SINAPSIS Y

NEUROTRANSMISIÓN

Profesores: Dr. Francisco Gil, Dr. Alejandro Zúñiga

Expositores: Dra. Johanna Idrovo, Dr. Stefano Daponte
Residentes Psiquiatría Adultos
Instituto Psiquiátrico Dr. José Horwitz B.
TEMARIO

1. SINAPSIS
2. BASES ELECTROFISIOLÓGICAS DE LA
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO y
LIBERACIÓN DE NT EN LA SINAPSIS
3. TIPOS DE SINAPSIS
4. SISTEMA DE TRASNDUCCIÓN DE SEÑALES
5. GENES DE ACTIVACIÓN TEMPRANA Y
TARDIA
6. EPIGENETICA
1 SINAPSIS
 SINAPSIS

• La base de la neurotransmisión la forman

las neuronas y las conexiones entre ellas 
transporte impulsos  sinapsis
 NEUROGÉNESIS

• Comienza con células madre

embrionaria  diferenciar en
neuronas inmaduras  en los
adultos continua en la región
hipocampo y bulbo olfatorio
 - Una conexión
sináptica normal,
que permite la
comunicación entre
dos neuronas

- Una sinapsis perdida

(estrés, depresión,
envejecimiento y la
• - la perdida de sinapsis con o sin perdida de neurodegeración)
neuronas podría activarse en otras áreas
del cerebro  por los mismo factores 
estrategia
• - intervenciones promover producción de
factores de crecimiento para rescatar a las
neuronas de que se mueran
- Una conexión - Neurona
sináptica normal, degenerada 
que permite la Restauración de
comunicación neuronas por
entre dos factores de
neuronas crecimiento

- Trasplante célula
- Una sinapsis madre neuronal 
perdida (estrés, neurotransmisión se
depresión, restaure
envejecimiento y teóricamente
la
neurodegeracion)
 SELECCIÓN NATURAL

• Cerebro humano tiene casi un billón de

neuronas inicialmente  madura  100
mil millones de neurona
• Esto porque las neuronas se destruyen
• La muerte neuronal puede ocurrir por
• Necrosis: después de ser destruido (toxina,) y
causa rx inflamatoria
• Apoptosis  maquinaria genética se activa
para que la neurona desaparezca sin causar
desorden molecular
¿Por qué neurona comete suicidio celular?
• Si una neurona es dañada por virus, o toxina, se destruye para proteger a las
neuronas circundante sanas
• Redundancia de neuronas en el desarrollo temprano  compiten  50-90%
de neuronas normalmente mueren

• La apoptosis se programa en el genoma  activan  autodestrucción

• Necrosis se da por intoxicación o asfixia
 FACTORES NEUROTROFICOS

• Los factores neutroficos regulan la supervivencia de las neuronas en los

sistemas de nervioso central y periférico
 MIGRACIÓN NEURONAL

• No solo se debe seleccionar las neuronas

correctas  deben migrar al lugar correcto  tr
del neurodesarrollo mas tarde (discapacidad de
aprendizaje)
• Saben a donde migrar por señales químicas de
diferentes neurotransmisores llamados
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
• las moléculas de adhesión están en la superficie
neuronales que migran , y sobre la superficie de la
glía  la neurona que migra forme un tipo de
velcro molecular
 SINAPTOGÉNESIS

• Las neurotrofinas regulan que la neurona viva/muera,

también, en brote de axón, haciendo que formen un
CONO CRECIMEINTO AXONAL  secretan moléculas
reconocimiento EEC que repelen/atraen a los axones
• Una de estas moléculas se llama semaforina / colapsinas
• Cuando axón alcanza el puerto  colapsina : unirse
apropiadamente zona postsináptica
Correcto cableado. Todos los axones azules se dirigen a su dendritas diana apropiada

Axones dendritas que no le corresponde  incapacidad de las neuronas de funcionar  tr de neurodesarrollo

 COMO SE FORMA LA SINAPSIS

• Muchos axones antes de contactar con un sitio postsináptico

candidato:
• tienen elementos que intervienen en la toma de contacto
molecular con postsináptico
• Sitios postsinápticos, cuando no hay axón , también se expresan
moléculas que tienen el potencial para enlazar con sitio
presinápticos
Lo anterior constituye HEMISINAPSIS rudimentaria, que es un
contacto de prueba mediante la vinculación de moléculas pre y
postsinápticas
- Si el contacto de prueba no funciona  no se fortalece la
conexión
- Funciona  se produce mas moléculas a la conexión que
comparten  funcione
- Hay componentes preformados de moléculas para - La hemisinapsis pre/post contribuyen con CAM, al
montar sinapsis (pre/posthemisinapsis) sitio de contacto que solidifican el enlace
- Hemisinapsis: señal al genoma  sintetizar y
transportar moléculas sinápticas
 - El lado presináptico necesita de vesículas sinápticas con
NT, enzimas catabólicas, transportadores de la
- Proteínas de andamiaje intracelulares (actina) recaptación, canales de iones y proteínas  zona
liberación de NT activo
- Lado post sináptico: receptores  unen NT . Densidad
postsináptica
- Aumento de liberación de NT  N° de receptores
pre y postsinápticos expresados, así como también ,
la densidades

- Cambios postsinápticos pueden ocurrir . Aumento

de Nt  receptores,/superficie/sitio postsináptico

- Cambios presinápticos pueden ocurrir

 ELIMINACIÓN COMPETITIVA DE LA
SINAPSIS

• Durante 5 años a 10 años y adolescencia el cerebro

eliminan las conexiones sinápticas sistemáticamente
presentes a los 6 años
• Deja alrededor de 100 billones de sinapsis hasta 1º mil
sinapsis
• EXOCITOTOXICIDAD : mecanismo que media la poda
de conexiones sinápticas  función de mantenimiento
• Este mecanismo se puede sobreexcitar 
en ciertos estados de enfermedad 
perdida excesiva de sinapsis
• - NT excitatorio : glutamato  neuronas son excitadas
• En algunos estados sobreexcitación  neurotransmisión
excitatoria neuronal excesiva  actividad excesiva de circuitos
neuronales
• Esta asociado a st psiquiátricos (pánico) y neurológicos (convulsión)
• El cerebro puede experimentar daño a las mismas sinapsis de este
proceso (muerte dendrítica/neurona)
2. BASES ELECTROFISIOLÓGICAS DE LA
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO
 BASES ELECTROFISIOLÓGICAS DE LA
TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO

• El modelo de Hodgkin y Huxley describe cómo se inician y transmiten

los potenciales de acción en las neuronas
• Explicar los mecanismos iónicos que subyacían a la iniciación y propagación de
los potenciales de acción del axón gigante de calamar
- Colocaron un electrodo intracelular, otro extracelular y existía una diferencia
de 70mV

- Potencial de membrana= potencial intracelular –potencial extracelular

 POTENCIAL DE
MEMBRANA EN REPOSO

• Las propiedades eléctricas de todas las fibras nerviosas se

originan en una membrana axonal semipermeable que
separa el líquido intracelular del extracelular, y produce
una diferencia de potencial.
• En el espacio intracelular existe una alta concentración de
potasio y de aniones orgánicos , una baja concentración de
sodio y cloro con relación al espacio extracelular.
• La membrana axonal es relativamente impermeable a
grandes cargas negativas y al sodio, originando una
diferencia de potencial eléctrico en donde el espacio
intracelular es negativo con respecto al exterior y una
tendencia de los iones a fluir a través de la membrana
siguiendo su gradiente de concentración.
 POTENCIAL DE REPOSO

Na+

K+

- El potencial de membrana en reposo viene dado por los canales iónicos de

reposo.
- Na+ Cl- son los mas concentrados fuera de la celular y k+ y aniones orgánicos
los mas concentrados dentro de ella.
 POTENCIAL DE REPOSO

extracelular
intracelular

- Este gradiente químico y eléctrico se mantiene a la acción de la bomba ATPasa sodio- potasio

- La membrana axonal mantiene un potencial de reposo de aproximadamente -70mV.

