes
farmacológicos que son teratógenos (factores que causan defectos congénitos).
PRINCIPIOS DE TERATOLOGÍA
Los factores que determinan la capacidad de un agente para provocar defectos

congénitos fueron definidos y presentados como los principios de teratología.
Comprenden los siguientes:
1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la

concepción y de cómo ésta composición genética interactúa con el ambiente.
También es importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la
droga, su resistencia a la infección y otros procesos bioquímicos y moleculares
que pueden incidir sobre el producto de la concepción.
2. La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa de desarrollo en el

momento de la exposición. El período más sensible en la inducción de defectos
congénitos es de la tercera a la octava semanas de la gestación, es decir, el
período de embriogénesis. Cada sistema orgánico puede tener una etapa o más
de susceptibilidad. Por ejemplo, la fisura de paladar puede producirse en el
período de blastocisto (día 6), durante la gastrulación (día 14) y en la primera
etapa de los esbozos de los miembros (quinta semana), o cuando se están
formando las crestas palatinas (séptima semana). Además, en tanto que la
mayoría de las anomalías se originan durante el período de embriogénesis, antes
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o después de esta etapa pueden producirse defectos de manera que ningún

período de desarrollo es completamente seguro.
3. Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo

de exposición a un teratógeno.
4. Los teratógenos actúan de modos específicos (mecanismos) sobre las células

y tejidos en desarrollo para dar lugar a una embriogénesis anormal (patogenia).
Los mecanismos pueden afectar a los procesos moleculares o bioquímicos
específicos; la patogenia puede involucrar la muerte celular, la disminución de la
proliferación celular, u otros comportamientos celulares.
5. Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte,

malformaciones, retardo del crecimiento y trastornos funcionales.
Periodos Críticos del Desarrollo Humano
La etapa de desarrollo de un embrión cuando está presente un agente

teratogénico, como un fármaco o un virus, determina su susceptibilidad frente al
mismo. El período más importante del desarrollo es aquel en el que se encuentran
al máximo la división celular, diferenciación celular y morfogenia.
La siguiente tabla indica las frecuencias relativas de las anomalías de ciertos

órganos.
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El período más crítico del desarrollo encefálico abarca entre la 3 y las 16

semanas, pero se puede ver alterado posteriormente ya que el encéfalo se
diferencia y crece rápidamente tras el nacimiento y continúa haciéndolo como
mínimo a lo largo de los dos primeros años de vida. Los teratógenos (como el
alcohol) pueden producir retraso mental durante los períodos embrionario y fetal.
El desarrollo de la dentición continúa mucho después del nacimiento; por
consiguiente, el desarrollo de la dentición permanente puede resultar afectado por
las tetraciclinas desde las 18 semanas (prenatal) hasta los 16 años. El período
crítico de desarrollo del sistema esquelético es prolongado y continúa durante la
infancia; en consecuencia, el crecimiento de los tejidos esqueléticos constituye un
buen indicador del crecimiento general.
Las alteraciones ambientales durante las dos primeras semanas después de la

fecundación pueden interferir en la segmentación del cigoto y la implantación del
blastocito o producir la muerte precoz y el aborto espontáneo del embrión; sin
embargo, no se sabe que causen anomalías en embriones humanos.
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Los teratógenos que actúan durante las primeras dos semanas pueden matar al
embrión, pero sus efectos alteradores se pueden compensar por las potentes
propiedades reguladoras del embrión temprano. La mayor parte del desarrollo
durante las dos primeras semanas se centra en la formación de estructuras
extraembrionarias, como el amnios, el saco vitelino y el saco coriónico.
El desarrollo del embrión se altera con mayor facilidad durante la formación de los
órganos y tejidos. A lo largo del período organogenético, los teratógenos
inducen anomalías congénitas importantes. Es probable que los defectos
fisiológicos, anomalías morfológicas secundarias del oído externo, por ejemplo, y
las alteraciones funcionales, como el retraso mental, sean debidos a la
perturbación del desarrollo durante el período fetal. Se sabe que algunos
microorganismos, como Toxoplasma gondii, causan anomalías congénitas
graves, especialmente en el encéfalo y los ojos cuando infectan al feto. Los
microorganismos suelen matar al embrión cuando están presentes durante el
período embrionario.
Cada parte, tejido y órgano de un embrión tiene un período crítico durante el cual
se puede alterar su desarrollo.
El tipo de anomalías congénitas producidas depende de qué partes, tejidos y

órganos sean más susceptibles en el momento en que el teratógeno está
actuando.
Los siguientes ejemplos ilustran qué agentes teratogénicos pueden afectar a

distintos sistemas orgánicos en desarrollo al mismo tiempo:
 Los niveles altos de radiación producen anomalías del sistema nervioso

central (encéfalo y médula espinal) y ojos.
 El virus de la rubéola causa defectos ocualres (glaucoma y cataratas),
sordera y anomalías cardíacas
 La talidomida induce defectos de las extremidades, origina defectos graves
como meromelia o ausencia de parte de las extremidades superiores o
inferiores.
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 Posteriormente en el período sensible, la talidomida produce defectos de

las extremidades de leves a moderados, como hipoplasia del radio y cúbito.
No existen indicios clínicos que sugieran que la talidomida daña al embrión
cuando se administra después de este período crítico del desarrollo.
 Los calendarios embrionarios, resultan de utilidad cuando se analiza el
motivo de una anomalía congénita humana; no obstante, es erróneo asumir
que las anomalías siempre sean consecuencia de un único suceso
producido durante el período crítico, o que sea posible determinar el día en
que originó la anomalía a partir de estas tablas. Lo único que se puede
afirmar es que el teratógeno tendría que haber interrumpido el desarrollo
antes del final del período crítico para un tejido, parte u órgano implicado.
Por ejemplo, el período crítico de desarrollo de las extremidades
comprende entre 24 y 36 días después de la fecundación.
TERATÓGENOS QUÍMICOS
Alcohol:
Se ha demostrado que el consumo materno de alcohol durante el embarazo

puede dar lugar a una gran cantidad de alteraciones del desarrollo, entre ellas una
tasa baja de crecimiento postnatal, retraso mental, malformaciones cardiacas e
hipoplasia de las estructuras faciales.
Lactante con síndrome alcohólico

fetal; se observa labio superior
largo y delgado, fisuras palpebrales
cortas y con aspecto de ojos
rasgados, pliegues epicantales e
hirsutismo leve.
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Hoy en día, este cuadro se conoce como síndrome alcohólico fetal. El consumo de
cantidades de alcohol de sólo 90 g al día durante las 4 primeras semanas de
gestación puede causar malformaciones extremadamente graves, como la
holoprosencefalia. La exposición al alcohol en fases más avanzadas de la
gestación tiene menos posibilidades de originar alteraciones anatómicas
significativas en el feto aunque, debido a la compleja evolución de la maduración
psicológica del cerebro a lo largo del embarazo, pueden producirse trastornos del
comportamiento menos llamativos. No obstante, existen diferencias notables
respecto a la normalidad en la forma del cuerpo calloso, la estructura principal que
conecta los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo, a pesar de que el cociente
intelectual (CI) de los pacientes con síndrome alcohólico fetal puede ser normal,
estas personas pueden tener problemas en el reconocimiento de las
consecuencias de sus actos o en la planificación del futuro.
Hormonas:
La administración de hormonas androgénicas a mujeres para el tratamiento de

tumores o para prevenir las amenazas de aborto ha dado lugar al nacimiento de
cientos de lactantes de sexo femenino con grados diversos de masculinización de
los genitales externos. Estas alteraciones consisten en la hipertrofia del clítoris y a
menudo grados variables de fusión de los pliegues genitales y a menudo grados
variables de fusión de los pliegues genitales, con la formación de una estructura
de tipo escrotal.
Genitales externos ambiguos en un

recién nacido con seudo
hermafroditismo.
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Anticonvulsivantes:
Varios anticonvulsivantes de uso común son conocidos o potenciales

teratógenos. La difenilhidantoína da lugar a un “síndrome de la hidantoína fetal”,
constituido por diversas malformaciones como alteraciones del crecimiento,
defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas y los dedos y retraso mental hasta
en la tercera parte de los embriones que sufren exposición a la hidantoína durante
el embarazo.
Cara de un lactante con el síndrome de la

hidantoína fetal. Se observan ojos
prominentes, hipertelorismo (aumento del
espacio entre los ojos), micrognatismo y
microcefalia.
La trimetadiona también causa síndrome con anomalías como la

implantación baja de los pabellones auriculares, el labio leporino y la fisura
palatina, y las malformaciones esqueléticas y cardiacas.
Ácido retinoico (Vitamina A):
Los derivados del ácido retinoico se utilizan en el tratamiento del acné,

durante los últimos años se ha demostrado que el ácido retinoico es un teratógeno
potente cuando se administra por vía oral. Esta sustancia puede dar lugar a una
amplia gama de defectos, la mayor parte de los cuales se relacionan con los
derivados de la cresta neural craneal. Entre estos defectos se encuentran varias
alteraciones de las estructuras faciales, del infundíbulo de salida del corazón y del
timo.
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A través de una compleja secuencia de proteínas de unión citoplasmáticas

y de receptores nucleares, el ácido retinoico influye en los genesHox, en especial
en los que se expresan en las regiones craneal y faríngea lo que produce
alteraciones en los rombómeros anteriores y en las células de la cresta neural
derivadas de ellos.
Vía de la vitamina a en la célula. (1) El retinol

se une a una proteína de unión a retinol
(RBP) en el exterior de la célula (2). Este
complejo se une a un receptor RBP de
membrana (3). Después, el retinol es
introducido en el citoplasma y se une a una
proteína de unión a retinol citoplasmática
(CRBP 1). (4) A través de la acción de la
retinol deshidrogenasa, el retinol se convierte
en retinal que, a su vez, (5) se transforma en
ácido retinoico por la retinal deshidrogenasa.
(6) El ácido retinoico se une a un receptor
citoplasmático (CRAP 1) y es transportado
hacia el núcleo. (7) En el interior del mismo,
el ácido retinoico se une a un dímero
constituido por dos receptores nucleares de
ácido retinoico (RXR y RAR). (8) Este
complejo se une a un elemento de respuesta
al ácido retinoico (RARE) localizado en el
ADN y (9) activa la transcripción de los genes
destinatarios.
Las células de la cresta neural procedentes de los rombómeros establecen el

patrón básico de muchas estructuras de la cara y del cuello, contribuyendo
también al desarrollo del corazón y el timo, de ahí el patrón ya señalado de
malformaciones inducidas por el ácido retinoico. A la vista de las crecientes
pruebas sobre la decisiva implicación del ácido retinoico o de sus metabolitos en la
formación del patrón básico durante el desarrollo inicial, se recomienda una
prudencia extrema en la administración de Vitamina A en dosis superiores a las
necesarias para los requerimientos nutricionales básicos.
20
Factores físicos (radiaciones):
La radiación ionizante es un teratógeno potente y la respuesta a la misma

depende tanto de la dosis administrada como de la fase de gestación en que se
encuentre el embrión al sufrir la radiación. Además de numerosos estudios sobre
animales de experimentación, existen pruebas directas obtenidas en el ser
humano, basadas en los supervivientes de las explosiones de las bombas
atómicas en Japón y en mujeres embarazadas que han recibido dosis elevadas de
radiación (hasta varios miles de rad) por razones terapéuticas. No existen
pruebas de que las dosis de radiación utilizadas para el diagnóstico (sólo unos
pocos milirad) sean una amenaza significativa para el embrión. Sin embargo,
debido a que la radiación ionizante puede dar lugar a zonas de rotura en el ADN y
también a mutaciones, una medida prudente en las mujeres embarazadas es
evitar la exposición a la radiación siempre que se pueda, aunque la dosis utilizada
en los estudios radiológicos diagnósticos es tan pequeña que el riesgo resulta
mínimo.
Aunque la radiación ionizante puede causar diversas malformaciones en los

embriones (ejemplo, fisura palatina, microcefalia y malformaciones en los órganos
sólidos, los miembros y el esqueleto), en los casos de exposición a la radiación
son muy prominentes los defectos en el sistema nervioso central. El espectro de
malformaciones va desde la espina bífida hasta el retraso mental.
MICROORGANISMOS COMO TERATÓGENOS
A lo largo de la vida prenatal el embrión/feto está amenazado por distintos

microorganismos. En la mayoría de los casos resiste el ataque pero en algunos
casos se produce un aborto o un mortinato y en otros el recién nacido presenta
crecimiento intrauterino retardado (CIR), anomalías congénitas o enfermedades
neonatales. Los microorganismos atraviesan la placenta y entran en el torrente
sanguíneo fetal. Parece que la barrera hematoencefálicafetal ofrece poca
resistencia a los microorganismos debido a la propensión a la infección del SNC.
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RUBÉOLA (sarampión alemán o de los 3 días)
En el caso de la infección materna primaria durante el primer trimestre del

embarazo, el riesgo global de infección embrionaria/fetal es del 20%
aproximadamente. El virus de la rubéola atraviesa la placenta e infecta al
embrión/feto. Los rasgos clínicos del síndrome de rubéola congénita son
cataratas, anomalías cardíacas y sordera, aunque en ocasiones se observa
deficiencia mental, coriorretinitis, glaucoma, microftalmía y defectos en los
dientes. Cuando más temprana sea la infección materna durante el embarazo,
mayor el riesgo de anomalía fetal.
La mayoría de los recién nacidos desarrollan

anomalías si la enfermedad aparece durante las 4
– 5 primeras semanas tras la fecundación. Este
período abarca los períodos de organogenia más
susceptibles del ojo, oído interno, corazón y
encéfalo. El riesgo de anomalías por la infección
por rubéola durante el segundo y tercer trimestre es
10% aproximadamente, pero si la infección tiene
lugar al final del período fetal puede haber defectos
funcionales del SNC (retraso mental) y del oído
interno (sordera). No hay indicios de anomalías
fetales después del quinto mes de la gestación, aunque las infecciones pueden
producir enfermedad crónica y disfunción del ojo, oído y SNC.
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CITOMEGALOVIRUS
La infección por citomegalovirus (CMV) es la infección viral más frecuente del

feto y afecta al 1% aproximadamente de los recién nacidos. Cuando la infección
tiene lugar durante el primer trimestre la mayoría de los embarazos acaban en
aborto espontáneo porque la enfermedad puede ser mortal cuando afecta al
embrión. Los recién nacidos infectados al principio del período fetal no presentan
por lo general signos clínicos y son identificados mediante programas de cribado.
La infección por CMV más tarde en el embarazo puede provocar anomalías
graves: CIR, microftalmia, coriorretinitis, ceguera, microcefalia, calcificación
cerebral, retraso mental, sordera, parálisis cerebral y hepatoesplenomegalia. Son
especialmente preocupantes los casos con trastornos auditivos, neurológicos y
neuroconductuales durante la infancia.
VIRUS DEL HERPES SIMPLE
La infección materna con virus del herpes virus simple al principio del embarazo
triplica la tasa de aborto y la infección después de la semana 20 se asocia a una
tasa más alta de prematuridad. La infección fetal por virus del herpes simple se
produce por lo general bastante avanzado en el embarazo., probablemente con
más frecuencia durante el parto. Las anomalías congénitas observadas en los
recién nacidos comprenden lesiones cutáneas y, en algunos casos, microcefalia,
espasticidad, displasia retiniana y retraso mental.
VARICELA
La varicela y el herpes zóster (culebrilla) están causados por el mismo virus, el

virus varicela – zóster. Existen pruebas convincentes de que la varicela materna
durante los 4 primeros meses de embarazo produce anomalías congénitas:
fibrosis cutánea, atrofia muscular, hipoplasia de la extremidad, dedos
rudimentarios, daño ocular y encefálico y retraso mental. Existe una probabilidad
del 20% de estas u otras anomalías cuando la infección tiene lugar durante el
período crítico del desarrollo. Después de las 20 semanas de gestación no se ha
demostrado riesgo teratógeno.
23
TOXOPLASMOSIS
Toxoplasma gondii, un parásito intracelular, está muy

extendido. Recibió este nombre después de detectar la
infección por primera vez en un roedor norteafricano, el
gondi. Este parásito puede estar en el torrente
sanguíneo, tejidos o células reticuloendoteliales,
leucocitos y células epiteliales.
La infección materna se adquiere habitualmente por:
 Comer carne cruda o poco cocinada (habitualmente cerdo o codero) con

quistes de Toxoplasma.
 Contacto íntimo con animales domésticos infectados (por lo general gatos)
o terreno infectado. Se cree que el terreno y las verduras de huerta puedan
contaminarse por heces de gato infectado que contienen ovoquistes (cigoto
enquistado o encapsulado en el ciclo vital de los protozoos esporozoítos).
Los ovoquistes pueden ser transportados también a la carne por moscas y
cucarachas.
El T. gondii atraviesa la placenta e infecta el feto, provocando cambios

destructivos en el encéfalo (calcificaciones intracraneales) y ojos (coriorretinitis)
que causan deficiencia mental, microcefalia, microftalmía e hidrocefalia. La
infección puede provocar la muerte fetal, sobre todo en las primeras etapas de la
gestación. Las madres de hijos con anomalías congénitas no suelen ser
conscientes de que han sufrido toxoplasmosis. Las mujeres embarazadas deben
evitar el contacto con animales (gatos, perros, conejos y otros domésticos y
salvajes) porque pueden estar infectados y también deben evitar comer carne
cruda o poco cocinada de estos animales. Además, los huevos de las aves
domésticas deben cocinarse bien y debe evitarse la leche pasteurizada.
24
FACTORES MATERNOS
Existen varios factores maternos que han sido

implicados en la aparición de malformaciones
congénitas. La diabetes materna se asocia a
menudo a un peso elevado al nacer y a muerte
intrauterina.
Algunas malformaciones estructurales son va-

rias veces más comunes en los hijos de madres diabéticas que en los nacidos de
mujeres de la población general. Aunque hay una correlación entre la duración y la
gravedad de la diabetes de la madre y los efectos sobre el feto, no se ha
identificado la causa específica de la interferencia en el desarrollo.
En general, la nutrición materna no parece ser un factor

principal en la aparición de malformaciones (el ácido fólico
es una excepción notable), aunque si la madre muestra una
deficiencia grave de yodo es probable que el recién nacido
muestre los síntomas del cretinismo (retraso del creci-
25
miento, retraso mental, manos cortas y anchas, dedos cortos, piel seca y
dificultades respiratorias).
En la actualidad hay pruebas considerables de que el

consumo intenso de cigarrillos por parte de las
mujeres embarazadas da lugar a un aumento en el
riesgo de peso bajo al nacer y a una tasa baja de
crecimiento después del parto.
TRASTORNOS DEL DESARROLLO QUE CAUSAN MALFORMACIONES
Duplicaciones e inversión de la asimetría
Un ejemplo clásico de duplicación es el de los gemelos idénticos. Por lo general,

ambos son completamente normales pero en ocasiones la duplicación no es
completa y se produce el fenómeno de los gemelos unidos. Éstos pueden estar
unidos casi por cualquier parte y en cualquier grado. Otro ejemplo de unión es el
trastorno del gemelo parasito, en el que uno de los miembros de la pareja tiene un
aspecto relativamente normal, pero el otro está representado por un cuerpo mucho
más pequeño, a menudo constituido sólo por el torso y los miembros, que aparece
unido a zonas como la boca o la parte inferior del abdomen del gemelo huésped.
En una elevada proporción de los casos de gemelos unidos, un miembro de la
pareja muestra asimetría inversa en relación con el otro. En casos infrecuentes
(más o menos en 1 de cada 10000 nacimientos) un individuo por lo demás normal
muestra una inversión parcial o completa de la asimetría de los órganos internos,
un proceso que se denomina situs inversus.
26
Tipos de siameses. A, fusión de cabezas

(cefalópago). B y C, Fusión de nalgas
(pigópago). D, Fusión amplia de la cabeza
y el tronco que conlleva una reducción en
el número de miembros y un único cordón
umbilical. E, Fusión de cabeza y tórax
(cefalotoracópago).F, Fusión de tórax
(toracópago).
Alteraciones en las interacciones
La ausencia de inducción o los defectos de la misma en las primeras fases del

desarrollo (p.ej., la inducción del sistema nervioso central) es incompatible con la
vida, pero las alteraciones en inducciones más tardías pueden causar
malformaciones. La ausencia del cristalino (afaquia) o de un riñón (agenesia renal)
puede deberse a una interacción inductiva ausente o anómala.
Ausencia de muerte celular normal
La muerte celular controlada por mecanismos genéticos o epigenéticos es un

mecanismo significativo para el modelado de diversas regiones corporales. La
ausencia de los fenómenos normales de muerte celular en la zona interdigital ha
sido considerada la causa de sindactilia y de la persistencia anómala de la cola.
27
Alteraciones en la formación de las estructuras tubulares
La formación de un tubo a partir de una banda de células epiteliales es un

mecanismo fundamental en el desarrollo. La familia de alteraciones relacionadas
con la espina bífida constituye un ejemplo clásico de anomalías en la formación de
tubos. En este caso el trastorno se debe a la fusión incompleta del tubo neural.
Variantes de defectos en el cierre de la médula espinal y la columna vertebral. A, Raquisquisis. B,

espina bífida oculta con crecimiento de pelo en la zona del defecto. C. Meningocele. D,
Mielomeningocele
28
Alteraciones de la reabsorción tisular
Algunas estructuras existentes

en el embrión inicial deben ser
reabsorbidas para que tenga
lugar el desarrollo normal
subsiguiente. Un buen ejemplo
son las membranas que cubren
las futuras aberturas oral y anal.
Estas membranas están constituidas por láminas opuestas de ectodermo y
endodermo, pero cuando existen células mesodérmicas que se interponen entre
ambos componentes y este tejido muestra vascularización, se produce una
persistencia característica de la membrana. La atresia anal es una malformación
frecuente de este tipo.
Alteraciones de la migración
La migración es un fenómeno relevante en el desarrollo que tiene lugar a nivel

celular o de órganos completos. La cresta neural es un ejemplo clásico de
migración masiva a nivel celular, y las alteraciones de la migración pueden dar
lugar a malformaciones en cualquiera de las estructuras que se originan a partir de
la cresta neural (p.ej., el timo, la médula suprarrenal,etc.)
Detención del desarrollo
En los inicios de la teratología, algunas

malformaciones se consideraban como la
persistencia de estructuras en un estado que era
normal en las fases iniciales del desarrollo. Muchos
de los patrones de labio leporino y de fisura palatina
son ejemplos de la detención del desarrollo, aunque
no es correcto afirmar que el desarrollo haya
quedado totalmente detenido entre la sexta y la
octava semanas de la embriogénesis.
29
Destrucción de estructuras formadas
Algunas enfermedades o productos químicos teratogénicos causan

malformaciones al destruir estructuras que ya estaban presentes. Si la estructura
se encuentra en un estado primordial precoz, cualquier tejido que deba derivarse
de este primordio está ausente o muestra malformación.
Hipoplasia e hiperplasia
La formación normal de la mayor parte de los órganos y de las estructuras

complejas requiere una cantidad y una distribución precisas de la proliferación
celular. Si la proliferación celular es un órgano en formación es anómala, la
estructura puede resultar demasiado pequeña (hipoplásica) o demasiado grande
(hiperplásica). Incluso las alteraciones relativamente menores del crecimiento
pueden causar problemas graves en regiones complejas como la cara.
Defectos del receptor
Algunas malformaciones congénitas pueden atribuirse a

defectos en moléculas receptoras específicas. Uno de los
primeros trastornos reconocidos de este tipo es el síndrome
de feminización testicular, en el que la ausencia de receptores
para la testosterona da lugar al desarrollo de un fenotipo típico
de un individuo genéticamente masculino.
30
Campos defectuosos
La morfogénesis adecuada de numerosas regiones del cuerpo está bajo control de

campos morfogenéticos poco conocidos. Estas regiones están controladas por un
programa global de desarrollo. Las alteraciones en los límites o en los controles
gobales de los campos pueden en ocasiones causar malformaciones masivas. Un
ejemplo es la fusión de los campos de los miembros inferiores, que probablemente
se debe a un defecto mayor en el campo que controla el desarrollo de la región
caudal del cuerpo. Esta anomalía, en la que el individuo tiene un aspecto similar al
de una sirena se denomina sirenomelia.
Falta de fusión o de unión
Si dos estructuras como las láminas del paladar no se unen en el momento crítico,
es posible que permanezcan separadas. De manera similar, los desplazamientos
relativos del mesénquima (unión), implicados en la configuración de la mandíbula
inferior, pueden no tener lugar a tiempo o con la intensidad suficiente. Ésta es la
causa de algunas malformaciones de la parte inferior de la cara.
Efectos secundarios a otras alteraciones del desarrollo
Debido a que gran parte del desarrollo normal implica la coordinación estrecha de
procesos individuales o la formación de estructuras completas, no es sorprendente
que algunas malformaciones representen manifestaciones secundarias de otros
procesos embrionarios alterados. Hay varios ejemplos de ello en el desarrollo
craneofacial. Algunos casos de fisuras palatinas han sido atribuidos al
ensanchamiento de la base craneal, de manera que las láminas del paladar, quizá
normales por completo, no pueden establecer contacto en la línea media.
31
IV. CONCLUSIONES
 Conocimos la frecuencia, tipos y causas de ocurrencia de las

malformaciones congénitas.
 Describimos cuales son los factores teratógenos que inciden durante el

periodo embrionario.
 Reconocimos que problemas de desarrollo terminan en malformaciones

congénitas.
V. BIBLIOGRAFÍA
 Moore, Persaud, Embriología clínica, 8ª edición, Ed. Elsevier Carlson.
 Embriología humana y biología del desarrollo, 3ª edición, Ed. Elsevier
 Sadler, Langman, Embriología médica, 11ª edición, Ed. Panamericana
32

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MALFOMACIONES CONGÉNITAS 2012

Las alteraciones anatómicas son inducidas por diversos factores, durante el

 Conocer la frecuencia, tipos y causas de las malformaciones congénitas.

 Describir los factores teratogénicos que pueden incidir durante el desarrollo

 Reconocer los problemas de desarrollo que terminan en malformaciones

III. MARCO TEÓRICO

Las expresiones defecto congénito, malformación congénita y anomalía congénita

Los términos empleados para describir el estudio de estas enfermedades son

En el 40% al 60% de los casos de personas que presentan una anomalía

Aproximadamente, el 15% de los recién nacidos presentan anomalías menores.

MALFORMACIONES: se producen durante la formación de las estructuras, por

INTERRUPCIONES: (desorganizaciones): provocan anomalías morfológicas de

DEFORMACIONES: se deben a fuerzas

SÍNDROME: conjunto de anomalías que se dan

ASOCIACIÓN: es la aparición no aleatoria

CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES

A pesar de las considerables investigaciones que se han llevado a cabo durante

CAUSAS PRINCIPALES DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS (Datos tomados de

Estas malformaciones pueden producirse por alteraciones en la división

ALTERACIONES EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS

La poliploidia es un trastorno en el que la cantidad de cromosomas es un

La monosomía (falta de uno de los elementos en uno de los cromosomas) y

algunos individuos con monosomía de los cromosomas sexuales (genotipo 45,

Mujer con síndrome de Turner.

también son anchas, y en la superficie palmar se puede observar un surco

A, Perfil de un niño con síndrome de Down. Se puede observar el perfil

Otros cuadros de trisomía de los cromosomas 13 y 18 dan lugar a fetos con

Imágenes frontal y lateral de la

Pies en mecedora correspondiente a un feto

Desviación radial destacada de las manos

La alteración en el número de cromosomas sexuales es un cuadro relativamente

Variaciones en el número de cromosomas sexuales

Síndrome de Klinefelter: testículos pequeños, infertilidad,

Estatura alta, aspecto normal; dificultades por

Aspecto normal, retraso mental (hasta en la tercera parte de

ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS

Existen varias alteraciones en la estructura de los cromosomas que pueden

Otros tipos de alteraciones estructurales de los cromosomas se generan durante

Numerosas mutaciones genéticas se expresan en forma de alteraciones

Hasta comienzos de la década de 1940 se aceptaba que los defectos congénitos

primeros meses del embarazo causaba anomalías en el embrión, se advirtió de

Los factores que determinan la capacidad de un agente para provocar defectos

1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la

2. La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa de desarrollo en el

o después de esta etapa pueden producirse defectos de manera que ningún

3. Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo

4. Los teratógenos actúan de modos específicos (mecanismos) sobre las células

5. Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte,

Periodos Críticos del Desarrollo Humano

La etapa de desarrollo de un embrión cuando está presente un agente

La siguiente tabla indica las frecuencias relativas de las anomalías de ciertos

El período más crítico del desarrollo encefálico abarca entre la 3 y las 16

Las alteraciones ambientales durante las dos primeras semanas después de la

El tipo de anomalías congénitas producidas depende de qué partes, tejidos y

Los siguientes ejemplos ilustran qué agentes teratogénicos pueden afectar a

 Los niveles altos de radiación producen anomalías del sistema nervioso

 Posteriormente en el período sensible, la talidomida produce defectos de

Se ha demostrado que el consumo materno de alcohol durante el embarazo

Lactante con síndrome alcohólico

La administración de hormonas androgénicas a mujeres para el tratamiento de

Genitales externos ambiguos en un

Varios anticonvulsivantes de uso común son conocidos o potenciales

Cara de un lactante con el síndrome de la