Todo paciente

tiene derecho
a ser tratado
con igualdad,
respeto,
consideración
y sin
discriminación
 CASO CLÍNICO
• Se trata de una niña de 2 años
de peso y talla normales.
• Es llevada al hospital por
fatiga excesiva
• Un examen de sangre reporta
anemia, glóbulos rojos
microcíticos e hipocrómicos.
• Vive en un edificio antiguo y se
le ha encontrado ingiriendo
trozos de pintura de la pared.
• Su alimentación es saludable
e ingiere un complemento
vitamínico diario.
 Su anemia se debe
probablemente a una deficiencia
de:

• Hierro
• B12
• Folato
• Hemo
• B6
 CASO CLÍNICO
• Paciente varón, de 23 años, • Se solicitó frotis de sangre que
de raza negra, proveniente del reporta eritrocitos en forma de
edo. Vargas. hoz y electroforésis de
• El paciente acudió al hospital hemoglobina.
tras sufrir una crisis con fiebre,
dolores óseos y mialgias luego • ¿Qué hemoglobinopatía estaría
de una visita turística al pico El presente en este paciente?
Águila.
• La anamnesis reveló la
existencia de crisis similares
desde la edad de siete años
producidas de manera
espontánea o después del
ejercicio.
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA

Tema 7

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE
OXÍGENO

Prof. Olga Moreno

 HEMOGLOBINA
• Proteína conjugada.
• Cromoproteína.
• Constituye cerca del
75% de los sólidos
del eritrocito.
• Proteína oligomérica.
Función de la hemoglobina
 ESTRUCTURA DE LA
HEMOGLOBINA

Parte no proteica o
grupo prostético

(Hem)
Hemoglobina
Parte proteica
(Globina)
 GRUPO HEM

Protoporfirina III ó Isómero IX de Fisher

+
Un átomo de hierro (Fe++)
Estructura de las porfirinas
I

Porfirina
IV II

III

Protoporfirina IX Hem

* *
II
IV

*
III

*
 Protoporfirina IX
• Tetrapirrol ciclíco

• Grupos metilo (CH3) en 1 2

1-3-5 y 8
I
• Grupos vinilo 8 3
(CH=CH2) en 2 y 4 IV II

 Grupos propionilo 7 4
CH2 – CH2 – COOH III
en 6 y 7 6 5

 Unión por puentes

metileno.
 Hemoglobina (Hb)
• El átomo de hierro del hemo puede
encontrarse en estado de oxidación (II),
en el que puede unir oxígeno, recibiendo
la Hb el nombre de ferrohemoglobina.
• Si el átomo de hierro se encuentra en
forma férrica (estado de oxidación III), la
Hb recibe el nombre de ferrihemoglobina
o metahemoglobina, y no puede unir
oxígeno.
 HEM (ferrohem)
• El hierro ferroso está
unido por dos enlaces
covalentes y dos iónicos
a los cuatro nitrógenos de
los anillos pirrólicos.
Fe++
• El hemo es una molécula
plana e hidrofóbica, la
cual ocupa una cavidad
hidrofóbica en el interior
de la cadena
polipeptídica globular.
 HEM (ferrohem)
• El quinto orbital enlazante
del hierro está unido a un
nitrógeno del grupo
imidazol de la histidina F8
(histidina proximal) de la
cadena polipeptídica.

• El sexto orbital enlazante

fija una molécula de
oxígeno.
 LA GLOBINA
• Constituida por cuatro cadenas polipeptídicas unidas por
fuerzas no covalentes (puentes de hidrógeno, enlaces
salinos o electroestáticos y efecto hidrofóbico).

• Las cadenas se designan con las letras alfa (α), beta (β),
gamma (γ), delta (δ ), epsilon (ε ) y zeta ( ζ ).

• Según las cadenas de globina que se unan, existirán

diferentes tipos de hemoglobina.

• Da la especificidad a la molécula de hemoglobina

• Cada cadena contiene un grupo hem que permite la unión

de una molécula de oxígeno.
La Globina
 Tipos de Hemoglobina

Hemoglobina Composición
A1 (97,5 % adulto) 2 alfa () + 2 beta (β)
(141 aa) (146 aa)
A2 (2 % adulto) 2 alfa + 2 delta (δ)

Embrionaria: Gower I 2 epsilon (ε) + 2 zeta (ζ)

Gower II 2 alfa + 2 epsilon
Portland 2 zeta + 2 gamma (γ)
Fetal 2 alfa + 2 gamma
 Cambios en la producción de las
cadenas de globina durante el desarrollo

% de
síntesis de
Hb
ε
ζ
 Hemoglobinopatías
• Enfermedades genéticas comunes, se han
detectado unos 350 tipos diferentes.