 Cambios iónicos durante el potencial del acción

+40 mV

3. Se cierran los

POTENCIAL DE
canales de Na+
4. El K+ sale de la
célula haciendo que
el potencial de
membrana vuelva al

ACCIÓN
nivel de reposo
0 mV
2. Se abren los
canales de K+

1. Se abren los
canales de Na+; el 5. Se cierran los
Na+ entra en la canales de K+
Umbral de excitación célula

- El potencial de acción es generado por el flujo de iones Potencial de reposo

(-70)
a través de los canales sensibles a voltaje. El exceso de potasio en
difunde hacia otros lugares
el exterior

• Entrada masiva a sodio despolariza la membrana

• Al final de la despolarización se cierran canales de sodio
y se abren canales de potasio
• La salida de k+ repolariza la membrana
• Se produce una hiperpolarización de la membrana
transitoria ya que los canales de k+ se cierran un
momento después de haberse alcanzado el potencial e
reposo.
• Y el cierre de canales de sodio produce el periodo
refractario.
 LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
EN LA SINAPSIS

Al llegar el impulso nervioso al terminal presináptico se induce:

- la apertura de los canales para calcio sensibles a
voltaje  aumentar el calcio intracelular  activa la
exocitosis de las vesículas sinápticas que liberan al
neurotransmisor hacia la hendidura sináptica.
- La unión del neurotransmisor con su receptor induce en la
membrana postsináptica la apertura de los canales para
cationes activados por ligandos determinando cambios en la
permeabilidad de la membrana que pueden:
- inducir la despolarización de la membrana postsináptica: sinapsis
excitatorias;
- hiperpolarizar a la membrana postsinápticas: sinapsis inhibitorias.
• La liberación de transmisores esta regulada por la despolarización de la
terminal presináptica.
• Katz y Mideli bloquearon los canales de Na+ con tetrodotoxina y bloquearon
los canales de k+ con tetraetilamonio, y le dieron externamente un potencial
de acción a la célula, y se liberó el neurotransmisor.
- el ión mas importante fue el calcio
3. TIPOS DE SINAPSIS
 TIPOS DE SINAPSIS

Según el lugar de contacto

- Axodendríticas: entre botón termina de la neurona y una dendrita o
espina dendrítica de la neurona postsináptica
- Axosomáticas; entre botón terminal y el soma de la neurona
postsináptica
- Axoaxónica: entre botón terminal y la terminal axónica de la
neurona postsináptica
Según efecto postsináptico:
- excitatoria: la transmisión produce una despolarización de la
membrana postsináptica. Si es lo suficiente intensa se producirá
un potencial de acción
- Inhibitoria: produce una hiperpolarización en la membrana de la
neurona postsináptica, mientras dure, la neurona estará inhibida
Según la forma de transmisión de la información:
- Sinapsis química: el neurotransmisor hace de puente entre las dos neuronas
- Sinapsis Electica: Es una sinapsis en la que la transmisión entre la primera
neurona y la segunda es por el paso de iones de una célula a otra
4. SISTEMA DE TRANSDUCCIÓN DE
SEÑALES
 NEUROTRANSMISORES

• Aminas • Gases
• Ser, DA, NA, A, Ach • NO, CO
• Aminoácidos • Lípidos neurotransmisores
• GGT, Glutamato, GABA • Anandamida
• Péptidos pituitarios • Kininas
• ACTH y la GH • Sustancia P
• Hormonas • Purinas
• Insulina y Glucagón • ATP
• Opioides • Misceláneas
• B-endorfina
• Factores de liberación hormonal Concepto de
• GnRH, CRH “Farmacopea de
los Dioses”
 NEUROTRANSMISIÓN

• Señales químicas son codificadas, decodificadas, transducidas

y enviadas.

• Antiguamente se creía que cada neurona tenía un solo tipo

de neurotransmisor.

• Su comprensión es un requisito fundamental para manejar el

funcionamiento de los agentes psicofarmacológicos
 NEUROTRANSMISIÓN CLÁSICA

• La comunicación dentro de una neurona

es eléctrica, no química.

• Proceso constante de transformación

señales químicas en impulso eléctrico y
viceversa.

• Neurotransmisión clásica, retrógrada y de

volumen.
NEUROTRANSMISIÓN RETRÓGRADA

1. Endocannabinoides.

2. Óxido Nítrico.

3. Factor de crecimiento
nervioso (NGF).
 NEUROTRANSMISIÓN DE VOLUMEN

• También llamada difusión

asináptica.

• Comunicación con receptor

postsináptico además de otros
receptores a distancia.
 NEUROTRANSMISIÓN DE VOLUMEN

• Dopamina en córtex
prefrontal.
NEUROTRANSMISIÓN DE VOLUMEN.

• Neurotransmisión sin
sinapsis.

• Autorreceptores de
Monoamina.
 CASCADA DE TRANSDUCCIÓN.

• Comunicación desde el genoma de la neurona presináptica hasta la postsináptica.

• En algunos casos, después de vuelta.

• Largas cadenas de mensajes químicos dentro de las neuronas.

• Acciones iniciales muy rápidas pero que tienen consecuencias a largo plazo,
comienzan con el primer mensajero.
CURSO TEMPORAL DE TRANSDUCCIÓN
CASCADA DE TRANSDUCCIÓN.
 CASCADA DE TRANSDUCCIÓN.

• Asociado a la Proteína
G.

• Sistemas acoplados a
canales iónicos.

• Sistemas asociados a
hormonas.

• Sistemas asociados a
neurotrofinas.
 PRIMER MENSAJERO

Primer Mensajero (Extracelular)

• Prot-G  Neurotransmisores
DA, Ser, NE, E, Ach, Glutamato, GABA
• Canales iónicos: neurotransmisores
Glutamato, ACh, GABA, Ser
• Receptores nucleares hormonales  Hormonas
Estrógeno, esteroides, glucocorticoides, tiroideas
• Neurotróficos  Factores de crecimiento
BDNF, NGF
 SEGUNDO MENSAJERO

Segundo Mensajero (Intracelular)

• Prot-G:
cAMP, IP3.
• Canales iónicos:
Calcio.
• Hormonales:
Estrógeno, esteroides, glucocorticoides, tiroideas.
• Neurotróficos  Tirosina-kinasas.
Ras/Ras-GTP, Raf, MEK.
PROTEÍNA G: ESTRUCTURA
 SEÑALIZACIÓN LIGADA A PROTEÍNA G.

1. NT se une al receptor.
2. Unión del complejo NT-receptor con la prot-G.
3. Unión complejo NT-receptor-prot G con enzima
• Múltiples tipos.
• Complejo binario (2 receptores a enzima).
4. Enzima sintetiza segundo mensajero.
5. 2do mensajero activa enzima kinasa/fosfatasa.
6. Enzima kinasa viaja al núcleo celular y fosforila TF (activo).
7. TF activado modifica genes de transcripción de nueva proteína.
SEÑALIZACIÓN LIGADA A PROTEÍNA G.
SEÑALIZACIÓN LIGADA A PROTEÍNA G.
OBJETIVO FINAL: FOSFOPROTEÍNAS Y
GENES
ESPECTRO AGONISTA
ACCIÓN NO AGONISTA: ACTIVIDAD
CONSTITUTIVA
 ACCIÓN AGONISTA

• Se produce un cambio
conformacional en el
receptor.
• Se puede unir directamente al
neurotransmisor (acción
directa).
• Acción indirecta: Mecanismos
de inactivación están
bloqueados.
 ACCIÓN PARCIAL

• En ausencia de agonista
completo: Aumenta la
transducción de señales.

• En presencia de uno: Se
reduce la fuerza de las
señales (Estabilizador).
 ACCIÓN ANTAGONISTA O SILENTE

• No produce ningún cambio en la

transducción de la señal.
• Son neutrales y como no tienen
actividad propia se les llama
silenciosos.
• Son bien conocidos como mediadores
de acciones terapéuticas en
psiquiatría.
• También como causa de efectos
secundarios.
 ACCIÓN AGONISTA INVERSA

• Produce un cambio en el
receptor ligado a proteína G que
lo hace inactivo.
• El impacto de un agonista inverso
es dependiente de la densidad del
receptor en esa región del
cerebro.
• Siguen siendo un concepto
farmacológico en estudio.
 SEÑALIZACIÓN LIGADA A CANALES
IÓNICOS

1. NT Primer mensajero se une al canal iónico.

2. Actúa 2do mensajero (ion)
• Calcio.
3. Segundo mensajero activa proteína inactiva.
4. Proteína activa  Tercer mensajero
• Tercer mensajero puede ser fosfatasa o kinasa
5. Fosfatasa/kinasa activa fosfoproteínas
• En algunos casos remueve fosfatos de canales iónicos y enzimas reguladoras,
activándose.
• En otros las fosfoproteínas se inactivan con las fosfatasas y se activan con las
kinasas.
 CANALES IÓNICOS LIGANDO

• Subunidades
pentaméricas o
tetraméricas
alrededor de un
canal iónico.

• Cambio
conformacional que
abre/cierra el canal
mediante su arco.
CANALES IÓNICOS LIGANDO:
MODULACIÓN ALOSTÉRICA
 CANALES IÓNICOS VOLTAJE-
DEPENDIENTES

• Regulados por la carga iónica o potencial de

voltaje a través de la membrana.
• Cadenas largas de aminoácidos formando un
poro alfa.
• 4 subunidades conectadas + proteínas
reguladoras.
• Cada subunidad con 6 segmentos
transmembrana.
• Segmento 4 es el sensor de voltaje.
 CANALES DE SODIO SENSIBLES A
VOLTAJE (VSSC)

• Poseen proteínas reguladores (beta) que se encuentran en

la región transmembrana.
• En algunos casos pueden actuar como tercero, cuarto o
posterior mensajero activados por la neurotransmisión.
 CANALES DE CALCIO SENSIBLES A
VOLTAJE (VSCC)

• Loop entre 2 y 3 porción: “Trampa”

• Proteínas reguladoras:
• Gamma, beta y alfa-2 delta (targets)
• Subtipos L, N, P/Q, R y T
ACCIÓN AGONISTA Y AGONISTA
PARCIAL
 SEÑALIZACIÓN LIGADA A HORMONAS

• Complejo hormona-
receptor.

• Este complejo puede

entrar en el núcleo
celular para
interactuar con los
elementos de
respuesta hormonal
(HRE) y allí gatillar la
activación de genes
específicos.
 SEÑALIZACIÓN LIGADA A
NEUROTROFINAS

• Las neurotrofinas activan una

importante vía de transducción
de señales.

• Esto activa una cascada de

enzimas kinasas cambiando
finalmente la expresión génica.
 EXPOSICIÓN CRÓNICA: MECANISMOS
DE ADAPTACIÓN

• Los estados más conocidos son los

de desensibilización e inactivación.

• En ellos el receptor esencialmente

deja de responder al agonista,
incluso en su presencia.

• Lo más importante es el tiempo de

exposición al agonista.
TERCEROS MENSAJEROS Y ACTIVACIÓN
GENÉTICA
5. GENES DE ACTIVACIÓN TEMPRANA Y TARDIA
 ACTIVACIÓN GENÉTICA TEMPRANA

• En las transducciones desencadenadas por NT se muestran actuando

sobre el sistema CREB (cAMP response element-binding).

