La aparición de bacterias patógenas resistentes a la mayoría, si no todos, los agentes

antimicrobianos actualmente disponibles se han convertido en un problema crítico en la medicina

moderna, particularmente debido al aumento concomitante en pacientes inmunodeprimidos. La
preocupación de que la humanidad vuelva a entrar en la era de los "preantibióticos" se ha vuelto muy
real, y el desarrollo de antiinfecciones alternativas, modalidades se ha convertido en una de las
principales prioridades de la medicina moderna y la biotecnología. Antes del descubrimiento y uso
generalizado de antibióticos, se sugirió que las infecciones bacterianas podrían prevenirse y / o
tratado por la administración de bacteriófagos. A pesar de que los primeros estudios clínicos con
bacteriófagos no fueron vigorosamente perseguido en los Estados Unidos y Europa Occidental, los
fagos continuaron siendo utilizados en la antigua Unión Soviética yEuropa del Este. Los resultados
de estos estudios fueron extensamente publicadosen idiomas distintos del inglés (principalmente
ruso, georgiano y revistas polacas) y, por lo tanto, no estaban disponibles para la comunidad
científica occidental.
En este minireview, se describirá brevemente la historia del descubrimiento de bacteriófagos y los
tempranos estudios clínicos con fagos, revisaremos la literatura reciente haciendo hincapié en la
investigación llevada a cabo en Polonia y la antigua Unión Soviética. También discutiremos las
razones por las cuales el uso clínico de bacteriófagos no pudo echar raíces en Occidente, y
compartiremos nuestros pensamientos sobre las perspectivas futuras para la investigación de terapia
de fagos.

DESCUBRIMIENTO DE BACTERIOFAGOS Y TEMPRANA INVESTIGACIÓN DE TERAPIA DE

FÁGOS

Descubrimiento de bacteriófagos. Los bacteriófagos o fagos son virus bacterianos que invaden las
células bacterianas y, en el caso de fagos líticos, alteran el metabolismo bacteriano y causan lisis a
la bacteria. La historia del descubrimiento de bacteriófagos ha sidoel tema de largos debates, incluida
una controversia sobre reclamaciones de prioridad, Ernest Hankin, un bacteriólogo británico, informó
en 1896 (21) sobre la presencia de actividad antibacteriana marcada (contra Vibrio cholerae) que
observó en las aguas de los ríos Ganges y Jumna en India, y sugirió que una sustancia no
identificada (que pasó a través de porcelana fina) filtros y era termolábil) fue responsable de este
fenómeno y para limitar la propagación de las epidemias de cólera.
Dos años después, el bacteriólogo ruso Gamaleya observó un fenómeno similar mientras trabaja
con Bacillus subtilis (48), y las observaciones de varios otros investigadores también creen que se
han relacionado con el fenómeno del bacteriófago (72) Sin embargo, ninguno de estos investigadores
exploró más a fondo sus hallazgos hasta Frederick Twort, un médico bacteriólogo entrenado de
Inglaterra, reintrodujo el tema casi 20 años después de la observación de Hankin al informar una
similar fenómeno y avanzar la hipótesis de que puede,se ha debido, entre otras posibilidades, a un
virus (70). Sin embargo, por varias razones, incluidas dificultades financieras (68, 70) -La hierba no
persiguió este hallazgo, y fue otros 2 años antes de que los bacteriófagos fueran "oficialmente"
descubiertos por Félix d'Herelle, un microbiólogo francocanadiense en el Instituto Pasteur en París.

El descubrimiento o redescubrimiento de los bacteriófagos por d'Herelle se asocia frecuentemente

con un brote de hemorragia grave disentería entre las tropas francesas estacionadas en Maisons-
Laffitte (en las afueras de París) en julio-agosto de 1915, aunque D'Herelle aparentemente observó
por primera vez el fenómeno bacteriófago en 1910, mientras estudiaba medios de microbiológicos
controlando una epizootia de langostas en México. Varios soldados fueron hospitalizados, y d'Herelle
fue asignado para conducir un investigación del brote. Durante estos estudios, él hizo filtrados sin
bacterias de las muestras fecales de los pacientes y mezclado e incubado con cepas de Shigella
aisladas de los pacientes. Una porción de las mezclas fue inoculada en animales experimentales
(como parte de los estudios de d'Herelle sobre una vacuna contra la disentería bacteriana), y una
parte fue extendido en medio de agar con el fin de observar el crecimiento de la bacterias. Fue en
estos cultivos de agar, D'Herelle observó la aparición de áreas pequeñas y claras, que inicialmente
llamó taches, luego taches vierges, y, más tarde, placas (68). Los hallazgos de D'Herelle fueron
presentados durante la reunión de septiembre de 1917 a la Academia de Ciencias, y fueron
publicados posteriormente (18) en los procedimientos de la reunión. A diferencia de Hankiny Twort,
d'Herelle tenía pocas dudas sobre la naturaleza del fenómeno, y propuso que fue causado por un
virus capaz de parasitar bacterias El nombre "bacteriófago" también fue propuesto por d'Herelle,
quien, según sus recuerdos (68), decidió este nombre junto con su esposa Marie el 18 de octubre
de 1916, el día anterior al cumpleaños de su hija más joven (d'Herelle aparentemente aisló primero
los bacteriófagos en el verano de 1916, aproximadamente 1 año después del brote de Maisons-
Laffitte). El nombre fue formado de "Bacterias" y "fagotina" (comer o devorar, en griego), y era
significado para implicar que los fagos "comen" o "devoran" las bacterias. D'Herelle, quien se
consideraba el descubridor de bacteriófagos, se hizo consciente (12, 71) del descubrimiento anterior
de Twort, pero mantuvo que el fenómeno descrito por Twort fue distinto de su descubrimiento.
Mientras tanto, en contraste con Twort, d'Herelle persiguió activamente los estudios de bacteriófagos
y promovió fuertemente la idea de que los fagos eran virus vivos, y no "enzimas" como muchos de
sus colegas investigadores pensaban. La disputa de prioridad cesó eventualmente, y muchos
científicos aceptaron el descubrimiento independiente de bacteriófagos y simplemente se refirió a él
como el "fenómeno "Twort-d'Herelle" y, más tarde, el" fenómeno del bacteriófago”.
Los primeros estudios de la terapia de fagos. No mucho después de su descubrimiento, d'Herelle
usó fagos para tratar la disentería, en lo que probablemente era el primer intento de usar
bacteriófagos terapéuticamente. Los estudios se llevaron a cabo en el Hospital de Enfants-Malades
en París en 1919 (68) bajo la supervisión clínica del Profesor Victor-Henri Hutinel, jefe de pediatría
del hospital. La preparación del fago fue ingerida por d'Herelle, Hutinel, y varios internos del hospital
para confirmar su seguridad antes administrándolo al día siguiente a un niño de 12 años con severa
disentería. Los síntomas del paciente cesaron después de una sola administración del fago anti-
disentería de D'Herelle, y el niño estuvo completamente recuperado dentro de unos días. La eficacia
de la preparación del fago fue "confirmado" poco después, cuando tres pacientes con disentería
bacteriana y tratados con una dosis de la preparación comenzaron a recuperarse dentro de las 24h
de tratamiento. Sin embargo, los resultados de estos estudios no fueron inmediatamente publicado
y, por lo tanto, la primera aplicación notificada de fagos para tratar enfermedades infecciosas de los
seres humanos llegaron en 1921 por Richard Bruynoghe y Joseph Maisin (13), que utilizaron
bacteriófagos para tratar la enfermedad cutánea estafilocócica. Los bacteriófagos fueron inyectados
en y alrededor de lesiones quirúrgicamente abiertas, los autores informaron la regresión de las
infecciones dentro de 24 a 48 h. Varios estudios igualmente prometedores fueron seguidos (44, 49,
66), y alentados por estos primeros resultados, d'Herelle y otros continuaron estudios del uso
terapéutico de fagos (por ejemplo, d'Herelle usó varias preparaciones de fagos para tratar a miles de
personas que tenían cólera y / o peste bubónica en la India [68]). Además, varias compañías
comenzaron a comercialización y producción activa de fagos contra diversos patógenos bacterianos.