• Hay dos grupos de hemoglobinopatías genéticas:

– Mutaciones que alteran la secuencia de aminoácidos

de las cadenas de la globina (p. ej., anemia de células
falciformes).

– Síntesis disminuida de las cadenas polipeptídicas de la

globina (talasemias).
Hemoglobinopatías con alteración de la
secuencia de aminoácidos

• Cambian las propiedades funcionales de la

molécula de hemoglobina:

– Anormalidades de la polimerización (Hb S, Hb C).

– Modificación de la afinidad de la Hb por el oxígeno

(metahemoglobinas, Hb M).
 Hemoglobina S (α 2β 2) A S

• Produce la anemia de cel.

Falsiformes o drepanositosis

• Ocurre por la sustitución

del ácido glutámico de la
posición 6 del extremo N-
terminal de la cadena beta, por
valina.

• Este reemplazo está

determinado por el cambio de
una base: la adenina en lugar de
la timina en la segunda base del
codón 6, que codifica el
aminoácido,en el cromosoma 11
 Hemoglobina S
• Cuando las Hb S están
• Esta sustitución reemplaza el
residuo polar glutamato por
uno apolar y da lugar a una
“zona adherente” en la
superficie de la cadena β.
• En la superficie de la Hb S
desoxigenada hay un sitio de
unión para la zona adherente,
pero en la Hb S oxigenada
este sitio está enmascarado.
desoxigenadan estos
sitios se unen y hacen
que las Hb S se
polimericen, formando
precipitados fibrosos
largos que se extienden a
través del eritrocito y lo
distorsionan de tal
manera que toma una
forma de hoz (células
falciformes).
 Hemoglobina C (Hb C)
• La mutación que condiciona la sustitución de
glutámico, presente en la cadena β en la
posición 6, por lisina determina la aparición de
la hemoglobina C (Hb C).
• Los individuos que presentan esta patología
sufren anemia hemolítica ligera o moderada.
• Se considera una hemoglobinopatía que causa
anormalidades de la polimerización de la Hb.
 Hemoglobina M (Hb M)
• La Tirosina reemplaza a la His F8.
• El hierro ferroso se oxida al estado férrico, ya que forma
un complejo iónico firme con el anión fenolato de la
Tirosina.
• La metahemoglobina puede ser adquirida (p. ej.; con la
oxidación de Fe2+ a Fe3+ por compuestos como las
sulfonamidas), hereditaria (debido a la presencia de Hb
M) o causada por la disminución de la actividad de la
metahemoglobina-reductasa, enzima que reduce el Fe3+
de la Hb M a Fe2+.
• Puesto que la metahemoglobina no fija oxígeno, no
puede participar en el transporte de esta molécula.
 Talasemias
• Son un grupo heterogéneo de
hemoglobinopatías en las cuales la mutación
reduce el nivel de síntesis de las cadenas α y β.
• Los dos grupos principales son:
– Las α-talasemias, en las cuales la síntesis de las
cadenas α está afectada, y
– Las β-talasemias, en las cuales la síntesis de las
cadenas β está afectada.
• La consecuencia de estos trastornos es una
anemia que puede ser muy grave.
 Unión del oxígeno al hierro de la
hemoglobina
El quinto orbital enlazante
del hierro está unido a un
nitrógeno del grupo imidazol
de la histidina F8 de la
cadena polipeptídica.

