DRUG-RECEPTOR INTERA CTIONS

Concepto de receptores específicos de drogas

La mayoría de los medicamentos se combinan con sitios específicos en
macromoléculas (por ejemplo, componentes de la membrana celular, enzimas,
proteínas) mediante interacciones fisicoquímicas y estéricas precisas entre
grupos químicos específicos del fármaco. Estos sitios se denominan
receptores.

Tipos de receptores

Receptores unidos a canales iónicos

Hay dos clases generales de canales de iones: bloqueado por voltaje y

bloqueado por ligando. Los canales iónicos activados por voltaje se activan
mediante alteraciones en el voltaje de la membrana. Por ejemplo, los canales
de sodio dependientes de voltaje (Na +) se abren cuando la membrana se
despolariza a un potencial umbral y contribuyen a una mayor despolarización
de la membrana al permitir el ingreso de Na + a la célula.

Los canales iónicos activados por ligando se activan después de unirse a

ligandos o fármacos específicos. Muchos neurotransmisores y fármacos
activan canales ligados a la membrana del ligando unido a la membrana, que
incluyen varios tipos de receptores de glutamato

Receptores vinculados a la proteína G

Los receptores vinculados a proteína G componen una gran clase de
receptores unidos a membrana. La estructura proteica de estos receptores
incluye un dominio transmembrana de siete miembros común. En general, los
receptores vinculados a las proteínas G amplifican enormemente la señal
biológica porque activan las proteínas G, que a su vez activan los canales
iónicos o, más comúnmente, otras enzimas (por ejemplo, adenilato ciclasa), lo
que lleva a la estimulación de otras enzimas (p. quinasa A). "Este sistema de
amplificación, que generalmente implica una duración prolongada de activación
de la proteína G en relación con la unión del fármaco al receptor, puede
explicar por qué a menudo se observan efectos farmacológicos máximos
cuando solo se activa una pequeña proporción de receptores

Receptores ligados a enzimas

Los receptores ligados a enzimas tienen solo una subunidad de proteína
transmembrana domain_per, con "un sitio catalítico enzimático en el lado
citoplasmático del receptor. La dimerización de receptores activados
proporciona el cambio confirmatorio requerido para la expresión de actividad
enzimática. Los sitios catalíticos son comúnmente proteínas quinasas que
fosforilan tirosina,

Receptores intracelulares
Las sustancias lipofílicas capaces de atravesar la membrana plasmática
pueden activar los receptores intracelulares: los esteroides sexuales, los
mineralocorticoides, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas activan
receptores intracelulares específicos.

Teoría y suposiciones de la interacción fármaco-receptor

-La combinación o unión al receptor causa algún evento que conduce a la
respuesta.
-La respuesta a un medicamento se clasifica o depende de la dosis.
-La interacción del receptor de fármaco sigue relaciones simples de acción
másica, es decir, solo una molécula de fármaco ocupa cada sitio receptor y la
unión es reversible.
-Para un fármaco dado, la magnitud de la respuesta es directamente
proporcional a la fracción de sitios receptores totales ocupados por moléculas
de fármaco (es decir, la hipótesis de ocupación).
-Se supone que el número de moléculas de fármaco es mucho mayor que el
número de sitios receptores.
-La combinación del fármaco con un receptor produce una respuesta específica
"cerradura y llave".
-Las interacciones fármaco-receptor son análogas a las interacciones enzima-
sustrato. La mayoría de los mismos principios aplican.
-Ligandos endógenos (por ejemplo, encefalina frente a morfina). Fármacos sin
receptores específicos (por ejemplo, anestésicos gaseosos )

Las interacciones fármaco-receptor con las características descritas

anteriormente pueden tratarse con una ecuación análoga a la ecuación de
Michaelis Menten utilizada para las interacciones enzima-sustrato
La curva Log Dose-Response
-Ventajas de la expresión como log versus respuesta
 Relación dosis-respuesta expresada como una línea casi recta en una
amplia gama de dosis de medicamentos.
 Se puede trazar un amplio rango de dosis en un solo gráfico, lo que permite
comparar fácilmente diferentes medicamentos.
 Uso de curvas log dosis-respuesta para comparar diferentes medicamentos
que producen la misma respuesta

Curva dosis-respuesta logarítmica típica

Terminología
-Términos que indican la capacidad del medicamento para producir una
respuesta
 Eficacia
 Poder
 Actividad intrínseca
(Corresponde a Vmax en
Analogía de Michaelis-Menten)

Términos que indican la capacidad del fármaco para unirse al receptor

 Potencia
 Afinidad
 KD o ED50
(Corresponde a Km en
Analogía de Michaelis-Menten)

Agonistas (o agonistas completos)

-Drogas que ocupan receptores y provocan una respuesta completa o máxima.
La respuesta máxima generalmente se define como la producida por los
agonistas más potentes o la producida por un fármaco asociado de forma
clásica con la respuesta.
Agonistas parciales
-Drogas que ocupan receptores pero producen menos que la respuesta
máxima. Es decir, estos medicamentos son menos potentes y el 100% de la
ocupación produce una respuesta menor (corresponden a sustratos con una
Vmax inferior en la analogía enzimática).
 Antagonistas
- Medicamentos que ocupan o cambian el receptor pero que no generan
ninguna respuesta. La ocupación de un antagonista interfiere con la ocupación
por un fármaco capaz de causar una respuesta

Tipos generales de interacciones medicamentosas

Antagonismo, farmacológico competitivo o superable. El antagonista compite
reversiblemente por o desplaza al agonista del receptor. Como la ocupación
por un antagonista no produce respuesta, la acción del agonista se bloquea.
Las concentraciones más altas de agonista, sin embargo, pueden superar esta
competencia y restaurar la respuesta completa. En presencia de un antagonista
competitivo, no hay cambio en la respuesta máxima; pero la curva logarítmica
dosis-respuesta se desplaza hacia concentraciones más altas del fármaco.
 la potencia aparente del fármaco se reduce en presencia de un antagonista
competitivo pero el poder no cambia. La efectividad de un antagonista
competitivo depende de su afinidad por el sitio del receptor en relación con la
afinidad del agonista. La situación es exactamente análoga a la inhibición
competitiva de las reacciones enzimáticas, y se aplican matemáticas similares.

Inhibición competitiva

No competitivo o no superable.
El antagonista cambia el receptor para disminuir la eficacia del agonista o
bloquea irreversiblemente el agonista para que no se combine con el receptor.
La potencia de un antagonista no competitivo depende de su afinidad por su
sitio de unión y es independiente de la dosis de agonista y de la afinidad
relativa del agonista. El efecto es el mismo que eliminar una determinada
fracción del receptor total de la respuesta. La respuesta máxima al agonista
(potencia) se reduce, pero la potencia sigue siendo la misma.
Antagonista no competitivo

Antagonismo, fisiológico
Definido como el antagonismo que resulta cuando dos drogas producen
efectos opuestos al interactuar con dos sistemas de receptores separados; por
ejemplo, el efecto de la acetilcolina y la norepinefrina sobre la presión
sanguínea cuando se administran simultáneamente.

Antagonismo, Químico
El antagonismo del efecto de una droga por otro agente como resultado de la
interacción química; por ejemplo, EDTA (un agente quelante) y plomo.

Aditivo
La administración de la dosis de A y B simultáneamente da un efecto igual a
20 unidades

Sinergismo
Una determinada dosis de Droga A solo produce un efecto igual a 10
unidades. Una cierta dosis de Droga B solo produce un efecto igual a 10
unidades. La administración de las mismas dosis de A y B simultáneamente
produce un efecto igual a 50 unidades