SULPIRIDA

Acción terapéutica.

Antagonista dopaminérgico. Neuroléptico atípico.

Propiedades.

Es un bloqueante dopaminérgico "selectivo" sobre los receptores D2 de las vías

mesolímbica y mesocortical, sin acción sobre otros subtipos de receptores (D1, D3, D4 y
D5). Esta afinidad sobre los receptores dopaminérgicos D2 hace que sea mejor tolerada y
produzca menos efectos adversos 45>bloqueo muscarínico, bloqueo 1, bloqueo H145>
que otros antipsicóticos clásicos no selectivos.

Indicaciones.

Dispepsia, discinesias, somatizaciones viscerales, colon irritable, colitis ulcerosa.

Trastornos somatoformes. Enfermedades psicosomáticas.

Dosificación.

Por vía oral se aconsejan 50mg cada 6 a 12 horas. Por vía intramuscular 100mg cada 12
horas. Dosis ponderal: 3mg/kg/día.

Reacciones adversas.

En algunos pacientes se han señalado temblor, somnolencia extrapiramidalismo,

mareos, cefalea, astenia, sequedad de boca, ginecomastia, galactorrea, erupción cutánea.

Precauciones y advertencias.

No asociar con IMAO. En pacientes con glaucoma deberá evaluarse la relación riesgo-
beneficio. No administrar con bebidas alcohólicas o fármacos depresores del SNC.
Emplear con precaución en presencia de insuficiencia renal o hepática.

Contraindicaciones.

Feocromocitoma, enfermedad de Parkinson, epilepsia, embarazo y lactancia, miastenia

gravis. Hipersensibilidad al fármaco.
VALPRAX (VALPROICO ÁCIDO)
Acción terapéutica.

Anticonvulsivante. Antiepiléptico.

Propiedades.

Es un agente antiepiléptico "mayor" que se emplea en diferentes formas clínicas de la

enfermedad convulsiva: pequeño mal, crisis de ausencia y como adyuvante en las crisis
mixtas. El ácido valproico se presenta bajo diversas sales y derivados (sódica,
magnésica, piroxil, divalproato) que se emplean indistintamente en la práctica; pero la
sal magnésica (valproato de magnesio) ha demostrado ser la más efectiva y mejor
tolerada con un menor índice de efectos secundarios. Este anticomicial es totalmente
diferente de los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina)
tanto estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como
farmacológicamente, ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico
evitando la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y
ansiolítico por su acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a
descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del
GABA (ácido gamma aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC.
Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran
disminuidos. Existen algunos datos probados y otros aún en estudio sobre el mecanismo
de acción del valproato de magnesio. Algunos autores han demostrado que el ácido
valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones potencializa las
acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente
aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de
un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor.
Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles del GABA en el cerebro
por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa.
También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al
mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral. Se ha encontrado también que el
valproato actúa en los receptores postsinápticos aumentando en ese lugar la acción
inhibitoria del GABA. El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato
cerebral con aumento de GABA, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas. El
mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está
bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los
receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la
descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en
las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados
con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato. La sal magnésica
del ácido valproico se absorbe rápidamente luego de su administración, siendo las
formas farmacéuticas mejor toleradas y con menor incidencia de efectos secundarios
digestivos las tabletas y las grageas con capa entérica. En este punto la absorción
digestiva del fármaco lleva 30 a 60 minutos con las tabletas o la solución, en tanto que
es mucho más lenta (2 a 8 horas) para las grageas con cobertura entérica. La
biodisponibilidad es casi total (100%) y su biotransformación metabólica es casi
completa antes de su eliminación (sólo el 1 al 3% de la dosis administrada aparece
inalterada en la orina). La concentración sérica máxima se alcanza en 1 a 2 horas para
las tabletas y en 3 a 12 horas para las grageas entéricas. Se han observado algunas
variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse
por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del
valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La
penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del
valproato es entre 0,1 a 0,4l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene
niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido
cerebral varían entre 6,8 y 27,9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada
del valproato es entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una
vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se
reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato
disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos
compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y
es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la
primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es
más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el
valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la
albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulina es pequeña. El valproato se une a
dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La
unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más
tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad
farmacológica, puesto que sólo la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores
pueden influir en el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de
niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién
nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis del nivel
de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato.
La conjugación con el ácido glucurónico es la principal vía metabólica a nivel del
retículo endoplasmático. Finalmente el 70% de la dosis se elimina por vía renal y en
pequeñas cantidades por heces.

Indicaciones.

Tratamiento de la epilepsia (crisis de ausencia, pequeño mal). Como coadyuvante en el

tratamiento de las crisis mixtas de epilepsia.

Dosificación.

La dosis usual para adultos es de 5mg a 15mg/kg/día por vía oral, la dosis se aumenta
cada semana 5mg a 10mg/kg/día según tolerancia, hasta un máximo de 60mg/kg/día. La
dosis usual pediátrica (para niños de 1 a 12 años) es 15mg a 45mg/kg/día.

Reacciones adversas.

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros

anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales,
diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la
agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.

Precauciones y advertencias.
Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar
hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías cerebrales,
insuficiencia hepática y disfunción renal. Se debe tener precaución en casos de cirugía,
tratamiento dental o emergencia por la posible prolongación del tiempo de sangría. No
se recomienda la ingestión de alcohol u otros depresores del SNC. Para suspender su
administración la dosis debe reducirse en forma gradual, ya que la suspensión brusca
puede precipitar la crisis o el estatus epiléptico. En caso de utilizar el ácido valproico
para reemplazar o suplementar otra terapéutica anticonvulsiva, la dosificación se debe
aumentar en forma gradual, a la vez que se disminuye la otra medicación con el objeto
de mantener el control de la crisis. La vida media puede alargarse conside->rablemente
en pacientes con disfunción hepática y en niños menores de 18 meses. Se recomiendan,
antes y durante el tratamiento, controles del tiempo de sangría, hemograma,
determinaciones de la función hepática y renal. Precauciones o restricciones de uso
durante el embarazo y la lactancia: no deberá usarse durante el primer trimestre del
embarazo. En vista de que se han informado algunos casos de hepatotoxicidad, se
sugiere realizar hepatograma antes del tratamiento y dos meses después. La dosis deberá
reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática ya que ésta ha progresado
a pesar de discontinuarse el medicamento.

Interacciones.

La hipoprotrombinemia inducida por el ácido valproico puede aumentar la actividad de

los derivados de la cumarina e indandiona, y aumentar el riesgo de hemorragias en
pacientes que reciben heparina o trombolíticos. El uso simultáneo con antidepresivos
tricíclicos, haloperidol, inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas puede
potenciar la depresión del SNC y disminuir el umbral convulsivo. La administración
con medicamentos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. La
administración con inhibidores de la agregación plaquetaria puede aumentar el riesgo de
hemorragias. Está plenamente demostrado que el ácido valproico potencializa el efecto
anticonvulsivante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis de ambos hasta
lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumentó
el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína puede
dar lugar a crisis convulsivas imprevistas o a toxicidad por esta droga por interferir en
su unión a las proteínas; disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la
afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína. Sin
embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidantoína y un
aumento en la depuración hepática; debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos
que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos
durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas
descritas en el síndrome feto-hidantoína (paladar hendido, labio leporino,
malformaciones cardíacas, hipoplasia digital y displasia de uñas). Con la etosuccimida,
el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un aumento de hasta 53% del nivel
sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbamazepina, se ha observado
sedación, diplopía y somnolencia, efectos transitorios que se eliminan reduciendo o
quitando la carbamazepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo
mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran
afinidad por las proteínas como los anticoagulantes. También los otros medicamentos
pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la
carbamazepina inducen el metabolismo del ácido valproico y pueden dar lugar a
menores concentraciones séricas y menor vida media, por aumento de la actividad de las
enzimas microsómicas hepáticas. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden
obtenerse niveles plasmáticos óptimos del ácido valproico. La aspirina y la
fenilbutazona desplazan al ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede
traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido
valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción, solamente la
retardan. La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar la dosis de cada uno
para evitar la aparición de efectos indeseables. El uso simultáneo con barbitúricos o
primidona puede aumentar las concentraciones séricas de éstos, debido al
desplazamiento de las uniones a proteínas con el consiguiente riesgo de toxicidad
neurológica y depresión del SNC. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis de éste
no debe exceder de 200mg al día, porque el ácido valproico potencializa su efecto. El
ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros
fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con
alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ácido valproico u otros valproatos. Insuficiencia hepática severa.

Embarazo (puede producir anomalías en el tubo neural en el feto).

Sobredosificación.

Pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como

temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse
degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento hepático
preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos
dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así, por
ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36g) tomado con fenobarbital (1g) y
fenitoína (300mg) se ha reportado coma. Se recomienda suspensión del tratamiento.
Monitoreo del estado cardiovascular. Lavado gástrico. Hidratación parenteral.
Oxigenoterapia. Ventilación pulmonar. Tratamiento sintomático (aminas vasoactivas,
diuréticos, cardiotónicos, etc.).
LITIO CARBONATO
Acción terapéutica.

Antimaníaco.

Propiedades.

No se ha establecido su mecanismo de acción exacto. Se postulan dos teorías. La

primera relaciona el efecto estabilizador del ánimo con una reducción en la
concentración del neurotransmisor catecolamina, mediada posiblemente por el efecto
del ion litio en la enzima adenosina trifosfatasa Na+/K+ dependiente, para producir un
aumento en el transporte transmembrana neuronal del ion sodio. La segunda es que el
litio puede disminuir las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico
(AMPcíclico), lo que a su vez puede originar disminución de la sensibilidad de los
receptores de la adenilatociclasa sensibles a las hormonas. Se absorbe por vía oral en
forma rápida y por completo. No se une a proteínas plasmáticas ni se metaboliza, y se
elimina 95% en forma inalterada por riñón. La eliminación es inicialmente rápida y
luego, con el tratamiento prolongado, se hace más lenta. En forma activa puede
reabsorberse 80% en el túbulo proximal. La velocidad de excreción disminuye con el
aumento de la edad. Cuando se inicia el tratamiento la vida media es bifásica, la
concentración sérica disminuye con rapidez durante las 5 a 6 horas iniciales, seguida de
una disminución más gradual durante las 24 horas siguientes. El comienzo de su acción
terapéutica puede tardar de 1 a 3 semanas.

Indicaciones.

Tratamiento de la enfermedad maniacodepresiva.

Dosificación.

La dosis usual para adultos en la fase maníaca aguda es de 600mg por vía oral, tres
veces al día; para mantenimiento, 300mg por vía oral tres o cuatro veces por día.

Reacciones adversas.

Frecuencia de micción aumentada, incremento de la sed, náuseas, temblor de manos,

desvanecimientos, taquicardia, pulso irregular, disnea de esfuerzo, somnolencia,
confusión.

Precauciones y advertencias.

El litio se excreta en leche materna y en algunos lactantes se han descripto signos de

toxicidad, tales como hipotonía, hipotermia, cianosis y cambios en el
electrocardiograma. Los ancianos necesitan, por lo general, menos dosificación, debido
a que están reducidos el volumen de distribución y la velocidad de aclaramiento renal.
Es potencialmente tóxico para su sistema nervioso central, incluso en concentraciones
séricas dentro del rango terapéutico. Debe administrarse con precaución en presencia de
enfermedad cardiovascular (puede exacerbarse), en presencia de alteraciones del
sistema nervioso central (epilepsia y parkinsonismo), en casos de deshidratación severa
(aumenta el riesgo de toxicidad) y cuando exista insuficiencia renal o retención urinaria.
La toxicidad por litio puede aparecer con concentraciones séricas terapéuticas o
cercanas a ellas. Durante la fase maníaca aguda el paciente puede tener una gran
capacidad para tolerar el litio. Debido a que éste disminuye la reabsorción de sodio por
los túbulos renales. Se recomienda un consumo de cloruro de sodio promedio y una
adecuada ingestión de líquidos (2,5 a 3 litros por día). Su administración debe ser
cuidadosa en casos de bocio o hipotiroidismo ya que puede agravarlos. Antes y durante
el tratamiento se recomienda hacer determinaciones de la función renal, recuento de
leucocitos y electrocardiogramas. Es aconsejable hacer determinaciones de litio sérico
durante el tratamiento.

Interacciones.

El uso simultáneo con antitiroideos, yoduro de calcio, glicerol yodado o yoduro de

potasio puede potenciar los efectos hipotiroideos de estos fármacos y del litio. Los
antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden aumentar los efectos tóxicos del litio por
la disminución de su excreción renal. El uso de diuréticos puede provocar una toxicidad
severa al retrasar su excreción renal y aumentar en consecuencia las concentraciones
séricas. La asociación con haloperidol (frecuente) ha producido en algunos casos
toxicidad neurológica y lesión cerebral irreversible.

Contraindicaciones.

Embarazo, lactancia, disfunción renal o cardíaca severa.