Professional Documents
Culture Documents
Central Peripheral
Afferent Efferent
Somatic Autonomic
Para-Sympathetic Sympathetic
ENS
CNS → Skull and Spinal cord
afferent
CNS PNS
efferent
Parasympathetic:
cranio-s
Cholinergic
acral
Sympathetic:
thoraco-lu
Sympathetic ANS
Fight or flight
Parasympathetic ANS
•
•
Acetylcholine Synthesis
Acetate Choline
Coenzyme A Choline
Acetylase
O
CH3C-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholine Catabolism
CH3C-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
Acetylcholine
Cholinesterase
Acetate Choline
Muscarinic:
M1 CNS, sympathetic (exceptions), presynaptic
M2 Smooth muscle, heart, presynaptic
M3 Exocrine glands, blood vessels
Nicotinic:
NM skeletal muscle
NN ganglia (post-), presynaptic
α
β
δ
α
γ
Ion Channel
Na+
δ
γ
α α
β
Na+
Muscarinic receptor
Agonist
Outside
Inside
G
protein
Muscarinic receptor
G- proteins
K+ channels
Muscarinic receptor stimulation
Gi
-
-
Signal transduction cascade
involving Adenylic cyclase
-
Protein Kinase A
-
Muscarinic receptor stimulation
Gq
•
•
•
•
•
•
Cholinesterase
O
+
CH3 C - O - CH2 - CH2 - N(CH3)3
Esteratic Anionic
O +
CH3C-O- + HO-CH2-CH2-N(CH3)3
INTERACCIONES ENTRE LA ACETILCOLINA Y SU
RECEPTOR
4
1
2
5
Acetilcolina
N S, As, Se Actividad
4 1
5
3
acetilcolina
3 4
2 5
(+)-(S)-Acetil-β-metil colina (metacolina) V.S.
(+)-2S,3R, 5S-muscarina
−
O
CO
Glu
5.
9
4.
4
Corazón: F. cardíaca y fuerza de la
contractilidad.
Vasos: vasodilatación periférica y
caída de la tensión.
M. liso: contracción del iris y el
músculo ciliar, broncoconst., aumento
del tono del T.G.I.
Glándulas: Secreción
S (hiperact. Bronq.)
Carbacol (glaucoma)
Pilocarpina (oftalmología)
Pylocarpus jaborandi
•
INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
(Agonistas Colinérgicos Indirectos)
toxicidad
R
1- = aliphatic X = e- withdrawing
2
Organophosphates
Strong Covalent Bond,
Inactivates Enzyme
R X=O
1 R,R’ = alquil,
R P X aril
Aging
Z = un of complex
grupo
2 saliente
Esteratic Anionic
INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR DE ANTAGONISTAS
MUSCARINICOS
USOS: relajan músculo liso, reducen la motilidad del T.G.I., dilatan la pupila,
enfermedad de Parkinson (broncodilatadores, antiasmáticos y antiespasmódicos,
Antagonistas M3: Recientemente (incontinencia urinaria).
Hiperacidez gástrica, ulcera duodenal (Pirenzepina – selectivos M1).
ANTAGONISTAS MIXTOS MUSCARINICO (M1, M2, M3)
Ac. trópico
alucinógenos escop
ina
*
S
tropano
Homatropina
Tropocaína
(anest. local)
Racemización, ác. Butilbromuro de escopolamina +
mandélico metamizol: buscapina compositum®
ANALOGOS DE ATROPINA Y ESCOPOLAMINA
BRONCODILATADORES
Br-
XVII- extractos de estramonio o belladona
(antiasmáticos).
Efectos indeseables: taquicardia, visión borrosa.
Bromuro de tiotropio
Antimuscarínicos M2
Amonio cuaternario o
A Ëster (la mayoría),un amina terciaria
éter o un hidrocarburo protonada
B C cadena N
Sustituyentes > Me
Grupo OH o CONH2,
capaces de formar
enlaces de H
D
Esteres de aminoalquilo, aminopropanoles y aminoamidas
Br-
Piridinol
(antipark.)
Difenhidramina
(antiparkinsoniano) Prociclidina (antipark.)
Antimuscarínicos M3
Br-
−
O .
.
.
CO
Glu
AGONISTAS NICOTINICOS: miastenia grave (enfermedad autoinmune)
Actividad
Esteres > Ac acético Similar o más potentes
x que la AcCo
Agonistas cíclicos
I- -
I-
I
Nm Bloqueantes neuromusculares
Competitivos
estabilizantes, o no
despolarizantes
Chondrodendron
tomentosum
1.4 nm
R = H Vecuronio*
1.1 nm
R = CH3 Pancuronio
(+)-tubocurarina (relaj. musc.
abd.-<[anestes. generales])
+
Distancia entre dos
+ subsitios de un
mismo receptor • 1.4
nm., entre dos
recptores 9-10 nm Suxeto
1.35
ANTAGONISTAS NICOTINICOS
Bloqueantes neuromusculares (Nm)
Despolarizantes
1.35 nm 1.35 nm
Decametonio Suxametonio-efectos 2°
Dominio TM3-Ac.aspártico
Asp-133 (efecto antagonista)
TRANSMISION ADRENERGICA
Antidepresivos tric.