• Proteína que actúa

como factor de
transcripción del
núcleo capaz de
activar la expresión
génica.
ACTIVACIÓN GENÉTICA TEMPRANA
 ACTIVACIÓN GENÉTICA TARDÍA

Las cuatro vías actuarían a largo plazo sobre:

• Sinaptogénesis, neurogénesis y apoptosis.

• Neurodegeneración y atrofia.
• Aprendizaje y memoria.
• Respuesta antidepresiva, psicoterapéutica y endocrina.
• Aumento o disminución del procesamiento de los circuitos (estrés).
• Enfermedades mentales  Dolor crónico, trastorno de pánico
 ACTIVACIÓN GENÉTICA TARDÍA

• Gen de acción temprana cFos está

siendo activado para producir
proteína FOS.
• Gen de acción temprana cJun está
siendo activado para producir
proteína JUN.
• Quintos mensajeros
• Combinación de ambos: Sexto
mensajero.
• Activación de un gen tardío y
respuesta biológica esperable.
6. EPIGENÉTICA
 EPIGENÉTICA: CONCEPTOS

• Cambios a nivel cromosomal que no alteran la secuencia base de nucleótidos,

pero que afecta la expresión de genes, y por ende podría contribuir al desarrollo
de enfermedades.

• La epigenética se relaciona con cambios ambientales, neurotransmisores y

fármacos.

• Estos factores regularizarían la selección de genes que se activan o que

simplemente no llegan a expresarse.
 EPIGENÉTICA: MECANISMOS
MOLECULARES

• Las compuertas moleculares se

abren mediante acetilación o
desmetilación de histonas,
permitiendo el acceso de los
factores de transcripción acceso al
gen.

• Se cierran mediante desacetilación

o metilación que aporta el donante
de metilo SAMe, derivado de L-
metilfolato.
 INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

• La disfunción relacionada con la neurotransmisión del ácido γ-aminobutírico (GABA) -ergic en la

fisiopatología de la psicosis mayor ha quedado bien establecida por el trabajo de múltiples grupos
a lo largo de varias décadas, incluida la regulación a la baja ampliamente replicada de GAD1.

• Varios genes dentro de esta red reguladora de GAD1 muestran cambios de expresión
específicos del diagnóstico y del sector dentro de los circuitos del hipocampo, que influyen en la
expresión anormal de GAD1 en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

OBJETIVO  Investigar la hipótesis de que la metilación aberrante del ADN

contribuye a la expresión anormal específica del circuito y del diagnóstico de
los genes de la red reguladora de GAD1 en la enfermedad psicótica.
 RESULTADOS

• Se obtuvieron muestras de tejido del hipocampo humano post mortem de 8 pacientes con
esquizofrenia, 8 pacientes con trastorno bipolar y 8 controles sanos.

Se identificaron un total de 146 posiciones metiladas

diferencialmente con una tasa de detección falsa inferior a
0,05 en los 6 grupos (2 ubicaciones de circuito en cada una
de 3 categorías de diagnóstico), y se identificaron 54
regiones metiladas diferencialmente con P <.01 en
comparaciones de un solo grupo.

Los cambios de metilación fueron principalmente

MSX1, CCND2 y DAXX en loci específicos dentro
del hipocampo de pacientes con esquizofrenia y
trastorno bipolar.
 CONCLUSIONES

• Este trabajo demuestra los cambios de metilación del ADN específicos del
diagnóstico y del circuito en un subconjunto de genes de la red reguladora
de GAD1 en el hipocampo humano en la esquizofrenia y el trastorno
bipolar.
• Estos genes participan en la regulación de la cromatina y el control del
ciclo celular, lo que respalda el concepto de que la disfunción GABAérgica
establecida en estos trastornos está relacionada con la alteración de la
fisiología interneuronal GABAérgica en ubicaciones de circuitos
específicos dentro del hipocampo humano.