PRODUCCION COMERCIAL DE FRAGMENTOS

El laboratorio comercial de D'Herelle en París produjo al menos cinco preparaciones de

fagos contra diversas infecciones bacterianas. Las preparaciones se llamaron Bacte'-coli
fago, Bacte'-rinófago, Bacte'-intesti-fago, Bacte'-pyo-fago y Bacte'-staphy- fago, y fueron
comercializados por lo que más tarde se convirtió en el gran compañía francesa L'Ore'al
(68). Los fagos terapéuticos fueron también producidos en los Estados Unidos. En la
década de 1940, el Eli Lilly Company (Indianapolis, Ind.) Produjo siete productos de fagos
para uso humano, incluidas las preparaciones dirigidas contra estafilococos, estreptococos,
Escherichia coli y otras bacterias patógenos. Estas preparaciones consistían en lisadas con
fagos, bacteriológicamente cultivados en caldo estéril de las bacterias objetivo (por ejemplo,
Colo-lisado, Ento-lisado, Neiso-lisado, y Staphylis-lisado) o las mismas preparaciones en
una base de gelatina soluble en agua (por ejemplo, Colo-jel, Ento-jel y Staphylo-jel).
Estaban acostumbrados a tratar diversas infecciones, incluyendo abscesos, supuración de
heridas, vaginitis, infecciones agudas y crónicas de la parte superior del tracto respiratorio
e infecciones de mastoides. Sin embargo, la eficacia de las preparaciones de fagos fue
controvertido (20, 26), y con el advenimiento de antibióticos, la producción comercial de
terapias con fagos cesaron en la mayor parte del mundo occidental. Sin embargo, los fagos
continuaron utilizándose terapéuticamente, junto con o en lugar de antibióticos, en Europa
del Este y en la antigua Unión Soviética. Varias instituciones en estos países estaban
activamente involucrado en la investigación y producción de fagos terapéuticos, con
actividades centradas en el Instituto Eliava de bacteriófagos, Microbiología y Virología
(EIBMV) del georgiano Academia de Ciencias, Tbilisi, Georgia y el Instituto Hirszfeld de
Inmunología y Terapia Experimental (HIIET) de la Academia Polaca de Ciencias, Wroclaw,
Polonia.

EIBMV. El Instituto Eliava (http://www.geocities.com) / hotsprings / spa / 5386) fue fundada

en 1923 por Giorgi Eliava, un destacado bacteriólogo georgiano, junto con Felix d'Herelle.
D'Herelle pasó varios meses en Georgia colaborando con Eliava y otros colegas
georgianos, él tenía la intención de mudarse a Tbilisi permanentemente (una cabaña
construida para su uso aún se encuentra en los terrenos del Instituto). Sin embargo, en
1937, Eliava era arrestado por NKVD de Stalin (el predecesor de la KGB), pronunciándolo
"Enemigo del Pueblo" y ejecutándolo. Frustrado y Desilusionado, d'Herelle nunca regresó
a Georgia. Sin embargo, el Instituto sobrevivió y más tarde se convirtió en uno de las más
grandes instalaciones en el mundo dedicadas al desarrollo de terapias y preparaciones de
fagos. El Instituto, durante sus mejores tiempos, empleó aproximadamente 1,200
investigadores y personal de apoyo y produjeron preparaciones de fagos (a menudo varias
toneladas día) contra una docena de patógenos bacterianos, incluidos estafilococos,
Pseudomonas, Proteus y muchos patógenos entéricos. La mayoría de los estudios
soviéticos revisados en este artículo involucraron fagos desarrollados y producidos en el
EIBMV.
HIIET. El Instituto Hirszfeld (http://surfer.iitd.pan.wroc.pl /index1.htm) fue fundada en 1952,
y su personal ha estado activamente involucrado en la investigación de la terapia de fagos
desde 1957, cuando los fagos se utilizaron para tratar las infecciones por Shigella (B.
Weber- Dabrowska, comunicación personal). El laboratorio de bacteriófagos del Instituto
fue instrumental en el desarrollo y producción de fagos para el tratamiento de la septicemia,
la forunculosis, y las infecciones pulmonares y del tracto urinario y para la profilaxis o
tratamiento postoperatorio y postraumático de infecciones. En muchos casos, los fagos se
usaron contra bacterias multiresistentes que eran refractarias al tratamiento convencional
con antibióticos. Los estudios más detallados publicados en inglés sobre el uso de fagos en
entornos clínicos han llegado de este instituto (52-58)

