Polimorfismo en el promotor del transportador de serotonina.

El 5-HTTLPR (región polimórfica ligada al transportador de serotonina) es una región

polimórfica repetida generada en SLC6A4, el gen que codifica el transportador de
serotonina.

Dado que el polimorfismo se identificó a mediados de la década de 1990, ha sido

ampliamente investigado, por ejemplo, en relación con trastornos neuropsiquiátricos.

Un artículo científico de 2006 afirmaba que "más de 300 artículos de comportamiento,

psiquiátricos, farmacogenéticos y otros genéticos médicos" habían analizado el
polimorfismo.

Aunque a menudo se discute como un ejemplo de interacción gen-ambiente, esta

disputa es discutida.

El polimorfismo se produce en la región promotora del gen.

Los investigadores comúnmente lo reportan con dos variaciones en los seres humanos:
Un corto ("ese") y un largo ("ele"), pero se puede subdividir más.

En relación con la región son dos polimorfismos de un solo nucleótido: rs 2 5 5 3 1 y rs

2 5 5 3 2.

Un estudio publicado en el 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-
D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200
japoneses y personas de raza caucásica.

La diferencia entre 16-A y 16-D es el polimorfismo rs 2 5 5 3 1.

También es la diferencia entre 14-A y 14-D.

Algunos estudios han encontrado que el alelo largo da lugar a una transcripción de A R
N mensajero de transportador de serotonina superior en líneas celulares humanas.

El nivel más alto puede deberse al alelo A del polimorfismo rs 2 5 5 3 1, de tal manera
que los sujetos con la combinación alélica ele A tienen niveles más altos mientras que
los portadores del alelo ele Ge tienen niveles más similares a los del alelo ese.

Estudios más recientes que examinan los efectos del genotipo pueden comparar el
genotipo eleA - eleA contra todos los otros genotipos.

La frecuencia de los alelos de este polimorfismo parece variar considerablemente entre

las poblaciones, con una mayor frecuencia del alelo largo en Europa y menor frecuencia
en Asia.

A pesar de la especulación en contrario, la variación de la población en la frecuencia de

los alelos es más probable debido a procesos evolutivos neutrales que la selección
natural.
En la década de los noventa se ha especulado que el polimorfismo podría estar
relacionado con trastornos afectivos, y un estudio inicial encontró ese vínculo.

Sin embargo, otro gran estudio europeo no encontró ese vínculo.

Una década después dos estudios encontraron que el polimorfismo 5-HTT influye en las
respuestas depresivas al estrés.

Dos metanálisis del 2009 no encontraron efectos gen ambiente totales, mientras que un
estudio más reciente (2011), demostró un resultado positivo.

A su vez, el metaanálisis del 2011 ha sido criticado por ser demasiado inclusivo, por
considerar un estudio de apoyo a la interacción gen ambiente que es en realidad en la
dirección opuesta y debido a evidencia sustancial de sesgo de publicación y de datos en
la literatura.

Esta crítica señala que si el hallazgo original fuera real, y no el resultado del sesgo de
publicación, cabría esperar que aquellos estudios de replicación que son más cercanos al
diseño original son los más propensos a replicarse, en lugar de eso encontraron lo
contrario.

Con los resultados de un estudio se pensó que el polimorfismo estaba relacionado con la
respuesta al tratamiento de modo que los pacientes con alelos largos respondieran mejor
a los antidepresivos.

Otro estudio de respuesta al tratamiento antidepresivo, sin embargo, más bien apunta al
polimorfismo rs 2 5 5 3 1, y un gran estudio realizado por el grupo de investigadores
encontraron una "falta de asociación entre la respuesta a un I S R S y la variación en el
locus S L C 6 A 4.

Un estudio encontró respuesta positiva al tratamiento con estimulación magnética

transcraneal repetitiva para la depresión resistente a los fármacos con homocigotos
largos / largos que benefician más que a los portadores de alelos cortos.

Los investigadores encontraron un efecto similar para el polimorfismo Val66Met en el

gen BDNF.

5-HTTLPR puede estar relacionado con rasgos de personalidad.

Dos metanálisis del 2004 encontraron 26 estudios de investigación estudiando el

polimorfismo en relación con los rasgos relacionados con la ansiedad.

El estudio inicial y clásico de 1996 encontró que los portadores de alelo ese tenían, en
promedio, una puntuación de neuroticismo ligeramente superior con el cuestionario de
personalidad NEO P-I-R, y este resultado fue replicado por el grupo con nuevos datos.

Sin embargo, algunos otros estudios no han podido encontrar esta asociación, ni con el
neuroticismo evaluado por pares, y una revisión del 2006 señaló el "errático éxito en la
replicación" del primer hallazgo.
Un metanálisis publicado en 2004 indicó que la falta de replicabilidad "se debía en gran
medida al tamaño pequeño de la muestra y al uso de diferentes inventarios".

