432 ORIGINAL
R e v. Soc. Esp. Dolor
9: 432-440, 2002
La infusión sistémica continua de lidocaína proporciona
analgesia en un modelo animal de dolor neuropático
L. J. Smith*, A. Shih*, G. Miletic** y V. Miletic**
Smith LJ, Shih A, Miletic G and Miletic V. Continual
systemic infusion of lidocaine provides analgesia in
an animal model of neuropathic pain. Rev Soc Esp
Dolor 2002; 9: 432-440.
SUMMARY
We examined whether continual constant-rate infusion of
lidocaine would provide analgesia during the initial post-
injury phase in the chronic constriction injury model of
n e u ropathic pain. Male Sprague-Dawley rats were divided
into control and ligated groups and infused with saline or
-1 -1
lidocaine (0.15, 0.33, 0.67, and 1.3 mg.kg . h ) via sub-
®
cutaneously implanted Alzet osmotic minipumps. Ther-
mal withdrawal latencies were obtained prior (day 0) and 3
days after loose sciatic ligation and pump implantation
s u rgery. Ligated animals receiving lidocaine at 0.67 or
-1 -1
1.3 mg.kg . h exhibited no change in withdrawal latency
on day 3 after surgery, indicating that lidocaine at these
doses prevented the development of thermal hyperalgesia
as a sign of neuropathic pain. In contrast, ligated animals
-1 -1
t reated with saline or lidocaine at 0.15 or 0.33 mg.kg . h
exhibited hyperalgesia on day 3 after surgery, indicating
that these lower doses of lidocaine failed to provide anal-
gesia. Control animals treated with saline or any of the li-
docaine doses exhibited no change in withdrawal latencies
between day 0 and day 3. In a separate group of ligated
-1 -1
animals, lidocaine infusion (0.67 mg.kg . h ) that was star-
*Departamento de Ciencias Quirúrgicas, Facultad de Medicina Ve t e r i-
naria.
**Departamento de Biociencias Comparativas.
Universidad de Wisconsin. Madison, Winconsin. Estados Unidos.
Pain 97 (2002) 267-273
© 2002 International Association for the Study of Pain. Published by
Elsevier by Elsevier Science B.V. All rights reserved.
PII: S0304-3959(02)00028-3
Traducción supervisada por L. M. To r r e s
ted 24 h after sciatic ligation surgery reserved the alre a d y
p resent thermal hyperalgesia. Average plasma lidocaine
-1
concentrations were 0.11, 0.36, and 0.45 µg.ml for ani-
-1 -1
mals receiving 0.00, 0.67 and 1.3 mg.kg . h of lidocaine,
respectively. These results suggest that continual systemic
infusion of lidocaine prevents or reverses the development
of neuropathic pain following chronic constriction injury.
These results add to the increasing body of evidence sup-
porting the therapeutic value of preemptive and post-ope-
rative lidocaine administration for the relief of neuro p a t h i c
pain. © 2002 International Association for the Study of
Pain. Published by Elsevier Science B.V. All rights re s e r-
ved.
Key word s : C h ronic constriction injury. Local anesthetic.
Osmotic pump. Thermal hyperalgesia. Sciatic nerve.
RESUMEN
La finalidad de este estudio fue determinar si la infusión
continua a velocidad constante de lidocaína proporcionaba
analgesia durante la fase inicial posterior a la lesión en el mo-
delo de dolor neuropático causado por lesión por constric-
ción crónica. Ratas Sprague-Dawley macho se dividieron en
grupos de control y ligadura y recibieron una infusión con so-
lución salina fisiológica o lidocaína (0,15, 0,33, 0,67 y 1,3
mg.kg-1.h-1) por medio de minibombas osmóticas Alzet® im-
plantadas subcutáneamente. Se obtuvieron las latencias de
retirada ante estímulos términos antes (día 0) y 3 días des-
pués de realizar una ligadura floja del nervio ciático e implan-
tar la bomba. Los animales sometidos a ligadura que estaban
recibiendo lidocaína con una velocidad de infusión de 0,67 ó
1,3 mg.kg-1.h-1 no exhibieron ningún cambio en la latencia de
retirada el día 3 después de la cirugía, lo que indica que la li-
docaína a esas dosis previno la aparición de hiperalgesia tér-
mica como manifestación de dolor neuropático. Por el con-
trario, los animales sometidos a ligadura y tratados con
solución salina fisiológica o lidocaína con una velocidad de
infusión de 0,15 ó 0,33 mg.kg-1.h-1 exhibieron hiperalgesia el
día 3 después de la cirugía, lo que indica que esas dosis más
pequeñas de lidocaína no proporcionaron analgesia. Los ani-
males de control tratados con solución salina fisiológica o
28
L A INFUSIÓN SISTÉMICA C O N T I N U A DE LIDOCAÍNA P R O P O R C I O N AA N A L G E S I A
EN UN MODELO A N I M A L DE DOLOR NEUROPÁTICO
con cualquiera de las dosis de lidocaína no exhibieron ningún
cambio en las latencias de retirada entre el día 0 y el día 3.
En otro grupo de animales sometidos a ligadura, la infusión
de lidocaína (0,67 mg.kg-1.h-1) iniciada 24 horas después de
la intervención quirúrgica para ligar el nervio ciático suprimió
la hiperalgesia térmica ya presente. Las concentraciones
plasmáticas medidas de lidocaína fueron de 0,11, 0,36 y
0,45 µg.ml-1 en los animales que recibieron 0,33, 0,67 y
1,3 mg-1.kg.h-1 de lidocaína, respectivamente. Estos resulta-
dos sugieren que la infusión sistémica continua de lidocaína
previene o revierte la aparición de dolor neuropático después
de una lesión crónica por constricción. Estos resultados se
suman a las evidencias cada vez más numerosas del valor te-
rapéutico de la administración preventiva y postoperatoria
de lidocaína para el alivio del dolor neuropático. © 2002
Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. Publicado
por Elsevier Science B.V. Reservados todos los derechos.
Palabras clave: Lesión crónica por constricción. Anesté-
sico local. Bomba osmótica. Hiperalgesia térmica. Nervio
ciático.
INTRODUCCIÓN
El dolor neuropático es un síndrome complejo que
puede tener diferentes mecanismos subyacentes
(Mao y Chen, 2000; Ossipov y cols., 2000). Con
independencia de la causa responsable, el dolor neu-
ropático se asocia a dolor espontáneo, hiperalgesia,
alodinia, suma de dolores y radiación del dolor (Tho-
mas, 1984). Se han creado varios modelos animales
para investigar los mecanismos causantes de la apari-
ción de dolor neuropático, entre ellos la lesión por
constricción crónica del nervio ciático en la rata de
Bennett y Xie en 1998. Este modelo animal tan estu-
diado exhibe muchas de las manifestaciones clínicas
del dolor neuropático, como hiperalgesia, dolor es-
pontáneo y alodinia, y ha resultado útil para ampliar
nuestros conocimientos sobre los mecanismos que
contribuyen a la aparición de dolor neuropático, así
como los posibles tratamientos analgésicos (Bennett,
1993).
La aplicación clínica de la lidocaína intravenosa
para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo en
el ser humano fue descrita hace ya 40 años (Bartlett
y Hutaserani, 1961). Las dosis de lidocaína suficien-
tes para aliviar el dolor agudo producían en muchos
casos efectos secundarios importantes, como mareo,
náuseas, hipotensión y convulsiones. Hasta 20 años
más tarde no se reconsideró la lidocaína como un
analgésico adyuvante en el tratamiento de síndromes
29
433
intratables de dolor neuropático (Boas y cols., 1982).
Desde entonces, la lidocaína ha sido ampliamente es-
tudiada para el tratamiento de diversos síndromes de
dolor neuropático, como neuropatía diabética, neu-
ralgia post-herpética, y neuralgia neoplásica (por
ejemplo, Kastrup y cols., 1987; Bach y cols., 1990;
Brose y Cousins, 1991; Rowbotham y cols., 1991;
Marchettini y cols., 1992; Devers y Galer, 2000;
Dirks y cols., 2000; y también las recientes revisio-
nes de A rg o ff, 2000; Kissin, 2000; Mao y Chen,
2000). La administración de lidocaína se ha utilizado
también en varios modelos animales de dolor neuro-
pático. Cuando la lidocaína se administra en dosis
intravenosas altas (10-30 mg.kg -1) durante un corto
espacio de tiempo, se ha demostrado que tiene efecto
analgésico (Chaplan y cols., 1995; Abdi y cols.,
1998; Sinnott y cols., 1999).
La finalidad del presente estudio fue examinar el
posible efecto analgésico de cuatro dosis de lidocaí-
na administradas por vía subcutánea mediante una
infusión continua a velocidad constante en el modelo
de lesión por constricción crónica del nervio ciático.
Aunque estudios previos habían documentado ya el
efecto analgésico de la lidocaína en el dolor neuropá-
tico, nuestro estudio fue novedoso porque adminis-
tramos dosis sistémicas relativamente pequeñas de
lidocaína de forma continua para coincidir con las
primeras fases de la aparición del dolor neuropático.
El estudio fue diseñado para reproducir una situación
clínica potencial en la que tuviera que administrarse
lidocaína con carácter preventivo, un paciente pudie-
ra necesitar una dosificación constante de lidocaína
para conseguir analgesia, o se administrara lidocaína
por medio de una formulación de liberación lenta o
como un congénere oral. La hipótesis de trabajo fue
que la lidocaína proporcionaría analgesia cuando se
administrara de manera continua justo antes y duran-
te las primeras fases de aparición del dolor neuropá-
tico. Otra hipótesis fue que la lidocaína no sería tan
eficaz como analgésico cuando se administrara una
vez establecido plenamente el dolor persistente. Las
hipótesis se basaron en las observaciones de que: a)
la lesión por constricción crónica produce descarg a s
ectópicas en las horas siguientes a sufrir una lesión
neurológica (Kajander y cols., 1992); b) las descar-
gas ectópicas pueden durar hasta varios días después
de la lesión neurológica (Wall y Gutnick, 1974; De-
v o r, 1991); c) la despolarización constante de un ner-
vio aumenta la potencia del bloqueo de la lidocaína
(Hille, 1997); y d) la lidocaína es la más eficaz como
bloqueante de los canales de sodio de una manera
“dependiente de la frecuencia” (Butterworth y Stri-
chartz, 1990).
434 L. J. SMITH ET A L .
MÉTODOS
Ligadura floja del nervio ciático
Los experimentos se realizaron con ratas Sprague-
Dawley macho (Harlan) que pesaban entre 275 y 300
gramos. Todos los procedimientos quirúrgicos se rea-
lizaron bajo anestesia con isoflurano aplicada me-
diante una máscara facial hasta tener efecto. Para
provocar dolor neuropático, se utilizó el modelo de
lesión por constricción crónica de Bennett y Xie
(1988). En pocas palabras, se expuso el nervio ciáti-
co izquierdo y se liberó del tejido conectivo subya-
cente, colocándose alrededor del nervio cuatro liga-
duras flojas de tripa cromada 4-0. El músculo que lo
recubría se cosió con suturas continuas simples de
tripa cromada 4-0, y la piel se cosió con grapas qui-
r ú rgicas cutáneas. La cirugía ficticia consistió en la
exposición del nervio ciático sin su posterior ligadu-
ra. Las ratas del grupo de control fueron anestesiadas
según se explicaba antes, pero no se realizó ningún
procedimiento más que la implantación de la bomba.
Los experimentos se realizaron conforme a las direc-
trices aceptadas por la Asociación Internacional para
el Estudio del Dolor (Zimmermann, 1983) y todos
los protocolos experimentales fueron revisados y
aprobados por el Comité de Cuidados y Utilización
de Animales de Experimentación de la Universidad
de Wi s c o n s i n .
Medida de la latencia de retirada ante estímulos
térmicos
Se midieron las latencias basales de retirada de la
pata trasera ante estímulos térmicos en todos los ani-
males antes de ser asignados aleatoriamente y en nú-
meros iguales a los grupos de control, cirugía ficticia
o ligadura. Se permitió que las ratas se habituaran al
aparato de la prueba (Ugo-Basile, Milán) durante
15 minutos antes de realizar la medida. La sensibili-
dad térmica se midió utilizando la latencia de retira-
da de la pata a un estímulo de calor radiante según el
procedimiento de Hargreaves y cols. (1988). La la-
tencia de retirada de la pata se calculó como la media
de cuatro medidas realizadas en un intervalo de 30
minutos. La intensidad de los estímulos se mantuvo
constante durante todo el experimento y se ajustó pa-
ra obtener aproximadamente un periodo de latencia
de 9 segundos en un animal normal sin lesión alguna.
Sólo se examinó la pata trasera izquierda (afectada),
porque la reticencia a soportar todo el peso en la
pierna afectada puede aumentar la latencia de retira-
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 7, Octubre-Noviembre 2002
da ante un estímulo térmico en la pata contralateral
(Chaplan y cols., 1995) y la cirugía ciática unilateral
puede producir también cambios en el asta dorsal es-
pinal contralateral (Kajander y cols., 1990; Draisci y
cols., 1991). En nuestra experiencia, las ratas con li-
gadura del nervio ciático exhibieron hiperalgesia tér-
mica 3 días después de la cirugía.
Infusión de lidocaína
La administración sistémica continua de lidocaína
o solución salina fisiológica a una velocidad cons-
tante se realizó utilizando minibombas osmóticas
( A l z e t ®, modelo 2001) implantadas subcutáneamente
en la parte dorsal del cuello de ratas anestesiadas con
isoflurano después de determinar las latencias basa-
les de retirada ante estímulos térmicos. En pocas pa-
labras, se realizó una incisión de 1 cm en la piel del
dorso, y se utilizaron hemóstatos curvados para abrir
un túnel subcutáneo y poder acomodar la bomba. La
piel sobre la bomba se cerró con grapas quirúrg i c a s .
Las bombas se diseñaron para administrar 1 µl.h -1 d u-
rante 7 días a temperatura corporal normal.
Grupos de animales
Las ratas de control se dividieron en cinco grupos
(n= 8 en cada grupo) y recibieron solución salina fi-
siológica o una de las siguientes dosis de lidocaína:
-1 -1
0,15, 0,33, 0,67 ó 1,3 mg.kg . h . La lidocaína se ad-
-1
ministró como una solución al 20% (200 mg.ml ). To-
das las bombas tenían una capacidad de 0,2 ml de solu-
-1
ción. Por lo tanto, una bomba cargada con 200 mg.ml
-1
de lidocaína administraría 0,2 mg.h , lo que supon-
-1 -1
dría una dosis de 0,67 mg.kg . h a ratas de 300 g. En
-1 -1
las ratas que tenían que recibir 1,3 mg.kg . h , se im-
plantaron dos bombas con la misma carga de lidocaí-
-1 -1
na. En las ratas que tenían que recibir 0,33 mg.kg .h
de lidocaína, ésta se diluyó con solución salina fisio-
-1
lógica hasta una concentración de 100 mg.ml a n t e s
de implantar la bomba. En las ratas que tenían que
-1 -1
recibir 0,15 mg.kg . h de lidocaína, ésta se diluyó
con solución salina fisiológica hasta una concentra-
-1
ción de 50 mg.ml antes de implantar la bomba.