El sexto orbital enlazante

fija una molécula de oxígeno.
La unión del oxígeno provoca un cambio
conformacional en
aminoácidos cercanos al grupo hem
 Desoxihemoglobina
• Forma tensa
• Transporta CO2 y
protones
• Se forman puentes
salinos entre cadenas
alfa y beta.
• El Fe++ forma una
cúpula sobre la cavidad
del hem
 Oxihemoglobina
• Forma relajada
• Las cadenas se
acercan
• El Fe++ se inserta en la
cavidad del hem
• El enlace del Fe++ con
la histidina se acorta
• Rotura de 4 puentes
salinos (entre α y β)
Cambios estructurales de la
hemoglobina
Oxihemoglobina

Desoxihemoglobina
 Transporte de Oxígeno
• Debe aceptar O2 a
100 mmHg y cederlo
a los tejidos a una
presión entre 20 y 40
mmHg.
• La eficiencia de las
moléculas de oxígeno
se logra mediante la
unión cooperativa
entre el O2 y la hb.
 Efecto Cooperativo
• La hb une 4 moléculas de
oxígeno.
• La unión de la primera
molécula de O2 a la
desoxihemoglobina facilita
la unión de O2 a las otras
subunidades.
• El efecto cooperativo se
presenta en la asociación y
disociación del oxígeno
 Alosterismo
• Es la propiedad de algunas proteínas de
cambiar la conformación y actividad
(cambia de una conformación nativa a
otra diferente conformación nativa),
cuando interactúa específicamente con
algunos ligandos.
• Importante mecanismo fisiológico de
regulación de la actividad enzimática.
 Características de las proteínas
alostéricas

• Todas tienen estructura cuaternaria.

• Tienen dos estructuras o conformaciones
nativas diferentes
• Cada conformación tiene diferente
comportamiento funcional.
• El equilibrio entre las dos se desplaza cuando la
proteína interactúa con ligandos específicos.
• La interacción con el ligando se realiza en sitios
específicos de la proteína conocidos como sitios
alostéricos.
 Efectores alostéricos
• El dióxido de carbono, los protones y
otras sustancias que favorecen los
cambios conformacionales y funcionales
de la proteína se denominan efectores
alostéricos.
 Curva de unión del oxígeno con la
hemoglobina
• Hemoglobina – O2:
curva sigmoidea

• P50: Presión parcial

de oxígeno que
satura a la
hemoglobina en un
50%
Médico sin ciencia, médico

sin conciencia.

Refrán
 Factores que afectan la afinidad de
la Hb por el oxígeno
1. Temperatura:
< 37ºc unión más firme
>37ºc unión más débil

2. pH:
A menor pH mayor
demanda de oxígeno.
Efecto Bohr: Respuesta de
la Hb al cambio de pH.
 3. 2,3 Bisfosfoglicerato (BPG)
• Fosfato orgánico altamente
aniónico.
• Presente en los glóbulos rojos a
una concentración similar a la de
la Hb.
• Se une a la desoxihemoglobina
• Disminuye la afinidad del
oxígeno por la hemoglobina.
• Es esencial para que la
hemoglobina descargue oxígeno
en los capilares tisulares.
2,3 Bisfosfoglicerato (BPG)

Forma puentes salinos entre

cadenas beta.
 Incremento de niveles de BPG
• Hipoxia tisular
• Anemia
• Disfunción pulmonar
• Cigarrillo
• Regiones de gran
altitud
Comparación entre Hb fetal y Hb
del adulto
 Cambios de la posición de la curva
de disociación de la hemoglobina
• La curva se desplaza
hacia la derecha por:

Disminución del pH
Aumento de temperatura
y aumento del 2-3BPG.

Los trastornos opuestos

desplazan la curva hacia
la izquierda.
Transporte de Dióxido de Carbono
CO2

Disuelto Carbaminohemoglobina
-
HCO3
Transporte de Dióxido de Carbono

*
Efecto del CO2 sobre la curva de
saturación de la Hb
 HEMOGLOBINA GLICOSILADA
• Hb A1c corresponde
al 5 % de la Hb y es
proporcional a la
glucosa sanguínea.
• Refleja el nivel de
glicemia en las 6 a 8
semanas anteriores.
• Valiosa en la diabetes
mellitus.
 METAHEMOGLOBINA
• Producto de la oxidación
del hierro de la
hemoglobina
Fe++ Fe+++ Fe3+
Fe
• No se transporta
oxígeno
• Metahemoglobinemia:
adquirida y congénita
 CARBOXIHEMOGLOBINA
• Unión de la hemoglobina
al CO
• Mayor afinidad con el CO
• No es fácilmente
reversible
 Valores de hemoglobina
• Hombres: 16+-2 gramos/decilitro
• Mujeres: 14+-2 gramos/decilitro
• Recién nacido: 20+-2 gramos/decilitro

Factores que modifican

los niveles:
Edad, sexo, altitud
geográfica.
 MIOGLOBINA
• La mioglobina es una proteína que se encuentra
en el músculo esquelético y cardiaco.
• La mioglobina tiene oxígeno fijado a ella,
suministrando así una reserva extra de oxígeno,
en el ejercicio.
• Cuando se presenta un daño en el músculo, la
mioglobina es liberada en el torrente sanguíneo
y finalmente es excretada por la orina.
• El rango normal es de 0 a 85 ng/ml (algunas
veces un resultado normal se informa como
"negativo").
Mioglobina
Mioglobina
Curvas de disociación de oxígeno
de mioglobina y hemoglobina
Mioglobina y Oxígeno
 Porfirinas
• Son moléculas
cíclicas formadas por
4 anillos pirrólicos I

unidos por enlaces

metenilo. IV II

• Se unen fácilmente a
iones metálicos. III

• La más abundante en
los humanos es el
hem.
 Biosíntesis de las porfirinas
• 1. Formación de un anillo pirrólico

• 2. Condensación de 4 grupos pirrólicos

tetrapirrol cíclico

• 3. Modificaciones de la cadena lateral y

oxidaciones del anillo.
 BIOSÍNTESIS DEL HEM
• Hem: componente estructural de la
hemoglobina, mioglobina y citocromos,
catalasas, clorofila.
• Ocurre especialmente en hígado, reticulocitos
y médula ósea.
• Se sintetizan 40-50 mg de hemo/día, cerca del
80-85% se usa para la síntesis de Hb.
• Sitio de síntesis en la célula: la síntesis esta
dividida entre la mitocondria y el citoplasma.
 Biosíntesis del Hem
• La ala sintasa es una
enzima mitocondrial,
que se inhibe por la
hemina (derivado del
hem cuando este se
acumula) por lo que
cataliza la reacción
limitante del proceso.
• Se requiere vit. B6
 Biosíntesis del Hem
• La delta ALA
deshidratasa contiene
zinc, es muy sensible
a la inhibición por
plomo.
• 2 moléculas de ALA
se condensan para
formar
porfobilinógeno en el
citosol.
 Biosíntesis del Hem
• Luego 4 moléculas de porfobilinógeno se condensan
para formar un tetrapirrol lineal por acción de la
uroporfirinógeno I sintasa.

• Posteriormente se presenta una ciclación que origina el

uroporfirinógeno III por la uroporfirinógeno III sintasa.

• Las cadenas laterales se descarboxilan y oxidan:

acetilo metilo
propionilo vinilo
3. Uroporfirinógeno III sintasa 4. Uroporfirinógeno descarboxilasa
5. Coproporfirinógeno Oxidasa 6. Protoporfirinógeno Oxidasa
7. Ferroquelatasa
 Porfirias
• Grupo heterogéneo de enfermedades
metabólicas, generalmente hereditarias,
ocasionadas por deficiencia en las enzimas
que intervienen en la biosíntesis del HEMO.
• Se acumulan intermediarios neurotoxicidad
• Los porfirinógenos acumulados
 Porfirinógenos
acumulados

porfirinas + O2

radicales de O2

lesiones en piel
(fotosensibilidad)
Hirsutismo
Necesidad de beber sangre
• Dialkilsulfito, volátil constituyentebde l ajo,
aspiracion o ingesta agrava la porfiria
porque destruye el hem einhibe la
ferroquelatasa
 Porfirias
• Portador asintomático + fármacos o
tóxicos déficit del producto
final [hem] estímulo de la
actividad de la ALA-sintasa
aumento de precursores (porfirinas)
antes del paso alterado y un déficit de
las siguientes a ese paso
acumulo y depósito de las porfirinas
 Porfirias
• Dependiendo del tejido en que predomina
el defecto metabólico, se agrupan en:
• Porfirias Hepáticas
• Porfirias Eritropoyéticas
 Porfirias
Sus cuadros clínicos se
caracterizan por fotosensibilidad,
alteraciones hepáticas, afectación
neuropsiquiátrica y hematológica.
 TRASTORNOS DE LA Hb
• Policitemias: Aumento exagerado
mayor
de la producción de eritrocitos
viscocidad de la sangre y menor
oxigenación.

• Anemias: Hb menor de 12 g/dl