Encontraron que el neuroticismo medido con la NEO-familia de inventarios de

personalidad tenía una asociación bastante significativa con 5-HTTLPR mientras que el
rasgo de daño de la familia de Temperamento y el Inventario de Caracteres no tenía
ninguna asociación significativa.

Se llegó a una conclusión similar en un metanálisis actualizado del 2008.

Sin embargo, en base a más de 4000 sujetos, el estudio más grande que usó el NEO P-I-
R no encontró asociación entre las variantes del gen transportador de serotonina
(incluyendo 5-HTTLPR) y el neuroticismo, o sus facetas (Ansiedad, Hostigamiento
enojo, Depresión, -Consciencia, Impulsividad y Vulnerabilidad).

En un estudio publicado en 2009, los autores hallaron que los individuos homocigóticos
para el alelo largo de 5-HTTLPR prestaban más atención en promedio a imágenes
afectivas positivas mientras que selectivamente evitaban imágenes afectivas negativas
presentadas junto con las imágenes positivas comparadas con sus heterocigotos y
homocigotos de alelo corto.

Esta atención sesgada de los estímulos emocionales positivos sugiere que pueden tender
a ser más optimistas.

Otras investigaciones indican que los portadores del alelo 5-HTTLPR corto tienen
dificultad para separar la atención de los estímulos emocionales en comparación con los
homocigotos de los alelos largos.

Otro estudio publicado en 2009 encontró que los portadores de alelo 5-HTTLPR cortos
mostraban un sesgo de visión de ojos para ver escenas positivas y evitar escenas
negativas, mientras que los homocigotos de alelos largos veían las escenas de emoción
de una manera más imparcial.

Esta investigación sugiere que los portadores de alelos 5-HTTLPR cortos pueden ser
más sensibles a la información emocional en el medio ambiente que los homocigotos de
alelos largos.

Otro grupo de investigación ha dado pruebas de una asociación modesta entre la timidez
y el alelo largo en los escolares.

Este es, sin embargo, sólo un informe único y el vínculo no se investiga tan
intensamente como para los rasgos relacionados con la ansiedad.

Los estudios de neuroimagen han examinado la asociación entre el genotipo y la unión

del transportador de serotonina con la tomografía por emisión de positrones (PET) y los
escáneres cerebrales SPECT.

Tales estudios usan un radioligando que se une, de preferencia, selectivamente- al

transportador de serotonina para formar una imagen que cuantifique la distribución del
transportador de serotonina en el cerebro.
Un estudio no pudo ver ninguna diferencia en la disponibilidad de transportador de
serotonina entre sujetos homocigotos largo / largo y corto / corto entre 96 sujetos
escaneados con SPECT usando el radioligando β-CIT de yodo-123 β.

Utilizando el radioligando de PET marcado con carbono-11 McN 5 6 5 2 otro equipo de

investigación no pudo encontrar ninguna diferencia en el transporte de serotonina
vinculante entre los grupos de genotipo.

Estudios más recientes han utilizado el radioligando marcado con carbono-11 D A S B

encontrando mayor transportador de serotonina vinculante en el putamen de alelos
largos homocigotos en comparación con otros genotipos.

Otro estudio con similar radioligando y genotipo encontró mayor transportador de

serotonina vinculante en el mesencéfalo.

Las asociaciones entre el polimorfismo y la sustancia gris en partes de la región del

cerebro cingulado anterior también se han informado sobre la base de imágenes de
resonancia magnética, scannings de cerebro y anáñisis de vóxeles basados en la
morfometría.

La hiperreactividad de la amígdala de 5-HTTLPR fue confirmada en una gran cohorte

de sujetos sanos sin historia de enfermedad psiquiátrica o tratamiento.

Las mediciones del flujo sanguíneo cerebral con tomografía por emisión de positrones
pueden mostrar cambios relacionados con el genotipo.

El metabolismo de la glucosa en el cerebro también se ha investigado con respecto al

polimorfismo, y la resonancia magnética funcional imágenes mediante escaneos
cerebrales también se han correlacionado con el polimorfismo.

Especialmente la amígdala cerebral ha sido el foco de los estudios de neuroimagen

funcional.

Se investigó la relación entre los potenciales relacionados con el evento P3a y P3b y las
variantes genéticas de 5-HTTLPR usando un paradigma auditivo extraño y se revelaron
homocigotos de alelos cortos que imitaban los de COMT met / hom homocigotos con
una mejora de P3a frontal pero no parietal P3b.

Esto sugiere un mecanismo dopaminérgico y serotoninérgico frontal-cortical en la

captación atencional de abajo hacia arriba.