(bloqueo recaptación)
Clorgilina (antidep.inhb.
MAO)
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
PRESINÁPTICOS
Biosíntesis de Catecolaminas
FALSO NEURT.
α-metil tirosina1 α-metil dopa (antihip.)2
Tirosina Descarboxilasa
hidroxilasa de A. Arom.
1:feocromocitoma
2:hipertensión esencial
Inhibidores del almacenamiento de Noradrenalina
Vaciamiento NA y DA
(inhib. del transp.)
Inhibidores de la liberación de Noradrenalina
Bloqueadores neuronales
Ariletanolaminas
E.A: Anorexia
Tratamiento de la obesidad
prolintano fenmetrazina
propilhexedrina
metilfenidato
Acción Adrenérgica mixta:
Respuesta
Organo o tejido efector
α1 β1 β2 β3
Sistema vascular Constricciòn --- Dilatación
Utero Constricción Relajación Relajación
Intestino Constricción Descenso motilidad. Desc. motil.
Bronquios Constricción --- Relajación
Frecuencia y fuerza ---- Aumento ---
de contracciòn card.
Tejido adiposo ---- ---- ----- Lipólisis
Hígado ---- ---- Glucogenólisis
α1: agonistas; vasoconstrictora. Antagonistas; antihipertensivos
α2: agonistas centrales; hipotensores
β1: antagonistas; antianginosos cardioselectivos
β2: agonistas; broncodilatadores y vasodilatadores
β3: agonistas; antiobesidad.
Ariletanolaminas
β β
Dicloroisoproterenol (1S,4R)-labetalol; bloqueador α1
(1R,4R)-labetalol: bloqueador β
ARILOXIPROPANOLAMINAS
Agonistas puros:
IV
ARILOXIPROPANOLAMINAS:
Sustituyentes poco
tolerables
Nadolol bunolol
Alprenalol oxprenolol
propanolol
β
ARILOXIPROPANOLAMINAS
Análogos heterocíclicos: con igual o superior
actividad.
ARILOXIPROPANOLAMINAS CON SELECTIVIDAD β1 (1970)
Conformación
transoide
Conformación
cisoide no
selectiva
Receptores específicos: centrales y periféricos
• Ganglios y terminaciones nerviosas simpáticas
• Lecho vascular mesentérico, renal y túbulos renales
Antiparkinsonianos
Fármacos Antisicóticos
Antiheméticos
Antihipertensores
Ác. 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) Antagonista
Homovanílico [HVA, ác. (4-OH-3-metoxi)fenil-2-hidroxiacético] dopaminérgico
D2
D1(D1 y D5) y D2 (D2-D4)
Antisicóticos Fácilmente oxidable y
Antieméticos no es selectiva para un
Antihipertensores determinado subtipo de receptores
dopamina
.CH3SO3H
Apomorfina: agonista D1 y D2
seguro y rápido emético (subcutánea) Mesilato de fenoldopam; agonista D1
hipertensión grave
Mal de Parkinson: Degeneración del núcleo estriado
• Precursores de dopamina
• Inhibidores enzimáticos
INHIBIDORES
Benserazida DESCARBOXILASAS Carbidopa
L-dopa Dopamina
[DOPA] < 75%
LATENTIZACIÓN DE LA DOPAMINA
COMT
•
6 5
4
7 3
8 2
9 1
fenotiazinas
Prometazina
X=H
X = Cl: clorprotixeno
tioridazina
flufenazina X = CF3: flupentixol
BUTIROFENONAS
potenciación
Haloperidol
Butirofenonas
Difenilbutilpiperidinas: Tratamiento esquizofrenia
ORTOPRAMIDAS
antisicóticos
pirrolidina
Bloq. D2 parcial,
agonista 5-HT4 Bloq. 5HT3 antiem.
• •
Polo lipófilo Cadena intermedia Polo hidrófilo
R1
CO O (CH2)n N
R2
R1
NH CO (CH2)n N
R2
a) Nucleo Aromático o Polo Lipófilo
b) Cadena intermedia de 6 a 9:
c) Polo Hidrófilo o Amina:
• La forma no ionizada del AL (B) atraviesa
la membrana axonal
• Cambio de forma (BH+ B + H+), por
acción del pH más bajo
• Union a un Receptor de los canales Na+
•Inhibición fásica: disminución progresiva de
corriente de Sodio.
Disminución de la conductancia
Entrada de Na+ de sodio
Salida de K+ Disminución de la velocidad de
despolarización
Ausencia de potencial de dintel
Cierre de los canales de sodio
Ausencia de potencial de acción
Salida de Na+
Entrada de K+ Bloqueo nervioso
La secuencia del bloqueo es: