La comprensión de Mecanobiología: terapeutas físicos como una fuerza en Mecanoterapia y

Rehabilitación musculoesquelética Regenerativa

Mecanoterapia

Los tejidos musculoesqueléticos son críticos para soportar carga, pero también generan, absorben
y transmiten fuerza, permitiendo así el movimiento funcional. Dado su papel mecánico, se sigue
teleológicamente que los tejidos musculoesqueléticos son capaces de responder y adaptarse a su
entorno mecánico. Las fuerzas mecánicas dirigen las actividades celulares que influyen en los
procesos a nivel tisular de crecimiento, modelado, remodelación y reparación, con los resultados
finales siendo alterada la masa, la estructura y la calidad del tejido (Figura 1) Casi todas las
intervenciones fisioterapéuticas en la rehabilitación musculoesquelética introducen fuerzas
mecánicas , independientemente de si las fuerzas se generan extrínsecamente a través de la
intervención del terapeuta (por ejemplo, durante la movilización conjunta o tisular oa través de la
introducción de modalidades terapéuticas externas) o intrínsecamente dentro del propio individuo
a través de la prescripción de terapia de ejercicios. Como una revisión exhaustiva de las numerosas
formas de mecanoterapias utilizadas por los fisioterapeutas está fuera del alcance del presente
artículo de perspectiva, los lectores se refieren a las siguientes revisiones que detallan varias
formas de intervenciones mecánicas, incluyendo: movilizaciones articulares, estiramiento de 5
músculos o tendones, 6 ejercicios de resistencia, 7 plataformas de vibración, 8 ultrasonido
intervencionista, 9 y masaje.

Las fuerzas mecánicas dirigen las actividades celulares para inducir la adaptación del tejido. Las fuerzas
mecánicas generadas extrínsecamente e intrínsecamente cargan los tejidos músculo-esqueléticos, siendo las
características de las fuerzas de tejido resultantes dependientes de la capacidad del tejido para resistir esas
fuerzas. Las fuerzas tisulares se transmiten al entorno micromecánico de las células residentes, con
propiedades mecánicas celulares que influyen en las características de las fuerzas celulares. Las células
pueden modificar su entorno micromecánico a través de reordenamiento citoesquelético, que se alimenta
de nuevo para alterar la sensibilidad celular a las fuerzas entrantes. Cuando las fuerzas celulares son
suficientes, la célula inicia una respuesta molecular, que en última instancia altera la síntesis o degradación
de la matriz extracelular. Este último altera las propiedades mecánicas del tejido, que se alimenta de nuevo
para influir en las fuerzas tisulares
Mecanotransducción

Mecanotransducción a nivel celular:

La mecanotransducción requiere una señal mecánica para ser transmitida al microambiente de una
célula y para que la célula posea maquinaria para detectar la señal. Las células pueden ser
expuestas a una variedad de estímulos micromecánicos, con la naturaleza precisa del estímulo
dependiendo de las propiedades mecánicas de las células mismas y la interacción entre la señal
mecánica entrante y la matriz extracelular (ECM) (Figura 1). Estímulos comunes incluyen tensión,
compresión y cizallamiento; sin embargo, las células también pueden ser expuestas a otros
estímulos mecánicos, tales como presión hidrostática, vibración y cizalladura del fluido (Fig. 2).

El tejido en el que reside una célula y la localización de la célula dentro de ese tejido influyen en las
fuerzas a las que está expuesta la célula; sin embargo, la naturaleza exacta de las fuerzas puede no
ser siempre evidente. Por ejemplo, se puede suponer que las células mechanosensibles en el
hueso están expuestas predominantemente a la compresión, mientras que aquellas en el tendón
están expuestas a la tensión debido a la función de los tejidos en los que residen. Sin embargo, los
huesos largos (por ejemplo, la tibia y el fémur) son curvados y se doblan cuando se cargan
axialmente para generar fuerzas de compresión dentro del tejido del lado hacia el cual el hueso se
inclina y tensiones de tracción dentro del lado contralateral. ya sea de compresión o de tracción
(aunque el cizallamiento fluido parece ser la señal más probable involucrada en la
mecanotransducción esquelética.) 16 De manera similar, aunque los tendones están expuestos a
grandes fuerzas de tracción en su función de transmitir fuerzas musculares, la carga de tracción del
colágeno puede causar que los espacios de ocupación de células se estrechen, lo que resulta en la
generación de fuerzas de compresión, mientras que el alargamiento diferencial de las fibras de
colágeno adyacentes puede generar fuerzas microscópicas de cizallamiento.17 También, las células
situadas en el tendón cerca de prominencias óseas (por ejemplo, dentro del tendón supraspinoso a
medida que pasa a través del espacio subacromial o el tendón de Aquiles cerca de su inserción
calcánea) se puede exponer principalmente a la compresión, en lugar de diez sile, forces.17

Mediante la comprensión de las fuerzas a las que las células están expuestas y responden, puede
ser posible desarrollar nuevos medios para introducir esas fuerzas para inducir una respuesta
celular deseada y la consiguiente adaptación de tejido. En particular, puede ser posible alentar el
compromiso de las células endógenas adultas y progenitoras de un linaje particular para aumentar
el potencial regenerativo. Existe una relación recíproca entre las células y el tejido durante el
desarrollo en el que el tipo de tejido influye en las fuerzas a las que las células están expuestas,
mientras que las fuerzas determinan la diferenciación celular y posteriormente qué tipo de tejido
se produce.18 Al introducir fuerzas específicas en momentos específicos, alentarse a
comprometerse con un linaje específico y producir un determinado tipo de tejido19.

Aunque la naturaleza y el momento de las fuerzas aplicadas son críticos para las respuestas
celulares, las propiedades bioquímicas y físicas de la matriz a la que están unidas las células son
igualmente importantes. Recientes trabajos han demostrado que la alteración de la rigidez de la
ECM dirige la diferenciación de las células madre, donde el aumento de la rigidez dirige la
diferenciación a los tejidos más competentes mecánicamente, incluyendo el cartílago y el hueso,
pero lejos del compromiso con los tejidos adiposo y neuronal. área en la que las células madre
pueden adherirse a la matriz regula el destino del linaje. Las células madre unidas a pequeñas islas
de fibronectina asumieron una forma redondeada, mientras que las células unidas a islas más
grandes tenían una morfología alargada con un aumento de la actividad de la familia de genes A
(RhoA) y la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) en un compromiso osteogénico mejorado.20
Como la señalización RhoA / ROCK aumenta la formación de fibras de tensión de actina, la
separación del sustrato al que se unen las células informa la estructura física de las células y, por lo
tanto, su potencial de diferenciación. Este conocimiento es crítico al diseñar sustratos de ingeniería
para la regeneración de tejidos, que no sólo deben incorporar moléculas anabólicas bioactivas,
sino también tener en cuenta las propiedades espaciales y físicas de la matriz a la que están
unidas. El trabajo continúa hacia la generación de entornos extracelulares sintéticos capaces de
dirigir las células madre para regenerar tejidos específicos.21 La introducción de estímulos físicos
apropiados a estos componentes de ingeniería puede mejorar su capacidad regenerativa.

En términos de maquinaria de detección de fuerza celular, la mayor atención se ha centrado en el

eje de señalización ECM-integrina-citoesqueleto. Las células del sistema musculoesquelético
poseen receptores transmembrana denominados integrinas, algunas de las cuales se conectan
extracelularmente a las proteínas ECM e intracelularmente al citoesqueleto, que consiste en
filamentos de actina, miosina no muscular y proteínas asociadas (Fig. 3) .22 El citoesqueleto es
pretensado y tiene una arquitectura de tensegridad, un diseño que consigue la cohesión
estructural creando un equilibrio dinámico entre las fuerzas contrarias de compresión y tensión
sobre los puntales individuales dentro de la célula.23 El entorno mecánico equilibrado dentro de
una célula significa que cualquier cambio de fuerza dentro de la ECM a la que una célula se asocia
a la interrupción de la homeostasis mecánica celular. Los cambios conformacionales resultantes
dentro del citoesqueleto alteran directamente la estructura de la cromatina y por lo tanto modulan
la actividad transcripcional del gen a través de conexiones directas entre los elementos del
citoesqueleto y el propio ADN24 o activando señales moleculares intermedias mediante
interacciones entre integrinas y moléculas de señalización intracelular (p. FAK] y Src tirosina
quinasa) .25 Además, como las células se unen entre sí a través de complejos de adhesión que
contienen cadherina, la alteración de la homeostasis mecánica celular de una célula puede ser
transferida mecánicamente a células vecinas.26
La transducción de señales mecánicas en
respuestas bioquímicas requiere una
maquinaria única. Las fuerzas se transmiten en
la interfase de matriz / membrana celular donde
se forman los complejos especializados llamados
adherencias focales. Las integrinas abarcan la
membrana plasmática, uniendo la matriz
extracelular con el citoesqueleto de actina
interno. Las proteínas ligadoras, como la
vinculina y la talina, refuerzan la integridad
estructural del complejo de adhesión, y los
efectores de señalización asociados, incluyendo
la kinasa de adhesión focal (FAK) y Src, activan
vías de señalización bioquímicas en respuesta a
la fuerza.

Aunque es posible que el eje de integrina-citoesqueleto de la ECM actúe principalmente para

alterar la mecanosensibilidad de una célula cambiando la rigidez interna de la célula y la cantidad
que arrastra sobre la ECM circundante 27, también es posible que la conversión real de un
estímulo mecánico en una respuesta molecular (es decir, la mecanotransducción) está mediada
principalmente por cambios conformacionales en las proteínas transmembrana mechanosensitive.
Estas proteínas incluyen los canales iónicos activados por estiramiento, la membrana celular que
abarca los receptores acoplados a la proteína G y los receptores del factor de crecimiento, por
nombrar algunos (Fig. 4A) .28 Cualquier cambio en la transmisión de la fuerza intracelular normal
mediante cambios en la estructura intracelular o ECM y organización puede conducir a fuerzas
alteradas que actúan sobre estas proteínas, dando lugar a un cambio en su afinidad a los
compañeros de unión oa la conductividad iónica y al inicio de las vías de señalización molecular
aguas abajo.

Mecanotransducción a Nivel Molecular

Una vez que una célula ha detectado un estímulo mecánico local, la señal necesita ser convertida
en una respuesta bioquímica. Este proceso se conoce comúnmente como acoplamiento
bioquímico. Como existen múltiples mecanismos potenciales mecanosensibles, también hay
múltiples vías de señalización que una célula puede usar para crear una respuesta bioquímica.
Aunque una descripción detallada de todas las vías bioquímicas en constante evolución subyacente
a la mecanotransducción dentro del sistema musculoesquelético está más allá del alcance del
presente artículo, varias vías comunes se detallan en la Figura 4.

Para destacar algunas vías ejemplo, la transmisión mediada por integrina de la tensión de
membrana induce la activación de varias quinasas, incluyendo la cinasa de adhesión focal (FAK) y
Fyn en las adherencias focales (puntos de contacto donde la célula se adhiere a la matriz), como se
indica en la Figura 4 . Estas señales activan Akt, resultando en la activación descendente de la
catenina y RhoA, lo que resulta en la represión de los genes adipogénicos. Por lo tanto, las señales
que emanan de las adherencias focales divergen en 2 vías, dando lugar a la translocación nuclear
de catenina, que altera el control transcripcional, 29 y la activación de RhoA, lo que aumenta la
rigidez celular.25 Aquí, la transmisión mecánica a través de integrinas da lugar a la formación
reducida de grasa mesenquimal precursores de células madre (MSC). Otro ejemplo es la capacidad
de la fuerza para regular la entrada intracelular de calcio (Fig. 4). La inhibición farmacológica de los
canales de calcio mechanosensibles da como resultado una reducción de las respuestas anabólicas
en el hueso30. Trabajos recientes también han implicado una subunidad auxiliar del canal de calcio
sensible al voltaje, que está parcialmente anclada en la membrana celular, capaz de unirse a la
ECM en la activación mecánica de los osteocitos .31 Además, estos canales son importantes en el
cartílago, donde la inhibición reduce la osteoartritis inducida por carga en ratones.32

Para un análisis más profundo de las numerosas vías moleculares que responden a señales
mecánicas, dirigimos a los lectores a revisiones recientes.17,28,33 Es importante señalar que
algunas vías son complementarias, mientras que otras son redundantes, lo que lo convierte en un
reto para descifrar la contribución precisa y el momento de activación de las vías individuales.
Además, es probable que haya muchas otras vías, intermediarios moleculares e interacciones de
vías que aún no se han identificado. Una vez que el estímulo mecánico se transduce en una señal
bioquímica, se transmite al núcleo, donde induce la expresión de genes mechanosensibles, o se
propaga intercelularmente a las células efectoras. Este último es facilitado por pequeños canales,
llamados conexinas, posicionados en la membrana celular, que permiten que los péptidos
pequeños sean pasados a las células vecinas o al espacio extracelular.28

Descifrar las vías bioquímicas y los actores involucrados en la mecanotransducción se extiende más
allá de la curiosidad científica. Se considera que la mecanotransducción alterada o reducida
contribuye a una serie de trastornos musculoesqueléticos, que van desde la osteoporosis y la
osteoartritis hasta las distrofias musculares y la sarcopenia.34 Identificar moléculas involucradas
en la mecanotransducción pueden revelar nuevos objetivos de intervención terapéutica que no
sólo ayudan en el manejo de la mecotransducción pero también ayuda en la estimulación de la
regeneración del tejido osteomuscular. La manipulación de un objetivo para inducir una señal
bioquímica puede inducir independientemente una respuesta celular o tener efectos aditivos
cuando se combina con una mecanoterapia. Más interesantemente, el uso de agentes
farmacológicos para "dirigir" vías moleculares específicas implicadas en respuestas
mecanosensibles puede resultar en una mayor respuesta cuando se superpone con una
mecanoterapia apropiada, dando como resultado un estímulo anabólico globalmente mejorado
que con la intervención farmacológica o la mecanoterapia sola.
Una variedad de receptores extracelulares activan una red superpuesta de vías mecanosensibles.
(A) Las células musculoesqueléticas pueden detectar señales mecánicas entrantes utilizando un
grupo diverso de proteínas transmembrana y mecensensibles (mechanosensores), incluyendo
canales de iones activados por estiramiento, receptores acoplados a proteínas G, receptores de
factor de crecimiento e integrinas. La estimulación mecánica de estas proteínas puede conducir a
cambios en su afinidad a los compañeros de unión oa la conductividad iónica. (B) La estimulación
mecánica de los mecanosensores y la alteración de su capacidad de unión o conductividad iónica
convierte la señal mecánica en una señal bioquímica (acoplamiento bioquímico) desencadenando
cascadas de señalización intracelular. Muchas de las vías se superponen compartiendo moléculas
de señalización. La convergencia de las vías conduce a la activación de factores de transcripción
seleccionados, incluyendo el factor nuclear de células T activadas (NFAT), el factor nuclear (NF-), la
proteína activadora 1 (AP1), GATA4 (un miembro de la familia del factor de transcripción
caracterizada por la capacidad de unirse a la secuencia de ADN "GATA"), y el transductor de señal y
activador de factores de transcripción (STATs). Los factores de transcripción se trasladan al núcleo y
modulan la expresión de un panel de genes mechanosensibles, incluyendo la respuesta de
crecimiento temprano 1 (Egr1), lex1, Fos, Jun y ciclooxigenasa-2 (Cox2). En última instancia, la
suma neta de la reprogramación de la expresión génica determina la respuesta funcional de la
célula a un estímulo mecánico. Akt / PKB proteína quinasa B; Quinasa dependiente de
CaMKcalcium / calmodulin; DAGdiacil - glicerol; ERK quinasa regulada por señal extracelular;
FAKfocal adhesión quinasa; IP3inositol trifosfato; JNKsc - Jun quinasas N - terminales; Proteína
quinasa activada por MEKmitógeno; Proteína quinasa activada con MEKKmitógeno; Quinasa de
cadena ligera de MLCKmiosina; Óxido nítrico; Óxido sintasa NOSnitric; Quinasa activada con
PAKp21; PI3Kfosf inositide 3-quinasa; PKC proteína quinasa C; PLCfosfolipasa C; Fibrosarcoma
quinasa acelerada rápidamente; Rastrán sarcoma pequeña GTPasa.