Las ratas sometidas a ligadura se dividieron tam-
bién en cinco grupos (n= 8 en cada grupo), y recibie-
ron solución salina fisiológica o una de las dosis de
lidocaína antes indicadas, es decir, 0,15, 0,33, 0,67 ó
-1 -1
1,3 mg.kg . h . La cirugía de ligadura del nervio ciá-
tico se realizó inmediatamente después de implantar
la bomba.
30
L A INFUSIÓN SISTÉMICA C O N T I N U A DE LIDOCAÍNA P R O P O R C I O N AA N A L G E S I A
EN UN MODELO A N I M A L DE DOLOR NEUROPÁTICO
Dos grupos de ratas sometidas a cirugía ficticia
-1 -1
(n= 8 en cada grupo) recibieron 0,67 mg.kg . h de li-
docaína o solución salina fisiológica para determinar
si la cirugía ficticia producía cambios en la latencia
de retirada ante estímulos térmicos.
En otros dos grupos de ratas (n= 8 en cada grupo),
se obtuvieron primero las latencias basales de retira-
da ante estímulos térmicos (día 0) y, seguidamente,
uno de los grupos fue sometido a cirugía de ligadura
del nervio ciático (según se explicaba antes). Ve i n t i-
cuatro horas después de la cirugía en el grupo some-
tido a ligadura (día 1) se obtuvieron de nuevo las la-
tencias de retirada frente a estímulos térmicos en
ambos grupos de animales, antes de que se implanta-
ran en todos los animales bombas que contenían lido-
-1 -1
caína (0,67 mg.kg . h ) o solución salina fisiológica.
Tres días después de operar a los animales asignados
al grupo de ligadura del nervio ciático (día 3) se vol-
vieron a obtener las latencias de retirada ante estímu-
los térmicos en los dos grupos de animales.
Determinación de las concentraciones plasmáticas
de lidocaína
Tras la determinación de las latencias basales de
retirada ante estímulos térmicos (día 0), pero antes
de cualquier intervención quirúrgica, las ratas fueron
anestesiadas brevemente con isoflurano y se les extra-
jo entre 0,2 y 0,5 ml de sangre de la arteria ventral de
la cola para determinar la concentración sistémica de
lidocaína. Al final de nuestros experimentos (día 3
después de la cirugía en los animales sometidos a liga-
dura), todos los animales fueron sacrificados con una
sobredosis de isoflurano, seguida de una inyección in-
tracardiaca de KCl saturado. A continuación, se extra-
jo cerca de 1 ml de sangre del corazón de algunos ani-
males para determinar la concentración de lidocaína.
Resumiendo, la sangre se centrifugó a 3.000 x g du-
rante 5 minutos, y el plasma se recogió y congeló a
–70 ºC hasta su análisis. El contenido de lidocaína se
determinó utilizando la tecnología de inmunoanálisis
con polarización fluorescente (Abbott TDX), con una
sensibilidad intra-análisis de 0,1 µg.ml -1.
En otro experimento, se implantaron en seis ratas
bombas cargadas de lidocaína según se explicaba an-
-1 -1
tes (con una dosis de 0,67 mg.kg . h ) después de ex-
traer sangre de la arteria ventral de la cola o de la ve-
na yugular para determinar las concentraciones
plasmáticas basales de lidocaína. En este experimen-
to, tres ratas actuaron como animales de control sin
ligadura pero con tratamiento de lidocaína, y tres ra-
tas se sometieron a una ligadura del nervio ciático
31
435
según se explicaba antes para actuar como animales
de control con ligadura y con tratamiento de lidocaí-
na. Se obtuvieron las latencias basales de retirada ante
estímulos térmicos en las seis ratas antes de implantar
la bomba (n= 6) y ligar el nervio ciático (n= 3). En ca-
da uno de los tres días siguientes se registraron las
latencias de retirada ante estímulos térmicos y, a
continuación, se les extrajo sangre para determinar
los niveles plasmáticos de lidocaína bajo una breve
anestesia con isoflurano.
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos se utilizó el análisis
de la varianza (ANOVA) de medidas reiteradas. Se
hizo especial hincapié en tratar de detectar diferen-
cias en las latencias de retirada ante estímulos térmi-
cos tanto dentro de un mismo grupo como entre gru-
pos. Todos los efectos significativos se volvieron a
analizar con la prueba de Scheffe. La significancia se
dedujo con un nivel p< 0,05.
RESULTADOS
El efecto analgésico de la lidocaína es
p ro p o rcional a la dosis
No se observaron diferencias significativas en las
latencias de retirada ante estímulos térmicos en nin-
guno de los grupos estudiados al inicio del estudio
(día 0). Tampoco se encontraron diferencias en las
latencias de retirada entre los animales de control y
los animales sometidos a cirugía ficticia que recibie-
-1 -1
ron solución salina fisiológica o 0,67 mg.kg . h d e
lidocaína los días 0 ó 3 después de la cirugía ficticia.
Así pues, decidimos realizar los restantes experimen-
tos sólo en las ratas de control o sometidas a ligadura
para reducir al mínimo el uso de animales.
En los animales sometidos a ligadura del nervio
ciático y tratados con solución salina fisiológica, las
latencias de retirada se acortaron significativamente
entre los días 0 y 3 después de la cirugía: 9,9 ± 0,5
frente a 4,7 ± 0,4 segundos (media ± EEM), respecti-
vamente, p< 0,001 (Fig. 1). Esto indica que, tal como
se esperaba, apareció hiperalgesia térmica después
de la ligadura floja del nervio ciático en esos anima-
les. Por el contrario, y también tal como se esperaba,
no se produjo ningún cambio en las latencias de reti-
rada ante estímulos térmicos entre los días 0 y 3 en
los animales de control sin ninguna lesión que tam-
bién recibieron solución salina fisiológica: 7,7 ± 0,4
436 L. J. SMITH ET A L .
11
10
9 8
8
7
6 a,b
5 5
4 4
3 3
2 2
1
Día 0 Día 3
Solución salina fisiológica/sin ligadura
Solución salina fisiológica/con ligadura
Fig. 1—La ligadura floja del nervio ciático se acompa-
ña de hiperalgesia térmica el día 3 después de la inter-
vención quirúrgica. Los animales tratados con solución
salina fisiológica exhibieron unas latencias de retirada
ante estímulos térmicos significativamente más cortas
3 días después de la implantación de la bomba y la liga-
dura del nervio ciático. Por el contrario, los animales
de control no exhibieron ningún cambio significativo
en las latencias de retirada ante estímulos térmicos
3 días después de la implantación de la bomba (a, signi-
ficativamente diferente del día 0 en el grupo sometido a
ligadura; b, significativamente diferente del grupo de
control tratado con solución salina fisiológica el Día 3).
frente a 9,0 ± 0,5 segundos, respectivamente, p< 0,1
(Fig. 1).
En animales sometidos a ligadura y tratados con li-
docaína, las dos dosis más altas del agente previnieron
la aparición de hiperalgesia térmica 3 días después de
la ligadura del nervio ciático (Fig. 2). En otras pala-
bras, no se produjo ningún cambio significativo en las
latencias de retirada ante estímulos térmicos entre los
días 0 y 3 en las ratas que recibieron 0,67 ó 1,3
-1 -1
m g . k g .h de lidocaína: 8,1 ± 0,5 frente a 7,0 ± 0,9 se-
gundos, respectivamente, p< 0,5, y 8,3 ± 0,8 frente a
7,5 ± 0,6 segundos, respectivamente, p< 0,5. Por el
contrario, los animales con ligadura que recibieron
las dos dosis más pequeñas de lidocaína (0,15 ó 0,33
-1 -1
mg.kg . h ) exhibieron claros signos de hiperalgesia 3
días después de la intervención quirúrgica, puesto
que sus latencias de retirada ante estímulos térmicos
se acortaron significativamente comparado con el
inicio del estudio: 8,3 ± 0,5 frente a 5,1 ± 0,2 segun-
dos, respectivamente, p< 0,001, y 7,6 ± 0,6 frente a
4,8 ± 0,3 segundos, respectivamente, p< 0,01.
Los animales de control que recibieron alguna de
-1 -1
las cuatro dosis (0,15, 0,33, 0,67 ó 1,3 mg.kg .h ) de
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 7, Octubre-Noviembre 2002
10
9
7
6
a,b,c a,b,c
1
Día 0 Día 3
1,3 mg.kg-1 .hora-1
0,67 mg.kg-1 .hora-1
0,39 mg.kg-1 .hora-1
0,16 mg.kg-1 .hora-1
Fig. 2—La lidocaína previene la aparición de hiperalge-
sia térmica después de la ligadura floja del nervio ciáti-
co. Las ratas sometidas a ligadura y a una infusión cons-
-1 -1
tante de lidocaína de 0,67 ó 1,3 mg.kg . h no exhibieron
cambios significativos en las latencias de retirada 3 días
después de la implantación de la bomba y la ligadura del
nervio ciático. Por el contrario, los animales sometidos
a ligadura y a una infusión constante de lidocaína en pe-
-1 -1
queñas dosis (0,33 y 0,16 mg.kg . h ) exhibieron laten-
cias de retirada significativamente más cortas 3 días
después de la implantación de la bomba y la ligadura del
nervio ciático (a, significativamente diferente de los va-
lores basales en los grupos que recibieron dosis más pe-
queñas; b, significativamente diferente del grupo que re-
-1 -1
cibió 0,67 mg.kg .h el día 3; significativamente
-1 -1
diferente del grupo que recibió 1,3 mg.kg .h el día 3).
lidocaína no mostraron ningún cambio significativo
en las latencias de retirada ante estímulos térmicos en-
tre los días 0 y 3: 8,6 ± 0,3 frente a 7,7 ± 0,5 segun-
dos, respectivamente, p< 0,5; 6,9 ± 0,7 frente a 7,7 ±
1,3 segundos, respectivamente, p< 0,5; 8,9 ± 0,6 fren-
te a 8,7 ± 0,6 segundos, respectivamente, p< 0,5; 7,1 ±
0,5 frente a 8,0 ± 0,4 segundos, respectivamente, p<
0,5 (Fig. 3). Eso sugiere que la lidocaína, ni siquiera
con la dosis más alta administrada, no bloquea la con-
ducción de impulsos en los nervios periféricos ni in-
terfiere con la integración sensomotora normal.
No se encontraron evidencias de toxicidad en nin-
guna de las ratas que recibieron lidocaína con ningu-
na de la dosis estudiada. Todos los animales de con-
trol, así como los animales sometidos a ligadura que
recibieron las dos dosis más altas de lidocaína, se
mantuvieron alertas y activos, se acicalaron normal-
mente y mostraron signos mínimos de estrés, como
32
L A INFUSIÓN SISTÉMICA C O N T I N U A DE LIDOCAÍNA P R O P O R C I O N AA N A L G E S I A
EN UN MODELO A N I M A L DE DOLOR NEUROPÁTICO 437

11 11
10 10
9 9
8 8 a,b
7 7
6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
Día 0 Día 3 Día 0 Día 1 Día 3

1,3 mg.kg-1.hora -1 Sin ligadura

0,67 mg.kg-1.hora -1
0,33 mg.kg-1.hora -1
Fig. 3—La dosis de lidocaína no afecta a las latencias
de retirada ante estímulos térmicos en los animales de
control sin lesión. Las ratas que recibieron lidocaína
mediante una infusión a velocidad constante de 0,33,
-1 -1
0,67 y 1,3 mg.kg . h o r a no mostraron cambios signifi-
cativos en las latencias de retirada ante estímulos tér-
micos 3 días después de la implantación de la bomba.
Esto sugiere que la lidocaína no modificó el procesa-
miento sensomotor normal.
cromodacriorrea. Los animales sometidos a ligadura
que recibieron solución salina fisiológica o alguna de
las dos dosis más pequeñas de lidocaína mostraron
una conducta de protección de la pata afectada, pero
sin observarse autotomía ni otros signos de estrés
significativo.
Con ligadura
Fig. 4—La lidocaína revierte la hiperalgesia térmica en
animales sometidos a ligadura. Las ratas sometidas a li-
gadura exhibieron unas latencias de retirada significati-
vamente más cortas el día 1 después de la ligadura del
nervio ciático. No obstante, 2 días después de iniciada la
infusión de lidocaína (tras determinar las latencias de re-
tirada el día 1), esos mismos animales exhibieron laten-
cias prácticamente idénticas a los valores basales. Los
animales de control que no sufrieron lesión alguna mos-
traron las mismas latencias de retirada antes y después
de la implantación de la bomba de lidocaína el día 1. En
los dos grupos de animales, la infusión de lidocaína se
-1 -1
realizó a una velocidad de 0,67 mg.kg .hora (a, signifi-
cativamente diferente de los valores basales y el día 3 en
el grupo sometido a ligadura; b, significativamente dife-
rente de los animales de control el día 1 y el día 3).
Concentraciones plasmáticas de lidocaína

La lidocaína re v i e rte la hiperalgesia ya pre s e n t e En ninguno de los grupos de animales se detectó

En los animales sometidos a ligadura en los que se
-1 -1
implantaron bombas de lidocaína (0,67 mg.kg . h )
24 horas después de la ligadura del nervio ciático, la
hiperalgesia térmica presente desapareció tras la in-
fusión de lidocaína (Fig. 4). En otras palabras, tal co-
mo se esperaba, estos animales sometidos a ligadura
exhibieron unas latencias de retirada significativa-
mente más cortas el día 1 después de la cirugía: 7,9 ±
0,8 frente a 6,6 ± 0,2 segundos, respectivamente, p<
0,05. No obstante, las latencias retornaron a los valo-
res iniciales el día 3 después de la cirugía (es decir, 2
días después del inicio de la infusión de lidocaína),
8,3 ± 0,6 segundos. Tal como se esperaba, en los ani-
males de control sin lesión y emparejados por trata-
mientos no se observaron cambios en las latencias de
retirada ni el día 1 ni el día 3.
lidocaína en las muestras basales de plasma (día 0).
Tampoco se detectó lidocaína en las ratas que reci-
bieron solución salina fisiológica. Por el contrario,
todos los animales tratados con lidocaína exhibieron
concentraciones detectables del agente 3 días des-
pués del inicio de la infusión. En ese momento, las
concentraciones plasmáticas de lidocaína fueron de
-1
0,45, 0,36 y 0,11 µg.ml en los animales que recibie-
-1 -1
ron 1,3, 0,67 ó 0,33 mg.kg . h de lidocaína, respecti-
vamente.
En el otro experimento, confirmamos que las bom-
bas implantadas subcutáneamente suministraban lido-
caína durante los 3 días del estudio. En las determina-
ciones basales de ese estudio no se detectaron niveles
plasmáticos de lidocaína. Los niveles de lidocaína los
días 1, 2 y 3 fueron de 0,23 ± 0,10, 0,14 ± 0,01 y 0,27
-1
± 0,14 µg.ml (media ± EEM; n= 6), respectivamen-

33
438 L. J. SMITH ET A L .
te. Las ratas de control (sin ligadura) no exhibieron
cambios en la latencia de retirada ante estímulos tér-
micos. Tampoco las ratas sometidas a ligadura y tra-
-1 -1
tadas con esta dosis de lidocaína (0,67 mg.kg . h )
presentaron hiperalgesia durante el experimento.
DISCUSIÓN
Este estudio demuestra que la aparición de hiperal-
gesia térmica causada por una lesión por constricción
crónica del nervio ciático en ratas puede prevenirse
eficazmente con una infusión continua, constante y
sistémica de lidocaína en pequeñas dosis. El efecto
analgésico de la lidocaína es proporcional a la dosis
de lidocaína administrada, y se necesita una concen-
-1
tración aproximada de 0,5 µg.ml para conseguir di-
cho efecto. El presente estudio demuestra también
que incluso cuando la administración de lidocaína se
inicia 24 horas después de la lesión inicial, la hipe-
ralgesia ya presente puede revertirse con la misma
dosis que previene la aparición de dolor si la infusión
de lidocaína se inicia con carácter preventivo.
Nuestro estudio está en la misma línea que un es-
tudio retrospectivo de Ferrante y cols. (1996) que
evaluó la relación entre la respuesta a la dosis y las
concentraciones plasmáticas en valoraciones subjeti-
vas del dolor en personas con dolor neuropático. Los
autores constataron un efecto significativo con una
concentración media plasmática de lidocaína cercana
-1
a 0,6 µg.ml . Nuestro estudio confirma también en
general los resultados de otros estudios respecto al
efecto analgésico de la administración sistémica de
lidocaína para el alivio del dolor neuropático (revi-
siones de A rg o ff, 2000; Mao y Chen, 2000).
El mecanismo por el cual la lidocaína produce
analgesia en este modelo animal de dolor neuropáti-
co sigue sin estar claro. La lesión por constricción
crónica produce descargas ectópicas unas horas des-
pués de dañar el nervio (Kajander y cols., 1992). Las
d e s c a rgas ectópicas de los nervios dañados son de al-
ta frecuencia, ocurren en ausencia de estímulos de
los nociceptores periféricos, y pueden mantenerse
hasta varios días después de la lesión (Wall y Gut-
nick, 1974; Devor, 1991). La despolarización cons-
tante de un nervio aumenta la capacidad de bloqueo
de la lidocaína (Hille, 1997) y la lidocaína es espe-
cialmente eficaz en el bloqueo de los canales de so-
dio de una manera “dependiente de la frecuencia”
(Butterworth y Strichartz, 1990). Es probable, por
tanto, que el efecto analgésico de la lidocaína se de-
ba, al menos en parte, a un bloqueo de los canales de
sodio en el nervio ciático afectado.
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 7, Octubre-Noviembre 2002
El bloqueo de la lidocaína parece ser selectivo,
puesto que la integración sensomotora normal no se
ve afectada. Considerando que las neuronas sensoria-
les pueden expresarse ocho o más subtipos de cana-
les de sodio dependiendo de las condiciones fisioló-
gicas (Devor y cols., 1993; Dib-Hajj y cols., 1998;
Porecca y cols., 1999; Waxman y cols., 1999a,b), es
muy posible que las pequeñas dosis de lidocaína blo-
queen preferentemente sólo algunos subtipos de ca-
nales de sodio. En otras palabras, el efecto analgési-
co de la lidocaína en nuestro estudio se debió a su
capacidad de bloquear la despolarización patológica
inducida por la lesión del nervio ciático sin afectar a
los canales de sodio que participan en la transmisión
fisiológica normal de señales (Chabal y cols., 1989;
Devor y cols., 1992; Omana-Zapata y cols., 1997;
Abdi y cols., 1998; Koppert y cols., 2000). La plasti-
cidad en la expresión de los canales de sodio que
contribuye a la hiperexcitabilidad sensorial de las
neuronas después de una lesión o inflamación parece
implicar a los subtipos de canales resistentes y sensi-
bles a la tetrodotoxina (Porecca y cols., 1999; Wa x-
man y cols., 1999a,b).
El efecto analgésico observado en nuestro estudio
con dosis relativamente pequeñas de lidocaína podría
estar también relacionado con la vía de administra-
ción del fármaco. En ratas, la lidocaína se biotrans-
forma en dos metabolitos principales con semividas
más largas que su compuesto progenitor (Burney y
cols., 1974; Kawai y cols., 1985). La proporción en-
tre estos dos metabolitos formados in vivo varía se-
gún la vía de administración del compuesto progeni-
tor (Kawai y cols., 1985). Es posible que la lenta
administración sistémica de lidocaína en nuestro es-
tudio dejara tiempo suficiente para que se acumula-
ran los metabolitos de la lidocaína, y que uno o los
dos metabolitos se unieran selectivamente a un subti-
po de canales de calcio que se expresan cuando apa-
rece el dolor neuropático (Strichartz, 1995). Evi-
dentemente, sería necesario estudiar más a fondo el
efecto de los metabolitos de la lidocaína en la activi-
dad ectópica del neuromata, los ganglios de la raíz
dorsal y el asta dorsal para saber si los metabolitos
derivados de la lidocaína contribuyen a la eficacia
analgésica del agente en el dolor neuropático.
Algunos mecanismos centrales podrían estar tam-
bién implicados en la analgesia de la lidocaína en el
dolor neuropático. Numerosas evidencias sugieren
que la lesión o inflamación de un nervio se acompa-
ña de cambios plásticos significativos en el procesa-
miento sensorial del asta dorsal espinal, hasta posi-
blemente causar la aparición de dolor crónico
(véase la reciente revisión de Woolf y Costigan,
34
L A INFUSIÓN SISTÉMICA C O N T I N U A DE LIDOCAÍNA P R O P O R C I O N AA N A L G E S I A
EN UN MODELO A N I M A L DE DOLOR NEUROPÁTICO
1999). La lidocaína es una sustancia altamente lipo-
soluble y es probable que consiga rápido acceso al
sistema nervioso central. La capacidad de la lidocaí-
na para silenciar la actividad ectópica en el dolor
neuropático es mayor en el asta dorsal que en un
neuroma (Omana-Zapata y cols., 1997) y se ha ob-
servado que pequeñas concentraciones de lidocaína
(≈ 40 µM) inhiben la excitación medida por gluta-
mato del asta dorsal espinal (Nagy y Woolf, 1996).
Los cambios degenerativos trans-sinápticos en la
superficie del asta dorsal espinal podrían estar de-
sencadenados por la actividad ectópica de los ner-
vios periféricos dañados (Sugimoto y cols., 1990) y
esos cambios, una vez que ocurren, pueden mante-
nerse en ausencia de estimulación periférica adicio-
nal (Coderre y Katz, 1997). Un cambio de conducta
observable, como la hiperalgesia, puede estar causa-
do por cambios plásticos en la función del asta dor-
sal, y si la lidocaína se administrara con carácter
preventivo de manera que los estímulos transmiti-
dos por el nervio dañado fueran menos intensos o
desaparecieran, no se producirían esos cambios
plásticos en el asta dorsal. De ahí se deduce que, en
nuestro estudio, la administración simultánea de li-
docaína (con las concentraciones plasmáticas calcu-
ladas de 1-2 µM) puede haber minimizado la activi-
dad ectópica inducida por la lesión, modificado la
excitación mediada por el glutamato y, a la larg a ,
prevenir la plasticidad espinal. Por consiguiente, la
hiperalgesia térmica, como manifestación del dolor
neuropático, no se manifestó nunca con cambios de
conducta.
Un hallazgo inesperado de este estudio fue la efi-
cacia de las pequeñas dosis de lidocaína para revertir
la hiperalgesia ya presente incluso cuando la infu-
sión de lidocaína 24 horas se inició una vez dañado
el nervio. Eso sugiere que el mantenimiento de la hi-
peralgesia térmica como manifestación del dolor
neuropático podría deberse a una actividad ectópica
continua. Otra posibilidad sería que los cambios
plásticos inducidos por la lesión en el procesamiento
sensorial del asta dorsal fueran reversibles. Datos re-
cientes de nuestro laboratorio apoyan esta última po-
sibilidad (Draganic y cols., 2001).
Con independencia del mecanismo exacto que
media el efecto analgésico de la lidocaína en el mo-
delo de dolor neuropático causado por una lesión
por constricción crónica, los resultados de nuestro
estudio se suman al creciente número de evidencias
que demuestran el valor terapéutico de la adminis-
tración sistémica y continua de lidocaína en peque-
ñas dosis para el alivio de este tipo de dolor cróni-
co.
35
439
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean expresar su agradecimiento a
Deborah Gaffney y Amy Cochems por su asistencia
técnica especializada.
Este estudio ha sido financiado en parte por la
Companion Animal Research Foundation, Facultad
de Medicina Veterinaria, Universidad de Wi s c o n s i n -
Madison, y el fondo NS 34870 del NIH.
CORRESPONDENCIA:
Lesley J. Smith
Departamento de Ciencias Quirúrgicas. Facultad de
Medicina Veterinaria. Universidad de Wi s c o n s i n
2015 Linden Drive
Madison, WI 53706-1102 U.S.A.
Telf.: +1-608-265-9181
Fax: +1-608-263-7930
e-mail: smithl@svm.vetmed.wisc.edu
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