ESTUDIOS PRECLINICOS EN ANIMALES

Una de las series más conocidas de estudios recientes sobre el uso de Los fagos en
medicina veterinaria provienen del laboratorio de William Smith y sus colegas (59-62) en el
Instituto de Investigación sobre enfermedades animales en Houghton, Cambridgeshire,
Gran Bretaña. En uno de sus primeros trabajos (59), los autores informó el uso exitoso de
fagos para tratar Infecciones por E. coli en ratones. Durante los estudios posteriores (60-
62), los autores encontraron que una dosis única de fago específico de E. coli reducido, en
muchos órdenes de magnitud, el número de objetivos bacterias en el tracto alimentario de
terneros, corderos y lechones infectados con una cepa de E. coli causante de diarrea. El
tratamiento también detuvo la pérdida de fluido asociada, y todos los animales tratados con
los fagos sobrevivieron a la infección bacteriana. Estos estudios fueron revisados por otros
autores (5, 8, 14) y fueron evaluados utilizando modelos matemáticos y análisis estadísticos
(31). También, el éxito de estos estudios reavivó el interés en la terapia de fagos en el oeste
y motivó a otros investigadores a investigar el efecto de los fagos en bacterias resistentes
a los antibióticos capaces de causar infecciones humanas Por ejemplo, Soothill et al. (63-
65) informó la utilidad de los fagos en la prevención y el tratamiento experimental en
enfermedad en ratones y conejillos de indias infectados con Pseudomonas aeruginosa y
Acinetobacter, y sugirieron que los fagos pueden ser eficaces para prevenir infecciones de
la piel por injertos utilizados para tratar pacientes con quemaduras. Sin embargo, no está
claro si cualquiera de estos estudios "preclínicos" se usó como base para ensayos clínicos
humanos posteriores. De hecho, aunque muchos ensayos humanos probablemente fueron
precedidos por al menos algunos preliminares probando con animales de laboratorio, solo
hay una muy limitada número de publicaciones en las que dicho enfoque puede ser
rastreado Un ejemplo son los estudios recientes (10, 11) que evalúan la eficacia de los
bacteriófagos para el tratamiento de infecciones causado por Klebsiella ozaenae, Klebsiella
rhinoscleromatis y Klebsiella pneumoniae. La preparación del fago se informó (10) ser (i)
eficaz en el tratamiento experimental infecciones de ratones y (ii) no tóxicas en ratones y
cobayos; es decir, no se observaron cambios macroscópicos e histológicos después
administración intravenosa (i.v.), intranasal e intraperitoneal, incluso después de una dosis
aproximadamente 3.500 veces mayor (estimado por peso corporal) que la dosis humana se
le dio a los ratones durante los estudios de toxicidad aguda. Además, los autores delinearon
la concentración de fago óptima y la ruta administración e informó de otros detalles
pertinentes que consideraron ser importante en el diseño de posteriores ensayos en
voluntarios humanos. Posteriormente (11) utilizaron los resultados de sus estudios
preclínicos para evaluar la seguridad y eficacia de los fagos en tratar a 109 pacientes con
infecciones por Klebsiella. Se informó que la preparación del fago fue efectiva (marcada
mejoras con aclaramiento bacteriológico asociado) tratando las infecciones de Klebsiella y
no tóxico para los pacientes.

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE BACTERIAS INFECCIONES EN HUMANOS

La literatura internacional contiene varios cientos de informes sobre la terapia de fagos en

humanos, con la mayoría de las recientes publicaciones procedentes de investigadores de
Europa del Este y la ex Unión Soviética y solo algunos informes (1, 30, 73) publicado en
otros países. En la literatura en idioma inglés, varias revisiones de la terapia del fago han
sido publicadas recientemente (3, 8, 14) Además, información completa sobre el
descubrimiento de bacteriófagos y la historia de la terapia con fagos ha sido publicado
recientemente por Yale University Press (68) e incluido en una página web
(http://www.evergreen.edu/user/t4/phagetherapy/phagethea.html).
Claramente, sería imposible resumir todas estas publicaciones en este minireview; por lo
tanto, hemos enfocado nuestra minirevista principalmente en documentos publicado en la
literatura no inglesa no ampliamente accesible a la comunidad científica internacional. En
general, hemos revisado más de cien publicaciones de terapia de fagos disponibles en la
literatura georgiana, rusa e inglesa, incluidos doctorados en filosofía, tesis y presentaciones
de la reunión de la antigua Unión Soviética. Sin embargo, tesis y presentaciones de
reuniones (todas hablando a favor de la terapia de fagos) no se discuten aquí, y nos hemos
centrado principalmente en informes publicados en revisión por revistas pares. Algunos de
los principales estudios de terapia de fagos en humanos de Polonia y la antigua Unión
Soviética se resumen en la Tabla 1.
 TABLA 1. Algunos de los principales estudios de terapia de fagos humanos realizados en
Polonia y la antigua Unión Soviética

Referencia Infeccion Agente etiológico Comentario

Babalova et al. (7) Disentería bacteriana Shigella Shigella fagos se utilizaron con
éxito para la profilaxis de
disentería bacteriana.
Bogovazova et al. (11) Infecciones de la piel K. ozaenae, K. Se informó que los fagos
y nasales mucosa rhinoscleromatis, and adaptados son efectivos en
K. pneumoniae tratar infecciones de Klebsiella
en todos los 109 pacientes.
Cislo et al. (17) Infecciones cutáneas Pseudomonas, Thirty-one patients having
supurativas Staphylococcus, chronically infected skin ulcers
Klebsiella, were treated orally and locally
Proteus, and E. coli with phages. The success rate
was 74%.
Ioseliani et al. (22) Pulmón e infecciones Staphylococcus, Los fagos se usaron con éxito
pleurales Streptococcus, E. coli, junto con antibióticos para
and Proteus tratar infecciones pulmonares
y pleurales en 45 pacientes.
Kochetkova et al. (25) Infecciones de Staphylococcus and Un total de 131 pacientes con
heridas Pseudomonas cáncer que han tenido una
postoperatorias en cirugía posquirúrgica
pacientes con cáncer infecciones de heridas
participaron en el estudio. De
estos, 65 pacientes recibieron
fagos y el resto recibió
antibióticos. El tratamiento
con fagos tuvo éxito en el 82%
de los casos, y antibiótico el
tratamiento fue exitoso en el
61% de los casos.
Kucharewicz-Krukowska Varias infecciones Staphylococcus, La inmunogenicidad de los
and Slopek (27) Klebsiella, E. coli, fagos terapéuticos se analizó
Pseudomonas, and en 57 pacientes. Los autores
Proteus concluyeron que la
inmunogenicidad de los fagos
no impedía terapia.
Kwarcinski et al. (29) Absceso subfrénico E. coli Absceso subfrénico recidivante
recidivante (después de la resección del
estómago) causado por una
cepa resistente a los
antibióticos de E. coli se trató
con éxito con fagos
Litvinova et al. (32) Disbacteriosis E. coli and Proteus Los fagos se usaron con éxito
intestinal junto con bifidobacterias para
tratar la disbacteriosis

Meladze et al. (33)
Miliutina and Vorotyntseva
(35)
Perepanova et al. (40)
Sakandelidze and Meipariani
(45)
Sakandelidze (46)
asociada a antibióticos en 500
bebés con bajo peso al nacer
Pulmón e infecciones Staphylococcus Los fagos se usaron para tratar
pleurales a 223 pacientes que tenían
infecciones pulmonares y
pleurales, y los resultados se
compararon con 117 casos
donde los antibióticos fueron
usados. Se observó una
recuperación total en el 82%
de los pacientes en el grupo
tratado con fagos, como frente
al 64% de los pacientes en el
antibiótico grupo tratado
Disentería bacteriana Shigella and La efectividad del tratamiento
y salmonelosis Salmonella de la salmonelosis usando
fagos y una combinación de
fagos y antibióticos fue
examinado. La combinación de
se informó que los fagos y los
antibióticos son efectivos en el
tratamiento de casos donde
los antibióticos solos fueron
ineficaces.
Inflamatorio Staphylococcus, E. Los fagos adaptados se usaron
urológico coli, and Proteus para tratar inflamación
enfermedades urogenital crónica en 46
pacientes. La eficacia del
tratamiento con fagos fue del
92% (mejoras clínicas
marcadas) y 84%
(bacteriológico despeje)
Peritonitis, Staphylococcus, Los fagos administrados por
osteomielitis, pulmón Streptococcus, and vía subcutánea o a través de
abscesos y Proteus drenajes quirúrgicos en 236
posquirúrgicos pacientes con antibióticos
infecciones de heridas infecciones resistentes
eliminaron las infecciones en
el 92% del paciente
Alergias infecciosas Staphylococcus, Un total de 1.380 pacientes
(rinitis, faringitis, Streptococcus, E. coli, con alergias infecciosas fueron
dermatitis y Proteus, enterococci, tratados con fagos (360
conjuntivitis) and P. aeruginosa pacientes), antibióticos (404
pacientes), o una combinación
de fagos y antibióticos (576
pacientes). Clínico se observó
mejoría en 86, 48 y 83% de los
casos, respectivamente.
Slopek et al. (52–58)
Stroj et al. (67)
Tolkacheva et al. (69)
Weber-Dabrowska et al. (74)
Zhukov-Verezhnikov et al.
(77)
Tracto Staphylococcus, Un total de 550 pacientes
gastrointestinal, piel Pseudomonas, E. coli, fueron tratados con fagos. La
infecciones de cabeza Klebsiella, and tasa de éxito general del
y cuello Salmonella tratamiento de fagos fue 92%
meningitis K. pneumoniae Los fagos administrados por
cerebroespinal vía oral se usaron con éxito
para tratar la meningitis en un
recién nacido (después terapia
antibiótica fallida)
Disentería bacteriana E. coli and Proteus Los fagos se usaron junto con
bifidobacterias para tratar la
disentería bacteriana en 59
inmunodeprimidos pacientes
con leucemia. La superioridad
de tratamiento con fago
bifidobacteria sobre
antibióticos Fue reportado.
Infecciones Staphylococcus and Los fagos administrados por
supurativas various gramnegative vía oral se usaron con éxito
bacteria tratar a 56 pacientes, y los
fagos fueron encontrados para
alcanzar la sangre y la orina de
los pacientes.
Supurativo quirúrgico Staphylococcus, La superioridad de los fagos
infecciones Streptococcus, E. coli, adaptados (fagos
and Proteus seleccionados contra cepas
bacterianas aisladas de
pacientes individuales) sobre
el fago comercial
preparaciones se informó en el
tratamiento de 60 pacientes
tener infecciones supurativas.

Papeles polacos. Los informes más detallados en inglés sobre la terapia de fagos en
humanos fueron de Slopek et al., quienes publicaron una serie de seis artículos (52-57)
sobre la efectividad de fagos contra infecciones causadas por varios patógenos
bacterianos, incluyendo mutantes multirresistentes. Su séptimo papel (58) resumió los
resultados de todos estos estudios, y es discutido en algún detalle aquí. Quinientos
cincuenta pacientes que tienen septicemia bacteriana y con una edad comprendida entre 1
semana y 86 años fueron tratados en un total de 10 departamentos clínicos y hospitales
ubicados en tres ciudades diferentes. El tratamiento antibiótico (no se proporcionó
información sobre los antibióticos específicos utilizados) se informó que fue ineficaz en 518
de los pacientes, lo que llevó a la decisión de usar la terapia de fagos. Los agentes
etiológicos en el estudios de Slopek et al. (52-58) fueron estafilococos, Pseudomonas,
Escherichia, Klebsiella y Salmonella, y el tratamiento fue iniciado después de aislar los
agentes etiológicos y seleccionar específicos, fagos altamente potentes de una colección
de más de 250 fagos líticos. Los fagos se administraron de la siguiente manera: (i) por vía
oral, tres veces al día antes de comer y después de neutralizar el estómago ácido por
administración oral de bicarbonato de sodio o bicarbonato en agua mineral unos minutos
antes de la administración del fago; (ii) localmente, aplicando apósitos húmedos que
contienen fagos directamente en heridas y / o cavidades pleurales y peritoneales; y (iii) por
aplicando unas gotas de suspensión de fago en el ojo, oreja media o mucosa nasal. Durante
el curso del tratamiento del fago, los agentes etiológicos fueron monitoreados
continuamente por fagos susceptibilidad, y si la resistencia a los fagos se desarrollaba, los
fagos eran reemplazados con diferentes bacteriófagos líticos contra los mutantes
bacterianos recién emergidos, resistentes a los fagos. La duración del tratamiento fue de 1
a 16 semanas, y en algunos casos los fagos fueron aplicados hasta 14 días después de
que se obtuvieron cultivos negativos.
Las tasas de éxito (marcadas para completar la recuperación en conjunto con cultivos
negativos) varió de 75 a 100% (92% en general) y fueron incluso más altos (94%) con los
518 pacientes para a quien la terapia con antibióticos fue ineficaz. Grupos de control sin el
tratamiento con fagos no se incluyeron en el estudio.

En otras publicaciones de Polonia (Tabla 1), los fagos fueron eficaces en el tratamiento de
la meningitis cerebroespinal en un recién nacido (67), infecciones de la piel causadas por
Pseudomonas, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus y E. coli (17), recurrente subfrénico y
abscesos subhepáticos (29), y varias enfermedades bacterianas (23). Además de ser
efectivo en el tratamiento de infecciones supurativas a largo plazo, terapia de fagos fue
encontrado, en un estudio reciente (75), para normalizar la necrosis tumoral los niveles del
factor alfa (TNF-a) en suero y la producción de TNF-α e interleucina-6 por cultivos de células
sanguíneas.
Papeles soviéticos. Uno de los más extensos, si no el más extenso estudio que evalúa la
utilidad de los fagos terapéuticos para la profilaxis enfermedades infecciosas se llevó a cabo
en Tbilisi, Georgia, durante 1963 y 1964 (7) e involucró fagos contra bacterias disentéricas.
Un total de 30.769 niños (de 6 meses a 7 años) fueron incluidos en el estudio. De estos, los
niños de un lado de las calles (17,044 niños) recibieron fagos Shigella por vía oral (una vez
cada 7 días), y los niños en el otro lado de la las calles (13,725) no recibieron fagos. Los
niños en ambos grupos fueron visitados una vez a la semana para administrar fagos y
controlar su estado general. Muestras fecales de todos los niños que tienen trastornos
gastrointestinales fueron evaluados para detectar la presencia de Shigella spp. Y otro tipo
de diarrea no especificada por bacterias. Según el diagnóstico clínico, la incidencia de
disentería fue 3.8 veces mayor en el grupo placebo que en el grupo tratado con fago (6.7 y
1.76 por 1,000 niños, respectivamente) durante el período de estudio de 109 días; basado
en los casos confirmada, la incidencia de disentería fue 2,6 veces mayor en el grupo
placebo comparado con el grupo tratado con fago (1.82 y 0.7, respectivamente) (Fig. 1). El
índice de efectividad del fago (enfermedad incidencia por 1,000 niños en el grupo placebo
dividido por el número correspondiente en el grupo tratado con fagos) fue mayor en niños
entre 6 meses y 1 año de edad y fue más bajo en niños de 5 a 7 años de edad. Un resultado
interesante del estudio fue que hubo una reducción general (2,3 veces) en enfermedades
diarreicas de origen desconocido entre los niños tratado con fagos en comparación con los
niños en el grupo placebo. Esto se pudo haber observado porque algunos de los casos de
disentería no fueron diagnosticados como tales (pero se evitaron con la preparación del
fago Shigella) o porque el fago preparado, aunque desarrollado específicamente contra las
especies de Shigella, también fue activo contra algunos patógenos gastrointestinales
adicionales.
FIGURA. 1. La incidencia de disentería clínica, disentería confirmada por cultivo, y enfermedad
diarreica de etiología indeterminada en fagoliteado y niños no tratados con fagos (placebo) de 6
meses a 7 años de edad (los datos son de referencia 7).

Muchos estudios clínicos similares, aunque realizados en escala, han arrojado resultados
similares (Tabla 1). Para dar unos pocos ejemplos, se ha informado que los fagos son
efectivos en el tratamiento infecciones pulmonares estafilocócicas (22, 33), infecciones por
P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (50), infecciones oculares (43), neonatales
sepsis (38), infecciones del tracto urinario (40) y herida quirúrgica infecciones (39, 41). Sin
embargo, como con los estudios polacos, los controles no se incluyeron en la mayoría de
estos ensayos o controles fueron utilizados, pero la información necesaria para una
evaluación rigurosa de las conclusiones de los autores no fue proporcionado. Por ejemplo,
un estudio que se suponía que era una prueba doble ciego evaluando la eficacia de los
bacteriófagos para la profilaxis y / o el tratamiento de disentería bacteriana se llevó a cabo
en 1982-1983 y se incluyó soldados del Ejército Rojo estacionados en cuatro zonas
geográficas distintas en regiones de la antigua Unión Soviética (6). El estudio fue conducido
para que toda la información sobre los pacientes y los preparativos dado a ellos fuera
codificado (es decir, el estudio se realizó en de manera doble ciego), y los autores
informaron que el incidencia de disentería en los grupos tratados con fagos fue
aproximadamente 10 veces menos que en el grupo de control (P, 0.0001).
Sin embargo, no se presentó información sobre el número de pacientes inscritos en cada
brazo del estudio y los métodos utilizados para evaluar los resultados. Por lo tanto, es
imposible evaluar rigurosamente la eficacia del tratamiento de fagos utilizado en el estudio.
En la mayoría de otros estudios, la efectividad de la terapia con fagos no fue cuestionada y
los controles fueron utilizados solo para comparar la efectividad de los preparados de fagos
nuevos o modificados al de preparaciones de fagos anteriores. Por ejemplo, Zhukov-
Verezhnikov y otros (77) compararon la efectividad de Bacteriófagos "adaptados" (es decir,
fagos seleccionados contra cepas bacterianas aisladas de pacientes individuales) a la de
preparaciones de fagos disponibles en el mercado. Los autores usaron preparaciones de
fagos para tratar a 60 pacientes con infecciones de supuraciones quirúrgicas. Treinta
pacientes fueron tratados con fagos específicamente adaptado a las cepas aisladas de
cada paciente, y un número igual de pacientes fueron tratados con preparaciones de fagos
comercialmente disponibles dirigidas contra estafilococos, estreptococos, E. coli
enteropatógena y Proteus. El adaptado informó que los bacteriófagos eran de cinco a seis
veces más eficaz en la curación de las infecciones quirúrgicas supurativas que las
preparaciones comerciales disponibles, presumiblemente debido a su especificidad
mejorada.

Comparación de fagos y antibióticos. Los fagos líticos son similares a los antibióticos en
que tienen notable actividad antibacteriana. Sin embargo, los fagos terapéuticos tienen
algunas, al menos teóricas ventajas sobre los antibióticos (Tabla 2), y los fagos tienden a
ser más efectivos que los antibióticos en el tratamiento ciertas infecciones en humanos (25,
33, 46) y experimentalmente animales infectados (59). Por ejemplo, en un estudio (33),
fagos de Staphylococcus aureus se utilizaron para tratar pacientes que tienen enfermedad
purulenta en los pulmones y la pleura. Los pacientes eran divididos en dos grupos; los
pacientes en el grupo A (223 individuos) recibieron fagos, y los pacientes en el grupo B (117
individuos) recibió antibióticos. Además, este ensayo clínico es uno de los pocos estudios
que usan la administración i.v. de fagos (48 pacientes en el grupo A recibió los fagos por
inyección i.v.). Los resultados fueron evaluado en base a los siguientes criterios: condición
general de los pacientes, examen de rayos X, reducción de la purulencia y análisis
microbiológico de sangre y esputo. Se observaron sin efectos secundarios en cualquiera de
los pacientes, incluidos los que recibió fagos por vía intravenosa. En general, la
recuperación completa fue observada en el 82% de los pacientes en el grupo tratado con
fagos como frente al 64% de los pacientes en el grupo tratado con antibióticos.
Curiosamente, el porcentaje de recuperación en el grupo que recibe los fagos intravenosos
fue incluso más altos (95%) que el 82% tasa de recuperación observada con todos los 223
pacientes tratados con fagos.

Cuadro 2

TABLA 2. Comparación del uso profiláctico y / o terapéutico de fagos y antibióticos

Bacteriófagos antibióticos comentarios

Muy específico (es decir,
generalmente afecta solo al
objetivo especie bacteriana);
por lo tanto, disbiosis y
posibilidades de desarrollar
infecciones secundarias se
evitan (15).
Replicar en el sitio de
infección y son por lo tanto
disponible donde más se
necesitan (59).
Los antibióticos se dirigen a
ambos microorganismos
patógenos y microflora
normal. Esto afecta el
equilibrio microbiano en el
paciente, que puede conducir
a infecciones secundarias
graves.
Se metabolizan y eliminan del
cuerpo y no necesariamente
se concentran en el sitio de la
infección
La alta especificidad puede
considerarse una desventaja
de fagos porque la causa de la
enfermedad la bacteria debe
ser identificada antes del fago
la terapia puede iniciarse con
éxito. Antibióticos tener una
mayor probabilidad de ser
efectivo que los fagos cuando
la identidad del etiológico
agente no ha sido
determinado.
El "crecimiento exponencial"
de los fagos en el sitio de
infección puede requerir
fagos menos frecuente

No se han descrito efectos
secundarios graves
Las bacterias resistentes a los
fagos siguen siendo
susceptibles a otros fagos que
tienen un rango objetivo
similar.
Seleccionar nuevos fagos (por
ejemplo, contra los fagos
resistentes bacterias) es un
proceso relativamente rápido
que con frecuencia se puede
lograr en días o semanas.
Múltiples efectos secundarios,
incluidos trastornos
intestinales, alergias e
infecciones secundarias (p.
infecciones por levaduras)
(76).
La resistencia a los
antibióticos no se limita al
objetivo bacterias.
Desarrollar un nuevo
antibiótico (por ejemplo,
contra antibióticos bacterias
resistentes) es una pérdida de
tiempo proceso y puede
tomar varios años (16, 51).
administración con el fin de
lograr el óptimo efecto
terapéutico.
Se informaron algunos efectos
secundarios menores (17, 58)
para fagos terapéuticos
pueden haber sido debido a la
liberación de endotoxinas de
bacterias lisadas en vivo por
los fagos. Tales efectos
también pueden ser
observados cuando se usan
antibióticos (42).
Debido a su actividad de más
amplio espectro, antibióticos
seleccionados para muchas
bacterias resistentes especies,
no solo para mutantes
resistentes de bacterias
dirigidas (47).
Los argumentos evolutivos
respaldan la idea de que los
activos los fagos pueden
seleccionarse contra cada
antibiótico bacteria resistente
o resistente a los fagos por el
proceso continuo de selección
natural.

BACTERIOFAGES COMO AGENTES TERAPÉUTICOS: MODO DE ACCIÓN Y PERFIL

DE SEGURIDAD

Modo de acción. A pesar de la gran cantidad de publicaciones sobre la terapia de fagos,

hay muy pocos informes en los que la farmacocinética de preparaciones de fagos
terapéuticos está delineada. Las pocas publicaciones disponibles sobre el tema (10, 11)
sugieren que los fagos entran al torrente sanguíneo de los animales de laboratorio (después
de una sola dosis oral) dentro de 2 a 4 horas y que se encuentran en los órganos internos
(hígado, bazo, riñón, etc.) en aproximadamente 10 h. Además, los datos relativos a la
persistencia del administrado, indican que los fagos pueden permanecer en el cuerpo
humano durante períodos de tiempo relativamente prolongados, es decir, hasta varios días
(7). Sin embargo, se necesita investigación adicional para obtener datos farmacológicos
rigurosos sobre los fagos líticos, incluidos los estudios toxicológicos a gran escala, antes
de que los fagos líticos puedan ser utilizados terapéuticamente en Occidente. En cuanto a
su actividad bactericida, se asumió que los fagos terapéuticos atacan a matar a las bacterias
mediante la replicación dentro y lisis de la célula huésped (es decir, a través de un ciclo
lítico). Sin embargo, estudios posteriores revelaron que no todos los fagos se replican de
manera similar y que hay importantes diferencias en los ciclos de replicación de fagos líticos
y lisogénicos (Fig. 2). Además, la reciente delineación de la secuencia completa del fago
T4 (Gen Bank accession no. AF158101) y muchos años de elegantes estudios del
mecanismo de la replicación del fago T4 han demostrado que la lisis del huésped bacteriano
por un fago lítico es un proceso complejo que consiste en una cascada de eventos que
involucran varios procesos estructurales y genes regulatorios (Fig. 3). Dado que el fago T4
es un fago lítico típico, es posible que muchos fagos terapéuticos actúen a través de una
cascada similar; sin embargo, también es posible que algunos fagos terapéuticos tengan
algunos genes o mecanismos únicos pero no identificados responsables por su capacidad
de lisar eficazmente a sus bacterias diana. Por ejemplo, se identificó un grupo de autores
del EIBMV (2) y clonó un gen fago anti-Salmonella responsable, al menos en parte, por la
potente actividad letal del fago contra cepas de Salmonella entericaserovarTyphimurium
huésped. En otro estudio (4), se ha descrito un mecanismo único para proteger ADN del
fago de las defensas de modificación de restricción de una cepa huésped de S. aureus.
Mayor elucidación de estos y otros similares mecanismos es probable que produzca
información útil para la ingeniería genética de preparaciones de fagos terapéuticos
óptimamente efectivos.

La seguridad. Desde un punto de vista clínico, los fagos parecen ser inocuos. Durante la
larga historia de uso de fagos como agentes terapéuticos en Europa del Este y la antigua
Unión Soviética (y, antes de la era de los antibióticos, en los Estados Unidos), los fagos se
han administrado a humanos (i) por vía oral, en tabletas o líquido formulaciones (105 a 1011
PFU / dosis), (ii) por vía rectal, (iii) a nivel local (piel, ojos, oídos, mucosa nasal, etc.), en
tampones, enjuagues y cremas, (iv) como aerosoles o inyecciones intrapleurales, y (v) por
vía intravenosa, aunque en menor medida que los primeros cuatro métodos, y no ha habido
prácticamente informes de complicaciones graves asociado a su uso (Tabla 2). En los
Estados Unidos, debido a su aparente seguridad, fago phi X174 ha sido utilizado para
controlar la función inmune humoral en adenosina pacientes con deficiencia de deaminasa
(36) y para determinar la importancia de moléculas asociadas a la superficie celular en la
modulación de respuesta inmune humana (37) (en este último estudio, los fagos fueron
inyectado por vía intravenosa en voluntarios). Además, los fagos son extremadamente
común en el medio ambiente (p. ej., agua no contaminada ha sido reportado [9] para
contener ca. 2 3 108 bacteriófago por ml) y se consumen regularmente en alimentos. Sin
embargo, sería prudente garantizar aún más la seguridad de los fagos terapéuticos antes
de usarlos ampliamente como agentes terapéuticos. Por ejemplo, sería importante
asegurarse de que (i) no lleven a cabo transducción generalizada y (ii) que poseen
secuencias de genes que tienen homología significativa con resistencia a antibióticos mayor
conocida como, genes de toxinas codificadas por fagos y genes para otros factores de
virulencia bacteriana.

Figura
FIG. 2. Ciclos de replicación de fagos líticos y lisogénicos. (A) Fagos líticos: paso 1, fijación; paso 2,
inyección de ADN de fago en la bacteria anfitrión; paso 3, cierre de la síntesis de componentes del
huésped, replicación del ADN del fago y producción de nuevas cápsidas; paso 4, ensamblaje de
fagos; paso5, liberación de fagos maduros (lisis). (B) Fagos lisogénicos: los pasos 1 y 2 son similares
a los de los fagos líticos (es decir, unión e inyección, respectivamente); comenzando con el paso 3,
los fagos lisogénicos pueden, entre otras posibilidades, iniciar un ciclo reproductivo similar al de
los fagos líticos (a)o integrar su ADN en el cromosoma de la bacteria huésped (lisogenización) (b).
Las células lisogenizadas pueden replicarse normalmente durante muchas generaciones (1b) o en
algún momento se someten a inducción lisogénica (2b) espontáneamente o debido a agentes
inductores tales como radiación o carcinógenos, durante los cuales tiempo en que el ADN del fago
integrado se extirpa del cromosoma bacteriano y puede recoger fragmentos de ADN bacteriano.
FIG. 3. El mapa genómico del fago T4. Se determinó la secuencia completa del fago T4 y varios
genes responsables de sus propiedades líticas han sido identificados. Por ejemplo, los genes que
codifican las fibras de la cola (p. Ej., Gp37) y las cuñas de la placa de base (p. Ej., Gp12) son
fundamentales para la célula huésped del fago reconocimiento; el gen gp5 y posiblemente el gen
gp25 codifican la lisozima que debilita la pared celular bacteriana y facilita la inyección del ADN del
fago en la celda; el gen ndd codifica la proteína Ndd que altera el nucleoide del huésped; el
producto del gen alc es esencial para inhibir la célula huésped transcripción, etc. (de la referencia
28, con permiso de la Sociedad Americana de Microbiología).

PROBLEMAS ESPECÍFICOS DE PHARE TEMPRANO INVESTIGACIÓN TERAPÉUTICA

A pesar de todas las propiedades de los fagos líticos que parecen favorecen su uso clínico,
no son comúnmente utilizados profilácticamente o terapéuticamente en todo el mundo y su
eficacia sigue siendo una cuestión de controversia. Muchos factores (algunos resumidos en
la Tabla 3) han contribuido a esta situación. Fracaso para establecer una prueba rigurosa
de eficacia. Uno de los factores más importantes que han interferido con la documentación
del valor de la terapia de fagos ha sido la escasez de estudios apropiadamente realizados,
controlados con placebo. Irónicamente, d'Herelle ha causado un daño sustancial a largo
plazo a su idea de fagos como agentes terapéuticos porque, en su afán de transferir su
estudios de laboratorio a los entornos hospitalarios y comunitarios, realizó estudios clínicos
con fagos sin incluir grupos placebo de pacientes. Comenzando con el primer uso conocido
de fagos en humanos (los ensayos Enfants-Malades) y en todos los ensayos, D'Herelle
administró fagos a todos los pacientes enfermos. Esta falta de inclusión de grupos placebo
puede explicarse por la posibilidad de que D'Herelle se haya mostrado reacio a privar a
cualquiera de terapia que creía que podría salvar su vida. Podría también ser debido al
estilo científico personal de d'Herelle, como tampoco incluyó grupos de placebo durante sus
estudios con pollos, cuando las consideraciones éticas no eran un problema (72). Fallas
similares fueron muy comunes durante la historia temprana de la terapia de fagos, y por lo
tanto, los resultados con frecuencia fueron controvertidos. Para abordar esta controversia,
el Consejo de Farmacia y La química de la Asociación Médica Americana solicitaron que
Se preparará una revisión completa de la literatura disponible sobre la terapia con fagos.
Para la consideración del Consejo. En consecuencia, Monroe Eaton y StanhopeBayne-
Jones revisaron más de 100 documentos en la terapia de bacteriófagos y en 1934
publicaron una detallada revisión de la terapia con fagos (20). Este informe es uno de las
más revisiones detalladas de la terapia con fagos jamás publicadas, y sus conclusiones
claramente no estaban a favor de la terapia de fagos. Entre otras conclusiones, los autores
declararon que "la teoría de d'Herelle de que el material es un virus vivo parásito de las
bacterias no ha sido probado. Por el contrario, los hechos parecen indicar que el material
inanimado es, posiblemente una enzima. "Los autores declararon además que "Dado que
no se ha demostrado de manera concluyente que el bacteriófago sea un organismo vivo,
no se justifica atribuir su efecto a los cultivos de bacterias o su posible acción terapéutica a
una propiedad vital de la sustancia. "En este momento, está claro que las conclusiones del
informe fueron incorrectas. Sin embargo, el informe dio un duro golpe al interés de los
científicos occidentales en evaluar la utilidad de los fagos con fines terapéuticos e
indudablemente tuvo un fuerte impacto negativo en el entusiasmo de agencias de
financiación para apoyar la investigación de fagos terapéuticos. En adición, 7 años después
del informe Eaton-Bayne-Jones, un segundo informe desfavorable fue publicado por Albert
Krueger y Jane Scribner (26) como una secuela del informe de Eaton-Bayne-Jones. Los
autores justificaron la necesidad de escribir la segunda revisión porque "Mucha más
información sobre el fago en sí y su utilidad clínica se ha acumulado". Sin embargo, las
conclusiones de los autores sobre la naturaleza de los fagos también eran incorrectas ya
que declararon " es una proteína de alto peso molecular y parece estar formada de un
precursor que se origina dentro de la bacteria”. Los autores además, concluyeron que "es
igualmente evidente que las soluciones de fagos no poseen un grado apreciable de
superioridad sobre las conocidas y preparaciones aceptadas. "Aunque los autores
sugirieron que la evaluación del potencial terapéutico de los fagos podría ser garantizado
bajo condiciones completamente controladas, su evaluación (junto con el de Eaton y Bayne-
Jones) de manera efectiva detuvo todos los estudios importantes de la terapia de fagos en
los Estados Unidos. Además, algunos años después de la publicación de la revisión, los
antibióticos se hicieron ampliamente disponibles, lo que contribuyó aún más a la
disminuciónde interés en la terapia de fagos en Occidente. Esto no fue afectado por los
estudios continuos en la antigua Unión Soviética y oriental Europa ya que, como se discutió
anteriormente, muchos de estos estudios fueron no disponible para la comunidad científica
internacional y / o se llevaron a cabo de una manera que no permitió un análisis riguroso
de las conclusiones del autor.
Figura 2

La investigación de fagos se resume en la Tabla 3. Además de estos problemas, varias

hipótesis se han avanzado para explicar casos en los que la terapia con fagos no fue
efectiva. Por ejemplo, Merril et al. (34) propuso que el sistema reticuloendotelial la
eliminación de los fagos del paciente puede ser un problema potencial porque podría reducir
el número de fagos a un nivel que no es suficiente para combatir las bacterias infectantes.
Al abordar este problema, los autores utilizaron una estrategia de selección natural (que
llamaron elegantemente el método de "paso en serie") seleccionando fagos que tienen una
mayor capacidad para permanecer en el circulación de ratones. Dilucidar los mecanismos
responsables para esta propiedad de los fagos es probable que proporcione información
importante sobre los mecanismos de la célula bacteriana de la Interacción fago-huésped.
Sin embargo, para fines prácticos, la viabilidad del uso rutinario de la metodología en la
terapia con fagos no está claro; por ejemplo, puede ser engorroso para "pasar en serie"
cada fago en una preparación de fagos compleja a través de animales antes de purificarlo
y usarlo con fines terapéuticos. Por otra parte, el valor terapéutico de los fagos se ha
mejorado "larga duración" cuestionado por algunos investigadores (8), y puede ser mucho
más simple, si el aclaramiento rápido de los fagos es un problema en un setting-to
administrar repetidamente el mismo fago al paciente en lugar de pasar serialmente el fago
de antemano.
El desarrollo de anticuerpos neutralizadores de fagos es otro posible problema que puede
obstaculizar la eficacia del fago en lisis de bacterias específicas in vivo. De hecho, el
desarrollo de anticuerpos neutralizantes después de la administración parenteral de fagos
ha sido bien documentado (27). Sin embargo, no está claro cuán significativo puede ser
este problema durante la terapia de fagos especialmente cuando los fagos se administran
por vía oral y / o local. En teoría, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes debería no ser
un obstáculo significativo durante el tratamiento inicial de infecciones agudas, porque la
cinética de la acción del fago es mucho más rápido que la producción del anfitrión de
anticuerpos neutralizantes. Además, no está claro cuánto tiempo permanecerán los
anticuerpos en circulación. Por lo tanto, se deben realizar estudios cuidadosos para abordar
la validez de esta preocupación. Por ejemplo, si la administración de fagos provoca solo
una respuesta de anticuerpos breve y leve en el paciente, al ser fagos administrados en un
momento posterior (p. ej., para tratar un brote recurrente, infección aguda) no debe verse
afectada. Sin embargo, si phageneutralizing los anticuerpos todavía están presentes en el
momento de la segunda el curso del tratamiento es necesario o si un inmunitario
anamnésico rápido la respuesta ocurre antes de que los fagos ejerzan su acción, el valor
de la administración repetida de dosis aumentadas de fagos o de la administración de
diferentes fagos que tienen el mismo espectro de actividad, pero un perfil antigénico
diferente debe ser determinado.

Cuadro 3

CUADRO 3. Algunos de los problemas con la investigación temprana de fagos terapéuticos y las
formas en que se han abordado en estudios más recientes o pueden abordarse en el futuro

problema comentario solución

Estrecho rango de captación
del fago
Insuficiente pureza de los
preparados de fagos
Debido a la alta especificidad
de los fagos, muchos
resultados negativos pueden
haber sido obtenidos porque
de la imposibilidad de
seleccionar los fagos líticos
para la especie bacteriana
objetivo (19).
Los primeros fagos
terapéuticos se encontraban
en lisados crudos de bacterias
hospedadoras, y contenían
Determinar la susceptibilidad
del fago del agente etiológico
antes de usar los fagos
terapéuticamente (40, 77);
usar cócteles de fagos
polivalentes que lisar la
mayoría de las cepas del
etiológico agente (15, 45, 58,
59).
Cromatografía de intercambio
iónico, centrifugación de alta
velocidad, y otras técnicas
modernas de purificación

Mala estabilidad y / o
viabilidad del fago
preparativos
La falta de comprensión de la
heterogeneidad y modo de
acción de los fagos (es decir,
lítico vs fagos lisogénicos)
Reclamos exagerados de
eficacia de comercial
preparaciones de fagos
Fracaso para establecer una
prueba científica de eficacia
del tratamiento de fagos
numerosos contaminantes
(incluidas endotoxinas) que
pueden han contrarrestado el
efecto de los fagos.
Algunas preparaciones
comerciales de fagos fueron
complementadas con
mercuriales o agentes
oxidantes o fueron tratados
con calor para asegurar la
esterilidad bacteriana (14)
Muchos de estos tratamientos
también pueden han
inactivado los fagos, lo que
resulta ineficaz preparaciones
de fagos.
Fracaso para diferenciar entre
lítico y lisogénico los fagos
pueden haber resultado en
algunos investigadores
usando fagos lisogénicos, que
son mucho menos efectivo
que los fagos líticos.
Un ejemplo de esto sería la
preparación llamado
Enterophagos, que se
comercializó como ser
efectivo contra infecciones de
herpes, urticaria, y eczema (8)
-condiciones en contra qué
fagos no podrían ser
efectivos.
La mayoría de los estudios
clínicos que utilizan fagos
terapéuticos se llevaron a
cabo sin controles de placebo;
además, cuando se usaron
controles de placebo, los
datos fueron evaluados de
manera subjetiva cuestionada
por muchos pares (20, 26).
debe usarse para obtener
preparaciones de fagos de
alta pureza (11).
Las técnicas de purificación
avanzadas se pueden usar
para purificar los fagos y
asegurarse de que sean
bacterias gratis. La viabilidad y
el título de los fagos deben
determinarse antes de usarlos
terapéuticamente.
Seleccione con cuidado los
fagos líticos. Esto también es
crítico para evitar la posible
transferencia horizontal de
toxina bacteriana, resistencia
a antibióticos, etc., genes por
fagos lisogénicos (3) (Fig. 2).
Los preparados de fagos
deben ir acompañados de
información específica y
científicamente respaldada
sobre su eficacia contra
bacterias específicas
patógenos, sus posibles
efectos secundarios, etc.
Controlado cuidadosamente,
doble ciego, placebo los
estudios con fagos líticos
altamente purificados llevarse
a cabo, y los resultados deben
ser evaluados basado en
observaciones clínicas y
escrupuloso análisis de
laboratorio.

Otra preocupación con respecto al uso terapéutico de fagos líticos es el desarrollo de la

resistencia a los fagos puede obstaculizar su efectividad. La resistencia bacteriana a los
fagos se desarrolla incuestionablemente, aunque según algunos autores (14) la tasa de
desarrollo de resistencia a los fagos es aproximadamente 10 veces más bajo que para
antibióticos. La tasa del desarrollo de resistencia contra los fagos se puede eludir
parcialmente mediante el uso de varios fagos en una preparación (muy parecido a usar dos
o más antibióticos simultáneamente). Lo más importante, cuando la resistencia contra un
fago dado ocurre, debería ser posible seleccionar rápidamente (en unos días o semanas)
un nuevo fago activo contra las bacterias resistentes a los fagos. Tampoco está claro qué
tan efectivos serían los fagos en el tratamiento de enfermedades causadas por patógenos
intracelulares (por ejemplo, Salmonella sp), donde las bacterias se multiplican
principalmente dentro de las células humanas y son inaccesibles para los fagos. Es posible
que los fagos tengan una utilidad limitada en el tratamiento de infecciones causadas por
patógenos; sin embargo, se han reportado fagos (24) ser efectivos en la prevención de
salmonelosis en niños.

CONCLUSIONES

En resumen, los bacteriófagos tienen varias características que los hacen agentes
terapéuticos potencialmente atractivos. Son (i) altamente específico y muy eficaces en la
lisis de patógenos bacterianos específicos, (ii) seguros, como se destaca por su amplio uso
clínico en Europa del Este y la antigua Unión Soviética y la venta comercial de fagos en la
década de 1940 en los Estados Unidos, y (iii) rápidamente modificables para combatir el
surgimiento de nuevas amenazas bacteriales emergentes. Además, una gran cantidad de
publicaciones, algunas de las cuales se revisan en esta minirevista, sugieren que los fagos
pueden ser agentes terapéuticos efectivos en ajustes clínicos. Por supuesto, muchos de
estos estudios no cumplen con los rigurosos estándares actuales para ensayos clínicos y
allí. Todavía quedan muchas preguntas importantes que deben abordarse antes de que los
fagos líticos puedan endosarse ampliamente para uso terapéutico. Sin embargo, creemos
que hay un cuerpo suficiente de datos, y una necesidad lo suficientemente desesperada
para encontrar modalidades de tratamiento alternativas contra las bacterias resistentes a
los antibióticos que emergen rápidamente ameritan más estudios en el campo de la terapia
de fagos.

EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a ArnoldKreger por sus invaluables discusiones y editorial
Comentarios; esta minirevista no hubiera sido posible sin su
ayuda generosa Agradecemos a Elizabeth Kutter y Burton
Guttman por sus útiles comentarios y su permiso para usar
la figura del mapa genético T4, Beata Weber-Dabrowska para el suministro
información sobre la investigación de fagos realizada en el Hirszfeld
Instituto de Inmunología y Terapia Experimental, y Amiran
Meiphariani y RamazKatsarava por proporcionar copias de algunos de los
artículos originales rusos y georgianos sobre la terapia de fagos.
Z.A. fue apoyado en parte por un entrenamiento e investigación internacional
enEmergingInfectiousDiseases de la Fogarty International
Centro, Institutos Nacionales de Salud. Apoyo adicional fue
proporcionado por Intralytix, Inc. (una corporación de Maryland que trabaja en
desarrollo de fagos terapéuticos), con el cual los autores tienen una
relación financiera.