SAR de los Triptanes

Agonistas antimigraña 5-HT1B/D de segunda generación: relación de actividad

estructural y distinciones preclínicas farmacológicas.

La migraña es una enfermedad debilitante y recurrente que afecta al 9-16% de la población,

un gran porcentaje (75%) de mujeres. Se caracteriza por un dolor de cabeza palpitante, que
generalmente es unilateral, y a menudo se asocia con náuseas, vómitos, alteraciones en la
movilidad intestinal, fotofobia y fonofobia. Para tratar este trastorno, la terapia convencional
para la migraña utiliza tratamientos tanto agudos como profilácticos. Se han realizado
importantes avances en el tratamiento agudo de la migraña con el avance de nuestra
comprensión del síndrome de migraña

La patogénesis de la migraña, como el mecanismo de acción de los triptanos, no se

comprende del todo.

Sin embargo, se piensa que el dolor de la migraña surge de la liberación de neuropéptidos

vasoactivos a partir de los axones del trigémino perivascular que inervan los vasos durales
después de la activación del sistema trigeminovascular

La evidencia indirecta sugiere que la serotonina (5- hidroxitriptamina, 5-HT) está implicada
en la patogenia de la migraña. Esto se debe a observaciones que implican no solo niveles
plasmáticos bajos de serotonina durante el ataque de migraña, sino también el uso de
serotonina agonistas para abortar el dolor de cabeza. Por ejemplo, se ha demostrado que la
excreción urinaria de ácido 5-hidroxindol acético (5-HIAA) aumenta durante la fase de dolor
de cabeza mientras que los niveles de 5-HT de plaquetas disminuyen. Además, los síntomas
de la migraña pueden ser provocados por agentes que reducen la 5-HT, como la reserpina,
mientras que la administración intravenosa de 5-HT alivia estos síntomas. En estudios
preclínicos, los agentes abortivos de la migraña ergotamina y metisergida, como la 5-HT
misma, producen una vasoconstricción selectiva de los lechos carotídeos que parece estar
mediada por un receptor 5-HT, ahora formalmente caracterizado como el 5-HT1B o 5-
Receptor HT1D.

Sobre la base de estos hallazgos, los científicos de Glaxo decidieron sintetizar análogos de
5-HT que activarían selectivamente el receptor 5HT1D al tiempo que minimizarían la
interacción en el receptor 5-HT2. Esto condujo a la síntesis de AH-25086, un prototipo de
agonista de 5-HT que se usó para demostrar el principio de que un agonista receptor selectivo
de tipo 5-HT1D que producía vasoconstricción carotídea mejoraría el síndrome de migraña.
Otras modificaciones llevaron al descubrimiento y desarrollo de sumatriptán, que
actualmente es el medicamento más recetado para el tratamiento de la migraña en todo el
mundo y debe superar las ventas de $ 1 mil millones en 1997. Sin embargo, a raíz de este
éxito, ha quedado claro que el sumatriptán tiene varios deficiencias bien documentadas. Estos
incluyen baja biodisponibilidad oral que conduce a un inicio de acción tan lento, así como la
constricción de los vasos sanguíneos coronarios y pulmonares y una alta tasa de recurrencia
de cefalea. En esta revisión, se discutirá la relación entre la estructura y la actividad de varios
congéneres del triptan del agonista del receptor 5HT1B / D, así como una comparación
general de su farmacología.

Receptores 5-HT1B / D y el mecanismo de acción del Sumatriptán

Para 5-HT, se han caracterizado quince productos génicos distintos que codifican catorce
proteínas receptoras, definiéndose siete familias distintas (5-HT1-5-HT7), aunque cinco de
estas proteínas receptoras no tienen una acción fisiológica atribuida a su función. Todos son
miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G 7-transmembrene, con la
excepción del receptor 5-HT3, que es un canal iónico controlado por ligando.

De importancia para el mecanismo de acción de los triptanos, la familia del receptor 5-HT1
muestra la mayor heterogeneidad. Recientemente, se ha producido un importante cambio de
nomenclatura para los subtipos de receptores que originalmente se definieron como
5HT1Dalpha y 5-HT1Dbeta y que ahora se denominan 5-HT1B y 5-HT1D, respectivamente.
Es interesante observar que estos homólogos de receptores comparten una identidad de
secuencia del 99%, y que un único cambio de aminoácido en el séptimo dominio de
trasmembrana da como resultado diferentes perfiles farmacológicos. Existe un gran cuerpo
de evidencia que sugiere que el receptor tipo 5-HT1D que media en las acciones vasculares
del sumatriptán es el receptor 5-HT1B. Es plausible hipotetizar que el receptor 5-HT1D, que
es farmacológicamente similar al 5-HT1B, también contribuye al mecanismo de acción del
sumatriptán. De hecho, sumatriptán no puede distinguir entre los dos subtipos, y esto es cierto
para todos los triptanos de segunda generación actualmente en desarrollo. Los agentes de esta
clase son más acertadamente llamados agonistas 5-HT1B / D. El sumatriptán también
interactúa con el receptor 5-HT1F, su papel en la farmacología del sumatriptán sigue siendo
desconocido.

SAR de agonistas de TRIPANES

Aunque las triptaminas simples están estructuralmente relacionadas con el serotonina

transmisor endógeno, no se puede llevar a cabo mucha modificación molecular en esta clase
de molécula que permita la retención de la actividad agonista. Aunque se han administrado
a humanos una cantidad de triptaminas simples, en gran parte variaciones de N, N-
sustituyentes, 1 sus efectos a nivel del receptor permanecen en su mayoría desconocidos.

Sustituyentes de anillo

El grupo 5-hidroxi de la serotonina se destaca como una característica clave de la molécula.

La O- metilación da 5-metoxitriptamina, que tiene una alta actividad agonista in vivo en el
receptor 5-HT2A, así como en todos los demás subtipos de receptores de serotonina. Ni la
serotonina ni la 5-metoxitriptamina tienen actividad in vivo si se administran por vía oral a
humanos, se presume que se debe a la desaminación rápida de la cadena lateral por la
monoaminooxidasa A en el hígado. Las afinidades de 5-HT y 5-metoxitriptamina para el
receptor 5-HT2A de rata son idénticas. Para las triptaminas, en general, la actividad agonista
de 5-HT2 se mejora generalmente por sustitución con un átomo de oxígeno en la posición 4
o 5. Por ejemplo, el Ki de N, N- dimetiltriptamina en el homogenado cortical cerebral de rata
se ha informado como 75 nM. En ese mismo estudio, agregar un 5-metoxi aumentó la
afinidad a 14 nM. De forma similar, la 4-OH-N, N-dimetiltriptamina (psilocina) tenía una
afinidad informada de 6 nM

Figura 1. Posiciones de anillo para triptaminas sustituidas.

Se ha informado que la 6-fluoro- N, N- dietiltriptamina (6-F-DET) carecía de actividad como
alucinógeno en humanos. Un estudio más reciente mostró que no poseía actividad similar a
LSD o 1- (2,5-dimetoxi-4-yodofenil) -2-aminopropano (DOI) en un estudio de
discriminación de drogas en ratas entrenadas para discriminar estas drogas de salina. Aunque
6-F-DET tiene afinidad por la rata 5-HT 2Areceptor que es virtualmente idéntico a DET, su
EC50 en el ensayo de renovación de fosfoinosítido (PI) (40 μM) se redujo marcadamente del
propio DET (5,4 μM) y el 6-F-DET solo tenía un 63% de actividad intrínseca en una
concentración de 100 μM. Esta pérdida de eficacia y potencia probablemente explica la
ausencia de actividad similar a DET en el hombre, a pesar de tener una afinidad de receptor
comparable.

En el estudio de Blair et al., también se estudió el efecto de la fluoración del anillo para otras
cuatro triptaminas, en las que se realizaron comparaciones entre 6- y 7-F-psilocina y 4- y 6-
fluoro-5-metoxiDMT, 1, 2, 3 y 4, respectivamente (Figura 2) con sus homólogos no
fluorados. La fluoración de psilocina en la posición 6 o 7 tuvo efectos idénticos sobre la
afinidad en la rata 5-HT2A receptor, lo reduce a la mitad en comparación con la psilocina en
sí. La fluoración de 5-MeO-DMT en la posición 4 o 6 no tuvo un efecto significativo sobre
la actividad intrínseca, pero los valores de CE50 para los compuestos fluorados aumentaron
de 2,4 μM para 5-MeO-DMT a 7,9 y 18,1 μM para la Congéneres 6-fluoro y 4-flúor, 3 y 4 ,
respectivamente. La fluoración generalmente tuvo poco efecto sobre la afinidad en el receptor
5-HT2C de rata, pero sorprendentemente, tuvo efectos marcados sobre la afinidad del receptor
5-HT1A.

Figura 2.Estructuras de 6-fluoropsilocina 1, 7-fluoropsilocina 2, 4-fluoro-5-metoxi-DMT 3

y 6-fluoro-5-metoxi-DMT 4.
El compuesto 4-fluoro-5-metoxi-DMT ( 3 ) tenía afinidad en el humano 5-HT 1A receptor de
0,23 nM, un aumento de casi 10 veces sobre sí mismo 5-MeO-DMT (1,7 nM). Este patrón
de sustitución se explotó más tarde para crear un ligando 5-HT 1A reemplazando los
sustituyentes N, N- dimetilo por un resto pirrolidilo para proporcionar una molécula 5 ,
Figura 4 , con una afinidad excepcionalmente alta del receptor 5-HT 1A y potencia in vivo en
el ensayo de discriminación de drogas en ratas entrenadas para discriminar la 5-
HT 1A agonista LY293284 de solución salina.

Figura 3. La estructura de una triptamina 4-fluoro-5-metoxi-sustituida con potente actividad

agonista del receptor 5-HT 1A (5-hidroxitriptamina).

La estructura de una triptamina 4-fluoro-5-metoxi-sustituida con potente actividad agonista

del receptor 5-HT 1A (5-hidroxitriptamina).

Los primeros trabajos con benzo [b ] tiofenos 6 y 3-indenalquilaminas 7 (Figura 4 )

demostraron que para los compuestos que carecen de sustituyentes en el anillo, la capacidad
de actuar como agonistas en el fondo de la rata era aproximadamente la misma que para las
propias triptaminas. Es decir, el indol NH no era esencial para activar el receptor 5-HT2 en
el fondo de la rata. No se han llevado a cabo estudios modernos para evaluar la afinidad en
los receptores 5-HT2A.

Figura 4. Posibles bioisósteros de triptaminas al reemplazar N (1) con azufre o CH 2 .

Se anticipó que la sustitución de la porción de fenilo de DMT con un tiofeno (Figura 5) para
proporcionar tienilpirroles conduciría a moléculas bioisostéricas que poseían actividad
similar a DMT. Por lo tanto, Blair et al. informaron la síntesis y actividad biológica, para
análogos de tieno [3,2- b ] - y tieno [2,3- b ] pirrol 8 y 9 , respectivamente, de DMT. En los
experimentos de competición de radioligandos, ambos isósteros tenían una afinidad menor
que la DMT, con el [2,3- b ] isómero 9 que tenía la mayor afinidad (106 frente a 65 nM para
DMT). Ambos isómeros también tenían afinidades algo más altas que DMT en el receptor 5-
HT1A . Afinidades en la rata 5-HT2C y los receptores humanos 5-HT1A se incrementaron para
ambos tienopirroles. Aunque DMT sustituyó en un ensayo de discriminación de fármacos en
ratas entrenadas para discriminar LSD de solución salina, ninguno de los isoésteres de
tienopirrol sustituyó, ni lo sustituyeron en ratas entrenadas para discriminar DOI de solución
salina. Con ambos fármacos de entrenamiento, el [3,2- b ] isómero 8 dio el mayor grado de
sustitución parcial, y se podría especular que un donante de enlace de hidrógeno en el
receptor podría ser débilmente capaz de activar el átomo de azufre en el anillo de tienilo
cuando se proyectaba hacia el borde de la molécula que normalmente contiene el átomo de
oxígeno en la serotonina. Ambos isofosteres de tiofeno sustituidos en ratas entrenados para
discriminar el 5-HT1A agonista LY293284, siendo 8 aproximadamente el doble de la potencia
de 9.

Figura 5. Análogos de Thieno [3,2- b ] - y tieno [2,3- b ] pirrol de DMT.

Otros bioisósteros potenciales de las triptaminas incluirían reemplazar el indol N con un

átomo de oxígeno para dar benzo [ b ] furanos (Figura 6). El compuesto de dimetilamino 10
y el congénere de \ alpha - metilo racémico tenían ambos aproximadamente un sexto de la
afinidad de sus congéneres de indol, medidos usando el desplazamiento de [ ^ { 125} I] DOI
del homogenado cortical frontal de rata. Este resultado es paralelo a los hallazgos de
McKenna et al, quienes compararon la N- metil- N- isopropiltriptamina con su isóstido de
benzofurano en su capacidad para desplazar a [ 125 I] -R-DOI de homogenizado cortical de
rata. En ese informe, la triptamina tenía una CI50 de 38 nM mientras que la CI50 de
benzofurano era 500 nM, una afinidad 13 veces menor.

Figura 6. Benzofuran bioisosteres de triptaminas.

Una variación interesante en las sustituciones de anillo fue el descubrimiento de ligandos de

indazol con alta actividad agonista de 5-HT2A. En particular, AL-38022A 12 se desarrolló
como un agonista de 5-HT 2A altamente potente con efectos contra el glaucoma (Figura 7).
Era un agonista completo en todos los subtipos de receptores 5-HT2, con una CE50 en el
rango de 0.5-2.2 nM para varias respuestas funcionales. Produjo una sustitución completa en
un ensayo de discriminación de drogas en ratas entrenadas para discriminar el alucinógeno
1- (2,5-dimetoxi-4-metilfenil-2-aminopropano (DOM) de la solución salina, con una DE50
de 0,05 mg / kg. sustitución completa en monos entrenados para discriminar el DOM de la
solución salina, con un ED50 de 0,04 mg / kg, y comparable al potente 5-HT 2A / 2C agonista
DOI.

N-alquilación

Otra área obvia para la modificación molecular es el grupo amino de la cadena lateral, que lo
alquila para producir una variedad de aminas secundarias o terciarias. Existen datos extensos
publicados sobre los efectos de una cantidad de triptaminas N -substituidas en humanos, 1
pero en general hay pocos datos disponibles para las afinidades / potencias reales del receptor.
Figura 7. Un análogo de indazol de una triptamina con potente actividad agonista de 5-HT
2A (5-hidroxitriptamina).

El estudio más sistemático de los efectos del receptor de la alquilación de triptamina N fue
informado por McKenna et al. En ese estudio, se examinaron varias series de triptaminas N-
alquiladas, sin sustituyentes en el anillo, o un sustituyente 5-metoxi o 4-hidroxi. Se usó el
desplazamiento de [^ {125} I] DOI del homogeneizado cortical de rata para medir la afinidad
del receptor 5 - HT _ {2A }. Se observaron afinidades más altas (4-30 nM) con N, N -dimetil,
N, N -dietil, N -metil- N isopropil, y N, N -diisopropil sustituyentes. Incluso 4-OH- N, N-di
(sec) butiltriptamina tuvo una afinidad reportada de 39 nM, pero la afinidad de 4-OH- N, N-
diisobutiltriptamina cayó a 260 nM. Cuando los grupos dialquilo estaban unidos a un anillo
heterocíclico, un N -pirrolidilo tenía una afinidad similar a N, N- dimetiltriptamina (110
frente a 75 nM, respectivamente), pero la afinidad del N -piperidilo descendía a 760 nM.
Aunque no se informaron datos sobre el receptor, 5-metoxi- N, N -dialiltriptamina (5-MeO-
DALT) ha aparecido recientemente en la calle como un nuevo 'alto legal'.

Lado de alquilación de la cadena

La adición de un α- metilo a la cadena lateral de las triptaminas generalmente las hace activas
por vía oral, al inhibir su desaminación por la monoaminooxidasa (MAO). Esta característica
también crea un centro estéreo en la molécula, y los enantiómeros generalmente tienen
diferentes actividades biológicas. La α- metiltriptamina racémica tenía afinidad en los
receptores humanos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C de 164, 58 y 30 nM, respectivamente. Las
afinidades de R - y S - α- metiltriptamina, Figura 8, R -13 y S-13, respectivamente, en
homogeneizado cortical de rata usando desplazamiento de [^ { 125} I] DOI se informaron
como 130 y 46 nM, respectivamente.
 Figura 8. Las estructuras de S - (+) - y R - (-) - α- metiltriptamina.

Para la actividad agonista de 5-HT2A, el enantiómero con la configuración S - (+) - es más

activo para moléculas con un sustituyente 5-OH o 5-OCH 3. Este en vitro observación se
traduce en in vivo la actividad alucinógena humano, donde ( S ) - (+) - 5-metoxi- α -
methyltryptamine tiene una dosis alucinógena humano eficaz de aproximadamente 2,4 mg,
mientras que 3,0 mg de la R isómero no logró producir un efecto significativo. Además, el
S- (+) - el enantiómero tiene una afinidad comparable a la triptamina no alquilada, mientras
que el isómero (-) es menos potente. Es decir, una triptamina y el enantiómero S de su
congénere α- metilo tienen afinidades comparables, mientras que la R - α- metiltriptamina es
menos potente. Las afinidades de R - y S -5-MeO-alfa-metiltriptamina en el receptor 5-HT2A
de rata marcado por [125 I] DOI se informaron como 47 y 2 nM, respectivamente. Esta
preferencia estereoquímica parece invertirse en el receptor 5-HT1B de rata.

Extender el α- metilo a α- etilo conduce a un compuesto conocido como Monase, que se

comercializó como antidepresivo hasta 1962. Apareció en Alemania en 1986 como un
"fármaco de diseño" que se asoció con una muerte. Se ha informado que tienen propiedades
''neurotóxicos similares a 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) y, no
sorprendentemente, se ha descrito como que tiene la psicofarmacología MDMA-como en los
seres humanos, pero no existen datos sobre su actividad en los receptores 5-HT2.

Una extensión lógica de este trabajo fue un estudio de trans -2- (indol-3-il) ciclopropilaminas
14. El (1 R, 2 S ) - (-) - enantiómero de trans -2- (indol-3-il) ciclopropilamina tenía mayor
afinidad en humano 5-HT2A y 5-HT2B sitios, pero, sorprendentemente, el (1 S , 2 R ) - (+) -
el isómero tenía mayor afinidad en el 5-HT2C receptor. Los sustituyentes de anillo 4-OMe,
5-OMe y 5-F generalmente aumentaban la afinidad sobre el compuesto no sustituido, pero
desafortunadamente, la dificultad de síntesis y la inestabilidad química extrema de los
compuestos imposibilitaban la preparación de los compuestos enantioméricos sustituidos.

REFERENCIA BIBLIOGRAFICA

1. RAHMAN A, FRS Honorary Life Fellow. (1997) Current Medicinal Chemistry. (16°
ed). USA. Pp: 295-297
2. David E. Nichols. Relaciones estructura-actividad de los agonistas de la serotonina
5-HT2A. [Articulo]. Febrero 2012. [Citado 3 de noviembre de 2017]. Disponible en:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wmts.42/full